свободно циркулирующая ДНК

Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (‘double hit’/’triple hit’)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

С.Ю. Смирнова, Е.Е. Никулина, Н.Г. Габеева, Д.А. Королева, С.А. Татарникова, А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru

Для цитирования: Смирнова С.Ю., Никулина Е.Е., Габеева Н.Г. и др. Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности («double hit»/«triple hit»). Клиническая онкогематология. 2023;16(2):200–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-200-208

РЕФЕРАТ

Цель. Исследование концентрации свободно циркулирующей ДНК плазмы (сцДНКп) и В-клеточной клональности у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности до начала и на различных этапах противоопухолевой терапии, а также связи полученных данных с клинико-лабораторными параметрами.

Материалы и методы. В анализ включены 23 больных ДВКЛ и 7 здоровых доноров (ЗД). Плазму получали из цельной крови центрифугированием, сцДНКп выделяли коммерческим набором Qiagen (Германия). Концентрацию сцДНКп определяли на флюориметре Qubit (США). В-клеточную клональность оценивали путем исследования генов иммуноглобулинов (протокол BIOMED-2) в биоптате опухолевой ткани и материале костного мозга (трепанобиопсия), полученных при постановке диагноза, а также в сцДНКп в 5 контрольных точках: до противоопухолевого лечения, после 1, 2, 3 и 4 курсов терапии.

Результаты. У всех больных ДВКЛ до начала терапии концентрация сцДНКп была достоверно выше, чем у ЗД. После 1 курса иммунохимиотерапии отмечено значимое увеличение концентрации сцДНКп. После 2-го и последующих курсов наблюдалось постепенное снижение концентрации сцДНКп. После 4-го курса противоопухолевого лечения средняя концентрация сцДНКп оказалась сопоставимой с таковой у ЗД. У 95 % больных В-клеточная клональность в сцДНКп соответствовала обнаруженной в материале опухоли. После 1-го курса иммунохимиотерапии В-клеточная клональность выявлена у 50 % больных, после 2-го курса — у 15 %. Только у 1 пациентки В-клеточная клональность сохранялась после 3-го и 4-го курсов терапии. У ЗД В-клеточной клональности в сцДНКп не выявлено. До лечения корреляции концентрации сцДНКп и В-клеточной клональности в сцДНКп с возрастом, полом, распространенностью опухолевого процесса, наличием или отсутствием экстранодальных поражений, индексом пролиферативной активности Ki-67, концентрацией лактатдегидрогеназы не установлено.

Заключение. СцДНКп у пациентов со злокачественными гематологическими опухолями представляет собой интересный, легкодоступный, но малоизученный биологический материал. Любые исследования сцДНКп требуют длительного динамического анализа, стандартизации методов сбора, хранения и обработки получаемых при ее изучении данных. В перспективе, по мере накопления информации, сцДНК может стать важным диагностическим маркером опухолевой гетерогенности и надежным предиктором развития рецидива.

Ключевые слова: свободно циркулирующая ДНК, плазма, диффузная В-крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, жидкостная биопсия.

Получено: 5 октября 2022 г.

Принято в печать: 3 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Steven H, Campo E, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12(11):1013–22. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70235-2.
  3. Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. S. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cell. 2017;171(2):481–494.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.027.
  4. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and Nat Med. 2018;24(5):679–90. doi: 10.1038/s41591-018-0016-8.
  5. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphom N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407. doi: 10.1056/NEJMoa1801445.
  6. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv19– doi: 10.1093/annonc/mdy080.
  7. Cwynarski K, Marzolini MAV, Barrington SF, et al. The management of primary mediastinal B-cell lymphoma: a British Society for Haematology Good Practice Paper. Br J Haematol. 2019;185(3):402– doi: 10.1111/bjh.15731.
  8. Brink I, Reinhardt MJ, Hoegerle S, et al. Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG PET: age dependency and frequency after chemotherapy. J Nucl Med. 2001;42(4):591–5.
  9. Cohen JB, Behera M, Thompson CA, Flowers CR. Evaluating surveillance imaging for diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;129(5):561– doi: 10.1182/blood-2016-08-685073.
  10. Chien SH, Liu CJ, Hu YW, et al. Frequency of surveillance computed tomography in non-Hodgkin lymphoma and the risk of secondary primary malignancies: A nationwide population-based study. Int J Cancer. 2015;137(3):658–65. doi: 10.1002/ijc.29433.
  11. Thompson CA, Charlson ME, Schenkein E, et al. Surveillance CT scans are a source of anxiety and fear of recurrence in long-term lymphoma survivors. Ann Oncol. 2010;21(11):2262– doi: 10.1093/annonc/mdq215.
  12. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541–9. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70106-3.
  13. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(28):2845– doi: 10.1200/JCO.2018.78.5246.
  14. Гаврилина О.А., Звонков Е.Е., Судариков А.Б. и др. Детекция В-клеточной клональности в костном мозге при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Гематология и трансфузиология. 2015;60(2):26–31.
    [Gavrilina OA, Zvonkov EE, Sudarikov AB, et al. Detection of bone marrow B-cell clonality in diffuse large B-cell lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(2):26–31. (In Russ)]
  15. Hohaus S, Giachelia M, Massini G, et al. Cell-free circulating DNA in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. Ann Oncol. 2009;20(8):1408–13. doi: 10.1093/annonc/mdp006.
  16. Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al. Aberrant methylation of cell-free circulating DNA in plasma predicts poor outcome in diffuse large B cell lymphoma. Clin Epigenet. 2016;8(1):95. doi: 10.1186/s13148-016-0261-y.
  17. Li M, Jia Y, Xu J, et al. Assessment of the circulating cell-free DNA marker association with diagnosis and prognostic prediction in patients with lymphoma: a single-center experience. Ann Hematol. 2017;96(8):1343– doi: 10.1007/s00277-017-3043-5.
  18. Li M, Xu C. Circulating Cell-free DNA Utility for the Surveillance of Patients with Treated Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(9):637– doi: 10.1016/j.clon.2017.03.008.
  19. Armand P, Oki Y, Neuberg DS, et al. Detection of circulating tumour DNA in patients with aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;163(1):123–6. doi: 10.1111/bjh.12439.
  20. Bo J, Sun L, Wang W, et al. Novel diagnostic biomarker for patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma by IgH gene rearrangement. J Cancer Res Ther. 2016;12(2):903–8. doi: 10.4103/0973-1482.157345.
  21. He J, Wu J, Jiao Y, et al. IgH gene rearrangements as plasma biomarkers in Non-Hodgkin’s lymphoma patients. Oncotarget. 2011;2(3):178–85. doi: 10.18632/oncotarget.235.
  22. Herrera AF, Kim HT, Kong KA, et al. Next-generation sequencing-based detection of circulating tumour DNA After allogeneic stem cell transplantation for lymphoma. Br J Haematol. 2016;175(5):841– doi: 10.1111/bjh.14311.
  23. Hossain NM, Dahiya S, Le R, et al. Circulating tumor DNA assessment in patients with diffuse large B-cell lymphoma following CAR T-cell therapy. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):503– doi: 10.1080/10428194.2018.1474463.
  24. Kurtz DM, Green MR, Bratman SV, et al. Noninvasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by immunoglobulin high-throughput sequencing. Blood. 2015;125(24):3679–87. doi: 10.1182/blood-2015-03-635169.
  25. Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.
  26. Zhong L, Huang WF. Better detection of Ig heavy chain and TCRγ gene rearrangement in plasma cell-free DNA from patients with non-Hodgkin Lymphoma. Neoplasma. 2010;57(6):507–11. doi: 10.4149/neo_2010_06_507.
  27. Alcaide M, Yu S, Bushell K, et al. Multiplex Droplet Digital PCR Quantification of Recurrent Somatic Mutations in Diffuse Large B-Cell and Follicular Lymphoma. Clin Chem. 2016;62(9):1238–47. doi: 10.1373/clinchem.2016.255315.
  28. Assouline SE, Nielsen TH, Yu S, et al. Phase 2 study of panobinostat with or without rituximab in relapsed diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016;128(2):185–94. doi: 10.1182/blood-2016-02-699520.
  29. Bohers E, Viailly PJ, Becker S, et al. Non-invasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by cell-free DNA high-throughput targeted sequencing: analysis of a prospective cohort. Blood Cancer J. 2018;8(8):74. doi: 10.1038/s41408-018-0111-6.
  30. Bohers E, Viailly PJ, Dubois S, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by next-generation sequencing reflect the genetic changes in both germinal center B-cell-like and activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphomas at the time of diagnosis. Haematologica. 2015;100(7):e280–е28 doi: 10.3324/haematol.2015.123612.
  31. Camus V, Sarafan-Vasseur N, Bohers E, et al. Digital PCR for quantification of recurrent and potentially actionable somatic mutations in circulating free DNA from patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(9):2171–9. doi: 10.3109/10428194.2016.1139703.
  32. Rossi D, Diop F, Spaccarotella E, et al. Diffuse large B-cell lymphoma genotyping on the liquid biopsy. Blood. 2017;129(14):1947– doi: 10.1182/blood-2016-05-719641.
  33. Bessi L, Viailly PJ, Bohers E, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by targeted next-generation sequencing and digital droplet PCR in classical Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):498–502. doi: 10.1080/10428194.2018.1492123.
  34. Kurtz DM. Prognostication with circulating tumor DNA: is it ready for prime time? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):47–52. doi: 10.1182/hematology.2019000013.
  35. Rossi D, Kurtz DM, Roschewski M, et al. The development of liquid biopsy for research and clinical practice in lymphomas: Report of the 15-ICML workshop on ctDNA. Hematol Oncol. 2020;38(1):34– doi: 10.1002/hon.2704.
  36. Sriram D, Lakhotia R, Fenske TS. Measurement of circulating tumor DNA to guide management of patients with lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(9):509–
  37. Wu FT, Lu L, Xu W, Li JY. Circulating tumor DNA: clinical roles in diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(2):255– doi: 10.1007/s00277-018-3529-9.
  38. Arzuaga-Mendez J, Prieto-Fernandez E, Lopez-Lopez E, et al. Cell-free DNA as a biomarker in diffuse large B-cell lymphoma: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;139:7–15. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.04.013.
  39. Deeren D, Van Der Linden M, Dedeurwaerdere F, et al. Circulating cell-free DNA for response evaluation of intravascular lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(8):2021– doi: 10.1007/s00277-019-03677-z.
  40. Mandel P, Meyais P. Les acides nucleiques du plasma sanguin chez l’homme [Nuclear Acids In Human Blood Plasma]. C R Seances Soc Biol Fil. 1948;142(3–4):241–3.
  41. Stroun M, Anker P, Maurice P, et al. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients. Oncology. 1989;46(5):318–22. doi: 10.1159/000226740.
  42. Siravegna G, Mussolin B, Venesio T, et al. How liquid biopsies can change clinical practice in oncology. Ann Oncol. 2019;30(10):1580– doi: 10.1093/annonc/mdz227.
  43. Maco M, Kupcova K, Herman V, et al. Circulating tumor DNA in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2022;101(11):2393–403. doi: 10.1007/s00277-022-04949-x.
  44. Van Dongen JJ, Langerak AW, Bruggemann M, et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003;17(12):2257–317. doi: 10.1038/sj.leu.2403202.
  45. Langerak AW, Groenen PJ, van Krieken JHJm, van Dongen J Immunoglobulin/T-cell receptor clonality diagnostics. Expert Opin Med Diagn. 2007;1(4):451–61. doi: 10.1517/17530059.1.4.451.