тиотепа

Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

И.И. Кострома1, А.С. Жук2, Ж.Ю. Сидорова1,3, Р.Р. Сабитова1, А.Ю. Аксенова4, О.Б. Белопольская4, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

3 ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова НИЦ “Курчатовский институт”», микрорайон Орлова роща, д. 1, Гатчина, Ленинградская область, Российская Федерация, 188300

4 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жук А.С., Сидорова Ж.Ю. и др. Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):88–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-88-95

РЕФЕРАТ

Цель. Промежуточный анализ результатов применения режимов кондиционирования, включающих карфилзомиб либо тиотепу, в сравнении со стандартным режимом мелфалана в дозе 200 мг/м2 у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов 67 однократных аутоТГСК, выполненных в период с 2017 по 2021 г. Сравнивались варианты ответа согласно критериям IWMG в пред- и посттрансплантационный периоды, а также показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) больных ММ. Назначались три варианта режимов кондиционирования: мелфалан в дозе 200 мг/м2 (Mel200), мелфалан в комбинации с карфилзомибом (Mel/Karfil) и мелфалан в комбинации с тиотепой (Mel/Thio). В дополнительной выборке из 12 больных ММ методом секвенирования следующего поколения проведен поиск наследуемых и соматических мутаций, связанных с эффективностью ингибиторов протеасом. Для этого использовали ДНК лимфоцитов периферической крови и плазматических клеток костного мозга.

Результаты. Установлена сопоставимость показателей медианы ВБП в группах больных ММ, у которых использовались режимы кондиционирования Mel200 (n = 40) и Mel/Karfil (n = 10), — 32 и 23 мес. соответственно (p = 0,241). Медиана ОВ в этих группах не достигнута, кривые без статистически значимых различий (p = 0,050). Из 10 больных ММ, получавших комбинацию Mel/Karfil, у 6 доза мелфалана составила 140 мг/м2, у остальных 4 — 200 мг/м2. Частота полного ответа (ПО) в группах Mel200 и Mel/Karfil увеличилась в 2 раза после выполнения аутоТГСК — с 35,5 до 74,2 % и с 25 до 50 % соответственно. Наихудшие показатели медианы ВБП и ОВ оказались в группе с режимом кондиционирования Mel/Thio — 12 и 17 мес. соответственно, а частота ПО после аутоТГСК не изменилась. Наилучшая медиана ВБП ассоциировалась с ПО, нежели с очень хорошим частичным и частичным ответом после аутоТГСК, — 48, 21 и 23 мес. соответственно (p = 0,001). Экзомное секвенирование ДНК лимфоцитов периферической крови и костномозговых плазматических клеток показало наличие полиморфных вариантов в генах, связанных с ответом на противоопухолевые лекарственные препараты.

Заключение. Использование в составе режима кондиционирования Mel/Karfil мелфалана в редуцированной дозе 140 мг/м2 и статистическая сопоставимость с режимом Mel200 позволяют предположить эффективность данной комбинации у больных ММ со сниженной функцией почек, что требует подтверждения. Отсутствие преимущества комбинированного режима кондиционирования по сравнению со стандартным может быть следствием потери чувствительности плазматических клеток к ингибиторам протеасом. Полученные данные дают основание для модификации исследовательского протокола с акцентом на изучение эффективности и безопасности режима кондиционирования Mel/Karfil с дозой мелфалана 200 мг/м2 в зависимости от биологического фенотипа плазматических клеток.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, мелфалан, карфилзомиб, тиотепа.

Получено: 15 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  3. Goicoechea E, Puig N, Cedenae MT, et al. Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard- and high-risk myeloma. Blood. 2021;137(1):49–60. doi: 1182/blood.2020006731
  4. Goel U, Usmani S, Kumar S. Current approaches to management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Haematol. 2022;97(Suppl 1):S3–S25. doi: 1002/ajh.26512.
  5. Palumbo A, Bringhen S, Bruno B, et al. Melphalan 200 mg/m2 versus melphalan 100 mg/m2 in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(10):1873–9. doi: 1182/blood-2009-09-241737.
  6. Saini N, Bashir O, Milton D, et al. Busulfan and melphalan conditioning is superior to melphalan alone in autologous stem cell transplantation for high-risk MM. Blood Adv. 2020;4(19):4834–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002590.
  7. Farag S, Bacher U, Jeker B, et al. Adding bendamustine to melphalan before ASCT improves CR rate in myeloma vs. melphalan alone: A randomized phase-2 trial. Bone Marrow Transplant. 2022;57(6):990–7. doi: 10.1038/s41409-022-01681-y.
  8. Roussel M, Lauwers-Cances V, Macro M, et al. Bortezomib and high-dose melphalan conditioning regimen in frontline multiple myeloma: an IFM randomized phase 3 study. 2022;139(18):2747–57. doi: 10.1182/blood.2021014635.
  9. Costa L, Landau H, Chhabra S, et al. Phase 1/2 trial of carfilzomib plus high-dose melphalan preparative regimen for salvage autologous hematopoietic cell transplantation followed by maintenance carfilzomib in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1379–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.036.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Karam D, Gertz M, Lacy M, et al. Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant. Bone Marrow Transplant. 2022;57(5):803–9. doi:1038/s41409-022-01631-8.
  12. Roussel M, Lauwers-Cances V, Wuilleme S, et al. Up-front carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with transplant for patients with multiple myeloma: the IFM KRd final results. Blood. 2021;138(2):113–21. doi: 1182/blood.2021010744.
  13. Bazarbachi A, Hamed R, Malard F, et al. Induction therapy prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma: an update. Blood Cancer J. 2022;12(3):47. doi: 1038/s41408-022-00645-1.
  14. Lahuerta J, Mateos M, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol. 2008;26(35):5775–82. doi: 1200/JCO.2008.17.9721.
  15. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009;114(15):3139–46. doi: 1182/blood-2009-03-201053.
  16. Kumar S, Fu A, Niesvizky R, et al. Renal response in real-world carfilzomib- vs bortezomib-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2021;5(2):367–76. doi: 1182/bloodadvances.2019001059.
  17. Hodges L, Markova S, Chinn L, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 1097/FPC.0b013e3283385a1c.
  18. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. 2015;6(8):6431–47. doi: 10.18632/oncotarget.3237.
  19. Soriano G, Besse L, Li N, et al. Proteasome inhibitor-adapted myeloma cells are largely independent from proteasome activity and show complex proteomic changes, in particular in redox and energy metabolism. 2016;30(11):2198–207. doi: 10.1038/LEU.2016.102.
  20. Sissung T, Peer C, Korde N, et al. Carfilzomib and lenalidomide response related to VEGF and VEGFR2 germline polymorphisms. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):217–21. doi: 10.1007/s00280-017-3323-8.
  21. Kuhn D, Berkova Z, Jones R, et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. 2012;120(16):3260–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-386789.
  22. Shirazi F, Jones R, Singh R, et al. Activating KRAS, NRAS, and BRAF mutants enhance proteasome capacity and reduce endoplasmic reticulum stress in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(33):20004–14. doi: 10.1073/pnas.2005052117.
  23. Mulligan G, Lichter D, Di Bacco A, et al. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy. 2014;123(5):632–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-504340.
  24. Narita T, Ri M, Masaki A, et al. Lower expression of activating transcription factors 3 and 4 correlates with shorter progression-free survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib plus dexamethasone therapy. Blood Cancer J. 2015;5(12):e373. doi: 10.1038/bcj.2015.98.
  25. Pinto V, Bergantim R, Caires H, et al. Multiple myeloma: Available therapies and causes of drug resistance. Cancers (Basel). 2020;12(2):407. doi: 10.3390/cancers12020407.
  26. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: facts and factors. Cancers (Basel). 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.

Кармустин в терапии В-клеточных лимфом

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Д.А. Королева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дарья Александровна Королева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: koroleva_12-12@mail.ru

Для цитирования: Королева Д.А., Звонков Е.Е. Кармустин в терапии В-клеточных лимфом. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):496–502.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-496-502

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ эффективности и токсичности различных схем высокодозной химиотерапии с целью определить оптимальный режим кондиционирования при трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В настоящем обзоре проведен анализ нескольких сравнительных ретроспективных исследований. Изучение фактических данных осуществлялось в два этапа, заключавшихся в поиске и последующей первичной обработке доступной литературы. В базе данных PubMed проведен поиск публикаций по теме, охватывающий период с 2004 по 2020 г.

Результаты. При рецидивах и рефрактерных формах неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина по результатам анализа литературных данных кармустин в составе режима кондиционирования BEAM демонстрирует удовлетворительную эффективность. Использование режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК позволяет достичь до 50 % полных ремиссий у пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 70 % у больных лимфомой Ходжкина. В сравнительных исследованиях показано, что несмотря на опасения, связанные с развитием тяжелой токсичности, применение кармустина не коррелировало с увеличением частоты нежелательных явлений. Легочная и печеночная токсичность оказалась сопоставимой с таковой при использовании альтернативных программ высокодозной химиотерапии и составила 9 и 6 % при применении режимов LEAM и BEAM соответственно. Кроме того, в условиях отсутствия тиотепы рассмотрена и проанализирована возможность использования кармустина у пациентов с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС.

Заключение. Доказана высокая эффективность кармустина в составе режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК в крайне неблагоприятной группе больных с рецидивами и рефрактерным течением неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина с приемлемым профилем токсичности. Изучение роли кармустина в терапии первичной лимфомы ЦНС представляется важным направлением клинических исследований, результаты которых позволят разработать рациональные опции лечения этой категории больных.

Ключевые слова: кармустин, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, аутоТГСК, ломустин, тиотепа, первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома ЦНС.

Получено: 15 июля 2021 г.

Принято в печать: 10 сентября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fleming AB, Saltzman WM. Pharmacokinetics of the carmustine implant. Clin Pharmacokinet. 2002;41(6):403–19. doi: 10.2165/00003088-200241060-00002.
  2. Damaj G, Cornillon J, Bouabdallah K, et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: A review. Bone Marrow Transplant. 2017;52(7):941–9. doi: 10.1038/bmt.2016.340.
  3. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: Analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol. 2014;32(4):273–81. doi: 10.1200/jco.2013.49.2454.
  4. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.
  5. Wang TF, Fiala MA, Cashen AF, et al. A phase II study of V-BEAM as conditioning regimen before second auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(11):1366–70. doi: 10.1038/bmt.2014.163.
  6. Bachanova V, Burns LJ. Hematopoietic cell transplantation for Waldenstrom macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):330–6. doi: 10.1038/bmt.2011.105.
  7. Sharma A, Kayal S, Iqbal S, et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. Springerplus. 2013;2(1):1–6. doi: 10.1186/2193-1801-2-489.
  8. Colita A, Colita A, Bumbea H, et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon. Front Oncol. 2019;9:892. doi: 10.3389/fonc.2019.00892.
  9. Kothari J, Foley M, Peggs KS, et al. A retrospective comparison of toxicity and initial efficacy of two autologous stem cell transplant conditioning regimens for relapsed lymphoma: LEAM and BEAM. Bone Marrow Transplant. 2016;51(10):1397–9. doi: 10.1038/bmt.2016.134.
  10. Tsang ES, Villa D, Loscocco F, et al. High-dose Benda-EAM versus BEAM in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;54(3):481–4. doi: 10.1038/s41409-018-0328-9.
  11. Joffe E, Rosenberg D, Rozovski U, et al. Replacing carmustine by thiotepa and cyclophosphamide for autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2018;53(1):29–33. doi: 10.1038/bmt.2017.205.
  12. Duque-Afonso J, Ihorst G, Waterhouse M, et al. Comparison of reduced-toxicity conditioning protocols using fludarabine, melphalan combined with thiotepa or carmustine in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021;56(1):110–20. doi: 10.1038/s41409-020-0986-2.
  13. Puig N, De La Rubia J, Remigia MJ, et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1488–94. doi: 10.1080/10428190500527769.
  14. Caimi PF, William BM, Rondon CH S, et al. Comparison of 2 Carmustine-Containing Regimens in the Rituximab Era: Excellent Outcomes Even in Poor-Risk Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1926–31. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.007.
  15. Kirschey S, Flohr T, Wolf HH, et al. Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dose therapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015;168(6):824–34. doi: 10.1111/bjh.13234.
  16. Brandes AA, Tosoni A, Amista P, et al. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial. Neurology. 2004;63(7):1281–4. doi: 10.1212/01.wnl.0000140495.33615.ca.
  17. Alnahhas I, Jawish M, Alsawas M, et al. Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary Central Nervous System Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2019;19(3):е129–е141. doi: 10.1016/j.clml.2018.11.018.
  18. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. 2015;125(9):1403–10. doi: 10.1182/blood-2014-10-604561.

Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

С.В. Грицаев1, И.И. Кострома1, А.А. Жернякова1, И.М. Запреева1, Е.В. Карягина2, Ж.В. Чубукина1, С.А. Тиранова1, И.С. Мартынкевич1, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи с продолжающимся поиском комбинированных режимов кондиционирования как способа усиления циторедуктивного воздействия до выполнения одиночной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) больным множественной миеломой (ММ) привлекательной опцией является добавление тиотепы к мелфалану.

Цель. Анализ данных пилотного исследования по изучению эффективности режима кондиционирования, включающего введение двух алкилирующих препаратов (тиотепа и мелфалан) с последующей аутоТГСК.

Материалы и методы. 9 больным выполнено 10 аутоТГСК с режимом кондиционирования, включавшим введение тиотепы 250 мг/м2 в день –5 и мелфалана 140 мг/м2 в день –2. После проведения аутоТГСК 8 пациентам назначали пегилированный филграстим. Сроки приживления трансплантата рассчитывали по абсолютному числу нейтрофилов ≥ 0,5 × 109/л и уровню тромбоцитов ≥ 20 × 109/л. Токсичность режима оценивали по критериям CTCAE v5.0. Показатели выживаемости рассчитывали с помощью кривых Каплана—Мейера.

Результаты. Введение тиотепы не потребовало назначения дополнительных препаратов. Частота развития мукозита и энтеропатии I–II степени тяжести составила 100 и 70 % соответственно. Повышение температуры тела зафиксировано при проведении 7 аутоТГСК. Пневмония развилась у 1 больной. Инфузия 1–3 доз тромбоконцентрата (медиана 2 дозы) потребовалась всем, за исключением одного, больным. Донорские эритроциты были перелиты 3 больным. Приживление трансплантата констатировано у всех больных в срок 10–14 дней. Медиана длительности госпитализации от дня 0 до выписки составила 16 койко-дней. После аутоТГСК у 6 из 9 больных констатировано улучшение качества ответа. Прогрессирование ММ имело место у больного с комплексным кариотипом. При последующем наблюдении прогрессирование зафиксировано у 2 пациентов. На декабрь 2018 г. медиана наблюдения за 9 больными от даты проведения аутоТГСК составила 9 мес. (диапазон 3–20 мес.), медиана выживаемости без прогрессирования — 17 мес., медиана общей выживаемости не достигнута.

Заключение. Приемлемая токсичность, улучшение качества ответа и его сохранение до 20 мес. дают основание рассматривать комбинированный режим кондиционирования Thio/Mel как возможную альтернативу стандартному режиму Mel200.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, тиотепа, мелфалан.

Получено: 26 декабря 2018 г.

Принято в печать: 25 мая 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.

    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.

    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]

  3. Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;364(11):1046–60. doi: 10.1056/NEJMra1011442.

  4. Cavo M, Rajkumar SV, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. 2011;117(23):6063–73. doi: 10.1182/blood-2011-02-297325.

  5. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99(2):232–42. doi: 10.3324/haematol.2013.099358.

  6. Sidiqi MH, Aljama MA, Bin Riaz I, et al. Bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) followed by autologous stem cell transplant for multiple myeloma. Blood Cancer J. 2018;8(8):106. doi: 10.1038/s41408-018-0147-7.

  7. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311–20. doi: 10.1056/NEJMoa1611750.

  8. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996;335(2):91–7.

  9. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014;371(10):895–905. doi: 10.1056/NEJMoa1402888.

  10. Thoennissen GB, Gorlich D, Bacher U, et al. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma in the era of novel drug induction: a retrospective single-center analysis. Acta Haematol. 2017;137(3):163–72. doi: 10.1159/000463534.

  11. Ozaki S, Harada T, Saitoh T, et al. Survival of multiple myeloma patients aged 65–70 years in the era of novel agents and autologous stem cell transplantation. A multicenter retrospective collaborative study of the Japanese Society of Myeloma and the European Myeloma Network. Acta Haematol. 2014;132(2):211–9. doi: 10.1159/000357394.

  12. Cavo M, Salwender H, Rosinol L, et al. Double vs single autologous stem cell transplantation after bortezomib-based induction regimens for multiple myeloma: an integrated analysis of patient-level data from phase III European studies. Blood. 2013;122(21):767.

  13. Cavo M, Beksac M, Dimopoulos M, et al. Intensification therapy with bortezomib-melphalan-prednisone versus autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: an intergroup, multicenter, phase III study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM trial). 2016;128(22):673.

  14. Sonneveld P, Beksac M, van der Holt B, et al. Consolidation followed by maintenance therapy versus maintenance alone in newly diagnosed, transplant eligible patients with multiple myeloma (MM): a randomized phase 3 study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). 2016;128(22):242.

  15. Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant (autoHCT), bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (RVD) consolidation with lenalidomide maintenance (ACM), tandem autoHCT with lenalidomide maintenance (TAM), and autoHCT with lenalidomide maintenance (AM) for upfront treatment of patients with multiple myeloma (MM): primary results from the randomized phase III trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). 2016;128(22):LBA-1.

  16. Yhim HY, Kim K, Kim JS, et al. Matched-pair analysis to compare the outcomes of a second salvage auto-SCT to systemic chemotherapy alone in patients with multiple myeloma who relapsed after front-line auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(3):425–32. doi: 10.1038/bmt.2012.164.

  17. Olin RL, Vogl DT, Porter DL, et al. Second auto-SCT is safe and effective salvage therapy for relapsed multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(5): 417–22. doi: 10.1038/bmt.2008.334.

  18. Abbi KKS, Zheng J, Devlin SM, et al. Second autologous stem cell transplant: an effective therapy for relapsed multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):468–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.11.677.

  19. Cook G, Williams C, Brown JM, et al. High-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):874–85. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70245-1.

  20. Benson DM, Panzner K, Hamadani M, et al. Effects of induction with novel agents versus conventional chemotherapy on mobilization and autologous stem cell transplant outcomes in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2010;51(2):243–51. doi: 10.3109/10428190903480728.

  21. Kumar SK, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Early versus delayed autologous transplantation following IMiD-based induction therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Cancer. 2012;118(6):1585–92. doi: 10.1002/cncr.26422.

  22. Ashcroft J, Judge D, Dhanasiri S, et al. Chart review across EU5 in MM post-ASCT patients. Int J Hematol Oncol. 2018;7(1):IJH05. doi: 10.2217/ijh-2018-0004.

  23. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2017;35(29):3279–89. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6679.

  24. Kumar S, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;34(2):161–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1704545.

  25. Kim JS, Kim K, Cheong JW, et al. Complete remission status before autologous stem cell transplantation is an important prognostic factor in patients with multiple myeloma undergoing upfront single autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(4):463–70. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.512.

  26. Gertz MA, Kumar S, Lacy MQ, et al. Stem cell transplantation in multiple myeloma: impact of response failure with thalidomide or lenalidomide induction. Blood. 2010;115(12):2348–53. doi: 10.1182/blood-2009-07-235531.

  27. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.

    [Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmeltsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]

  28. Musso M, Messina G, Marcacci G, et al. High-dose melphalan plus thiotepa as conditioning regimen before second autologous stem cell transplantation for “de novo” multiple myeloma patients: a phase II study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1932–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.011.

  29. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–46. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.

  30. Schiffman KS, Bensinger WI, Appelbaum FR, et al. Phase II study of high-dose busulfan, melphalan and thiotepa with autologous peripheral blood stem cell support in patients with malignant disease. Bone Marrow Transplant. 1996;17(6):943–50.

  31. Zaid AB, Abdul-Hai A, Grotto I, et al. Autologous transplant in multiple myeloma with an augmented conditioning protocol. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2480–4. doi: 10.3109/10428194.2013.782608.

  32. Anagnostopoulos A, Aleman A, Ayers G, et al. Comparison of high-dose melphalan with a more intensive regimen of thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide for patients with multiple myeloma. Cancer. 2004;100(12):2607–12. doi: 10.1002/cncr.20294.

  33. Hari P, Reece DE, Randhawa J, et al. Final outcomes of escalated melphalan 280 mg/m2 with amifostine cytoprotection followed autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: high CR and VGPR rates do not translate into improved survival. Bone Marrow Transplant. 2019;54(2):293–9. doi: 10.1038/s41409-018-0261-y.

  34. Auner HW, Iacobelli S, Sbianchi G, et al. Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the collaboration to collect autologous transplant outcomes in lymphoma and myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party. Haematologica. 2018;103(3):514–21. doi: 10.3324/haematol.2017.181339.

  35. Dimopoulos M, Wang M, Maisnar V, et al. Response and progression-free survival according to planned treatment duration in patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in the phase III ASPIRE study. J Hematol Oncol. 2018;11(1):49. doi: 10.1186/s13045-018-0583-7.

  36. Costa LJ, Landau HJ, Chhabra S, et al. Phase 1/2 trial of carfilzomib plus high-dose melphalan preparative regimen for salvage autologous hematopoietic cell transplantation followed by maintenance carfilzomib in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1379–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.036.