цитокины

Анемия хронических заболеваний

АНЕМИИ , , , , , ,

Н.В. Куркина, Е.И. Горшенина, Л.В. Чегодаева, А.В. Полагимова

ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 26А, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Горшенина Е.И., Чегодаева Л.В., Полагимова А.В. Анемия хронических заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):347–54.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-347-354

РЕФЕРАТ

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) объединяет группу анемий, возникающих при различных инфекционно-воспалительных, аутоиммунных или опухолевых заболеваниях вследствие острой или хронической активации иммунной системы. АХЗ по распространенности занимает 2-е место после железодефицитной анемии (ЖДА). При всем многообразии патогенетических механизмов одним из основных является образование гепсидина в гепатоцитах, что блокирует всасывание железа в кишечнике и приводит к депонированию его в клетках моноцитарно-макрофагальной системы. Кроме того, в результате образования избыточного количества цитокинов при данных заболеваниях и состояниях отмечается низкая продукция эритропоэтинов, неадекватная степени тяжести анемии. Это приводит к нарушению эритропоэза в костном мозге. При проведении дифференциальной диагностики необходимо уточнять тип дефицита железа (абсолютный — при ЖДА или функциональный — на фоне АХЗ). От эффективного лечения основного заболевания и коррекции анемии зависит скорость нормализации состояния больного, восстановление его работоспособности, а также качества жизни.

Ключевые слова: анемия, хронические заболевания, иммунная система, гепсидин, цитокины, эритропоэтин, ферритин, сывороточное железо.

Получено: 17 января 2021 г.

Принято в печать: 30 апреля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Андреичев Н.А., Балеева Л.В. Анемия хронических заболеваний. Российский медицинский журнал. 2014;20(2):50–5.
    [Andreichev NA, Baleeva LV. Anemia of chronic diseases. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2014;20(2):50–5. (In Russ)]
  2. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: учебное пособие. Н. Новгород: НижГМА, 2013. 400 с.
    [Volkova SA, Borovkov NN. Osnovy klinicheskoi gematologii: uchebnoe posobie. (Fundamentals of clinical hematology: learning guide.) Nizhny Novgorod: NizhGMA Publ.; 2013. 400 p. (In Russ)]
  3. John M, Hoernig S, Doehner W, et al. Anemia and inflammation in COPD. Chest. 2005;127(3):825–9. doi: 10.1378/chest.127.3.825.
  4. Будневский А.В., Есауленко И.Е., Овсянников Е.С., Жусина Ю.Г. Анемия при хронической обструктивной болезни легких. Терапевтический архив. 2016;88(3):96–9. doi: 10.17116/terarkh201688396-99.
    [Budnevsky AV, Esaulenko IE, Ovsyannikov ES, Zhusina YuG. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(3):96–9. doi: 10.17116/terarkh201688396-99. (In Russ)]
  5. Жусина Ю.Г., Будневский А.В., Феськова А.А., Овсянников Е.С. О взаимосвязи хронической обструктивной болезни легких и анемии. Пульмонология. 2018;28(6):730–5. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-6-730-735.
    [Zhusina YuG, Budnevskiy AV, Fes’kova AA, Ovsyannikov ES. About relationship between chronic obstructive pulmonary disease and anemia. Pulmonologiya. 2018;28(6):730–5. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-6-730-735. (In Russ)]
  6. Tsantes AE, Tassiopoulos ST, Papadhimitriou SI, et al. Theophylline treatment may adversely affect the anoxia-induced erythropoietic response without suppressing erythropoietin production. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(5–6):379–83. doi: 10.1007/s00228-003-0640-0.
  7. Marathias KP, Agroyannis B, Mavromoustakos T, et al. Hematocrit-lowering effect following inactivation of renin-angiotensin system with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. Curr Top Med Chem. 2004;4(4):483–6. doi: 10.2174/1568026043451311.
  8. Рукавицын О.А. Гематология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 784 с.
    [Rukavitsyn OA. Natsional’noe rukovodstvo. (Hematology. National Guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2017. 784 p. (In Russ)]
  9. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(10):818–27. doi: 10.1016/j.jacc.2008.04.061.
  10. Снеговой А.В., Aapro M., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лечению анемии у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2016;4:368–77.
    [Snegovoi AV, Aapro M, Gladkov OA, et al. Practical guidelines for anemia treatment in oncological patients. Zlokachestvennye opukholi. 2016;4:368–77. (In Russ)]
  11. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999;92(2):153–60. doi: 10.1006/clim.1999.4736.
  12. Stauffer ME, Fan T. Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United States. PLoS One. 2014;9(1):e84943. doi: 10.1371/journal.pone.0084943.
  13. McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Ress Opion. 2004;20(9):1501–10. doi: 10.1185/030079904X2763.
  14. Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl 7):36–40. doi: 10.1093/ndt/16.suppl_7.36.
  15. Thorp ML, Johnson ES. Effect of anemia on mortality, cardiovascular hospitalizations and end stage renal disease among patients with chronic kidney disease. Nephrology. 2009;14(2):240–6. doi: 10.1111/j.1440-1797.2008.01065.x.
  16. Andrews M, Arredondo M. Ferritin levels and hepcidin mRNA expression in peripheral mononuclear cells from anemic type 2 diabetic patients. Biol Trace Elem Res. 2012;149(1):1–4. doi: 10.1007/s12011-012-9389-6.
  17. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Anaemia, independent of chronic kidney disease, predicts all cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis. 2010;210(2):575–80. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.008.
  18. Ito H, Takeuchi Y, Ishida H, et al. Mild anemia is frequent and associated with micro- and macroangiopathies in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diab Invest. 2010;1(6):273–8. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00060.x.
  19. Roy CN, Mak HH, Akpan I, et al. Hepcidin antimicrobial peptide transgenic mice exhibit features of the anemia of inflammation. Blood. 2007;109(9):4038–44. doi: 10.1182/blood-2006-10-051755.
  20. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin Hematol. 2009;46(4):387–393. doi: 10.1053/j.seminhematol.2009.06.001.
  21. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 178 с.
    [Morshchakova EF, Pavlov AD, Rumyantsev AG. Eritropoez, eritropoetin, zhelezo. (Erythropoiesis, erythropoietin, iron.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2013. 178 p. (In Russ)]
  22. Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции. Онкогематология. 2016;11(1):37–46. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-37-46.
    [Rukavitsyn OA. Anemia of chronic diseases: the important aspects of pathogenesis and treatment. Oncohematology. 2016;11(1):37–46. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-37-46. (In Russ)]
  23. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических заболеваний (электронный документ). Доступно по: https://nodgo.org/sites/default/files/%D0%A4%D0%9A%D0%A0%20%D0%BF%D0%BE%20%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8E%20%D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8%20%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D1%85%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B5%D0%Bpdf. Ссылка активна на 13.04.2021.
    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of anemia of chronic diseases. [Internet] Available from: https://nodgo.org/sites/default/files/%D0%A4%D0%9A%D0%A0%20%D0%BF%D0%BE%20%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8E%20%D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8%20%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D1%85%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B5%D0%B9.pdf. (accessed 13.04.2021) (In Russ)]
  24. Nemeth E, Ganz T. Anemia of Inflammation. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(4):671–81. doi: 10.1016/j.hoc.2014.04.005.
  25. Weiss Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood Rev. 2002;16(2):87–96. doi: 10.1054/blre.2002.0193.
  26. Сморкалова Е.В. Иммуногематологические особенности железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний: Автореф. дис.… канд. мед. наук. Уфа, 2012. 22 с.
    [Smorkalova EV. Immunogematologicheskie osobennosti zhelezodefitsitnoi anemii i anemii khronicheskikh zabolevanii. (Immunohematological characteristics of iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases.) [dissertation] Ufa; 2012. 22 p. (In Russ)]
  27. Kato Y, Takagi C, Tanaka J, et al. Effect of daily subcutaneous administration of recombinant erythropoietin on chronic anemia in rheumatoid arthritis. Intern Med. 1994;33(4):193–7. doi: 10.2169/internalmedicine.33.193.
  28. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Bakker CH, et al. Recombinant human erythropoietin improves health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease; utility measures correlate strongly with disease activity measures. Rheumatol Int. 1999;18(5–6):201–6. doi: 10.1007/s002960050085.
  29. Arndt U, Kaltwasser JP, Gottschalk R, et al. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin. Ann Hematol. 2005;84(3):159–66. doi: 10.1007/s00277-004-0950-z.
  30. Schipperus M, Rijnbeek B, Reddy M, et al. CNTO328 (Anti-IL-6 mAb) Treatment Is Associated with An Increase in Hemoglobin (Hb) and Decrease in Hepcidin Levels in Renal Cell Carcinoma (RCC). Blood. 2009;114(22):4045. doi: 10.1182/blood.v114.22.4045.4045.
  31. Hohlbaum A, Gille H, Christian J, et al. Iron mobilization and pharmacodynamic marker measurements in non-human primates following administration of PRS-080, a novel and highly specific antihepcidin therapeutic. Am J Hematol. 2013;88(5):E41.
  32. Schwoebel F, van Eijk LT, Zboralski D, et al. The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys. Blood. 2013;121(12):2311–5. doi: 10.1182/blood-2012-09-456756.
  33. Poli M, Girelli D, Campostrini N, et al. Heparin: a potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood. 2011;117(3):997–1004. doi: 10.1182/blood-2010-06-289082.
  34. Crosby JR, Gaarde WA, Egerston J, et al. Targeting hepcidin with antisense oligonucleotides improves anemia endpoints in mice. Blood. 2006;108(11, Pt 1):269. doi: 10.1182/blood.v108.11.269.269.
  35. Akinc A, Chan-Daniels A, Sehgal A, et al. Targeting the hepcidin pathway with RNAi therapeutics for the treatment of anemia. Blood. 2011;118(21):688. doi: 10.1182/blood.v118.21.688.688.
  36. Гармиш Е.А. Анемия хронического воспаления при ревматоидном артрите: патогенез и выбор терапии. Украинский ревматологический журнал. 2016;1(63):39–41.
    [Garmish EА. Anemia of chronic inflammation of rheumatoid arthritis: pathogenesis and choice of treatment. Ukrainskii revmatologicheskii zhurnal. 2016;1(63):39–41. (In Russ)]

Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

С.П. Свитина, Ж.Ю. Сидорова, И.И. Кострома, А.А. Жернякова, А.В. Чечеткин, Ж.В. Чубукина, С.В. Грицаев, С.И. Капустин, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Светлана Павловна Свитина, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: shvetikova@gmail.com

Для цитирования: Свитина С.П., Сидорова Ж.Ю., Кострома И.И. и др. Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):340–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-340-346

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить значение полиморфизма генов интерлейкинов (IL6, IL1B, IL10) и фактора некроза опухолей α (TNF) у больных множественной миеломой (ММ), которым выполнена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Обследовано 37 пациентов с ММ (15 мужчин и 22 женщины) в возрасте 38–66 лет (средний возраст 54,5 ± 6,4 года), которым выполнена аутоТГСК. После трансплантации частичный (ЧО), очень хороший частичный (охЧО) и полный (ПО) ответы были констатированы у 11, 7 и 19 больных соответственно. У 23 (62,2 %) пациентов количество клеток CD34+, заготовленных в день первого сеанса лейкоцитафереза, было выше субоптимального уровня 2,5 × 106/кг. В контрольную группу вошло 236 здоровых лиц. Генотипирование проводили методом ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов амплификации. Для выявления межгрупповых различий в распределении генотипов использовался точный критерий Фишера с определением отношения шансов (ОШ) и значения р.

Результаты. Исследуемую группу больных отличало от контрольной увеличение доли гомозигот по варианту IL1B –31C более чем в 2 раза (ОШ 2,7; p = 0,029). Доля гетерозигот по аллельному варианту –174G/C гена IL6 в подгруппе пациентов с ПО после проведения аутоТГСК была существенно выше, чем у больных с охЧО или ЧО (ОШ 5,6; p = 0,022). В подгруппе пациентов с количеством заготовленных клеток CD34+ более 2,5 × 106/кг доля лиц с генотипом IL10 –592C/C в 2 раза превышала таковую у больных с низким количеством заготовленных клеток CD34+ (ОШ 3,9; p = 0,091).

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена связь полиморфизма –31C/Т гена IL1B в гомозиготном состоянии с повышенным риском развития ММ. Выявлена ассоциация полиморфизма –174G/C гена IL6 и –592C/A гена IL10 с выбранными критериями эффективности аутоТГСК. Для уточнения значимости вариантов в указанных генах при прогнозировании эффекта противоопухолевой терапии при ММ необходимы дальнейшие исследования с бóльшим числом пациентов.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 4 марта 2021 г.

Принято в печать: 10 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.
    [Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  4. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(4):379–414.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (management of newly diagnosed patients): literature review and our on data. Part II. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):379–414. (In Russ)]
  5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. 480 c.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma. Sovremennyi vzglyad na problemu. (Multiple myeloma. Current view on the problem.) Almaty: Kosta Publ.; 2007. 480 p. (In Russ)]
  6. Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69.
    [Nazarova EL, Minaeva NV, Khorobrykh MN, et al. Prognostic Value of Genetic Markers for Efficacy Estimation of Induction Treatment Including Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma Patients. Clinical oncohematology. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69. (In Russ)]
  7. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1β T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  8. Kasamatsu T, Saitoh T, Ino R, et al. Polymorphism of IL-10 receptor β affects the prognosis of multiple myeloma patients treated with thalidomide and/or bortezomib. Hematol Oncol. 2017;35(4):711–18. doi: 10.1002/hon.2322.
  9. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  10. Mullis KB, Faloona FA. Specific synthesis of DNA via a polymerase-catalysed chain reaction. Methods Enzymol. 1987;155:335–50. doi: 10.1016/0076-6879(87)55023-6.
  11. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumor necrosis factor alpha, interleukin 1 beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39– doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  12. Wang X, Jiang F, Liang Y, et al. Interleukin-1β -31C/T and -511T/C Polymorphisms Were Associated with Preeclampsia in Chinese Han Population. PLoS One. 2014;9(9):1– doi: 10.18632/oncotarget.23472.
  13. Alexander DD, Mink PJ, Adami HO, et al. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int J Cancer. 2007;120(S12):40–61. doi: 10.1002/ijc.22718.
  14. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н. и др. Взаимосвязь однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов и клинико-лабораторных показателей у больных множественной миеломой. Медицинская иммунология. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714.
    [Pavlova AA, Pavlova IE, Bubnova LN, et al. Relationship between single nucleotide polymorphisms in cytokine genes and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma. Meditsinskaya Immunologiya. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714. (In Russ)]
  15. Ghobrial IM. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood. 2012;120(1):20–30. doi: 10.1182/blood-2012-01-379024.
  16. Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27.
    [Nasonov EL. The role of interleukin 1 in the development of human diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27. (In Russ)]
  17. Costes V, Portier M, Lu ZY, et al. Interleukin-1 in multiple myeloma: producer cells and their role in the control of IL-6 production. Br J Haematol. 1998;103(4):1152–60. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.01101.x.
  18. Lacy MQ, Donovan KA, Heimbach JK, et al. Comparison of interleukin-1 beta expression by in situ hybridization in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Blood. 1999;93(1):300–5. doi: 10.1182/blood.V93.1.300.
  19. Xiong Y, Donovan KA, Kline MP, et al. Identification of two groups of smoldering multiple myeloma patients who are either high or low producers of interleukin-1. J Interferon Cytokine Res. 2006;26(2):83–95. doi: 0.1089/jir.2006.26.83.
  20. Honemann D, Chatterjee M, Savino R, et al. The IL-6 receptor antagonist SANT-7 overcomes bone marrow stromal cell-mediated drug resistance of multiple myeloma cells. Int J Cancer. 2001;93(5):674–80. doi: 10.1002/ijc.1388.
  21. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  22. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  23. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138–44. doi: 10.1074/jbc.M000379200.
  24. Ray A, Sassone-Corsi P, Sehgal PB. A multiple cytokine- and second messenger-responsive element in the enhancer of the human interleukin-6 gene: similarities with c-fos gene regulation. Mol Cell Biol. 1989;9(12):5537–47. doi: 10.1128/mcb.9.12.5537.
  25. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2007000200014.
  26. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  27. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  28. Banu C, Moise A, Arion CV, et al. Cytokine Gene Polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients. J Med Life. 2011;4(3):264–8.
  29. Rousset F, Garcia E, Defrance T, et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(5):1890–3. doi: 10.1073/pnas.89.5.1890.
  30. Taga K, Tosato G. IL-10 inhibits human T cell proliferation and IL-2 production. J Immunol. 1992;148(4):1143–8.
  31. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol Rev. 2008;226(1):205–18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x.
  32. Kingo K, Ratsep R, Koks S, et al. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility. J Dermatol Sci. 2005;37(2):111–3. doi: 10.1016/j.jdermsci.2004.10.002.
  33. Howell MW. Interleukin-10 Gene Polymorphisms and Cancer. Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Landes Bioscience; 2000–2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6117/ (accessed 4.03.2021).
  34. Sabouri AH, Saito M, Lloyd AL, et al. Polymorphism in the interleukin-10 promoter affects both provirus load and the risk of human T lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Infect Dis. 2004;190(7):1279–85. doi: 10.1086/423942.
  35. Zhang X, Hei P, Deng L, Lin J. Interleukin-10 gene promoter polymorphism and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis. Mol Hum Reprod. 2007;13(2):135–40. doi: 10.1093/molehr/gal106.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и технология CAR-T при солидных опухолях в эксперименте

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ , ,

Д.В. Зайцев1, Е.К. Зайкова1,2, А.С. Головкин1, Э.Р. Булатов3, А.Х. Валиуллина3, Р.М. Миргаязова3, А.А. Дакс2, А.Ю. Зарицкий1, А.В. Петухов1,2

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», ул. Кремлевская, д. 18, Казань, Российская Федерация, 420008

Для переписки: Даниил Владиславович Зайцев, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(981)727-16-74; e-mail: zaicev_daniil@mail.ru

Для цитирования: Зайцев Д.В., Зайкова Е.К., Головкин А.С. и др. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и технология CAR-T при солидных опухолях в эксперименте. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):115–22.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-115-122

РЕФЕРАТ

Актуальность. Цитокины являются важными факторами, способствующими повышению эффективности CAR T-клеточной терапии. Кроме того, это ключевые элементы патогенеза синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности при использовании технологии CAR-T. Однако в настоящее время эффекты цитокинов в контексте CAR T-терапии изучены недостаточно.

Цель. Проведение количественной оценки секреции цитокинов методом мультиплексного анализа при совместной инкубации CAR T-лимфоцитов анти-CD19 с эпителиальными клетками линий HeLa и A431, экспрессирующими на своей поверхности CD19.

Материалы и методы. Т-лимфоциты подвергнуты трансдукции лентивирусным вектором, содержащим ген анти-СD19-CAR. Экспрессия CAR проверена по репортеру GFP методом проточной цитометрии. С целью подтвердить специфическую активацию CAR T-клеток в ответ на опухолевый антиген проведен иммуноферментный анализ на определение уровня интерлейкина-2, интерферона-γ и фактора некроза опухолей-α. Цитотоксическая активность полученных CAR T-лимфоцитов изучалась при их прямом совместном культивировании с клетками-мишенями. Сравнение уровня цитокинов, выделенных до и после инкубации мишеней с CAR T-клетками, выполнено методом мультиплексного анализа.

Результаты. Отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-1β, интерферона-γ) (p < 0,01). Разница в уровне противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4, интерлейкина-10) оказалась незначительной, а в эксперименте на клеточной линии HeLa — статистически незначимой (p > 0,05). Выявлено многократное увеличение концентрации гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) после инкубации с CAR T-лимфоцитами (p < 0,01).

Заключение. Выявлено многократное повышение уровня ГМ-КСФ, являющегося одним из ключевых звеньев патогенеза синдрома высвобождения цитокинов и CAR T-ассоциированной нейротоксичности. Данные, полученные в дальнейших исследованиях ГМ-КСФ при использовании технологии CAR-T, могут привести к повышению эффективности CAR T-терапии при значимом снижении ее токсичности.

Ключевые слова: CAR T-клетки, ГМ-КСФ, цитокины, иммунотерапия.

Получено: 10 января 2020 г.

Принято в печать: 28 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Stenken JA, Poschenrieder AJ. Bioanalytical Chemistry of Cytokines – a review. Analyt Chim Acta. 2015;853:95–115. doi: 10.1016/j.aca.2014.10.009.
  2. Zhang JM, An J. Cytokines, Inflammation and Pain. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(2):27–37. doi: 10.1097/AIA.0b013e318034194e.
  3. Xu XJ, Song DG, Poussin M, et al. Multiparameter comparative analysis reveals differential impacts of various cytokines on CART cell phenotype and function ex vivo and in vivo. Oncotarget. 2016;7(50):82354–68. doi: 10.18632/oncotarget.10510.
  4. DeRenzo C, Gottschalk S. Genetic Modification Strategies to Enhance CAR T Cell Persistence for Patients With Solid Tumors. Front Immunol. 2019;10:218. doi: 10.3389/fimmu.2019.00218.
  5. Shimabukuro-Vornhagen A, Godel P, Subklewe M, et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018;6(1):56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9.
  6. Schmidts A, Maus MV. Making CAR T Cells a Solid Option for Solid Tumors. Front Immunol. 2018;9:2593. doi: 10.3389/fimmu.2018.02593.
  7. Martinez M, Moon EK. CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2019;10:128. doi: 10.3389/fimmu.2019.00128.
  8. Chinnasamy D, Yu Z, Kerkar SP, et al. Local delivery of interleukin-12 using T cells targeting VEGF receptor-2 eradicates multiple vascularized tumors in mice. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1672–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3050.
  9. Kochenderfer JN, Feldman SA, Zhao Y, et al. Construction and Preclinical Evaluation of an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Immunother. 2009;32(7):689–702. doi: 10.1097/cji.0b013e3181ac6138.
  10. Masters JR. HeLa cells 50 years on: the good, the bad and the ugly. Nat Rev Cancer. 2002;2(4):315–9. doi: 10.1038/nrc775.
  11. Bortolomai I, Canevari S, Facetti I, et al. Tumor initiating cells: Development and critical characterization of a model derived from the A431 carcinoma cell line forming spheres in suspension. Cell Cycle. 2010;9(6):1194–206. doi: 10.4161/cc.9.6.11108.
  12. Sanjana NE, Shalem O, Zhang F. Improved vectors and genome-wide libraries for CRISPR screening. Nat Meth. 2014;11(8):783–4. doi: 10.1038/nmeth.3047.
  13. Milone M, Fish J, Carpenito C, et al. Chimeric Receptors Containing CD137 Signal Transduction Domains Mediate Enhanced Survival of T Cells and Increased Antileukemic Efficacy In Vivo. Mol Ther. 2009;17(8):1453–64. doi: 10.1038/mt.2009.83.
  14. Петухов А.В., Маркова В.А., Моторин Д.В. и др. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9.
    [Petukhov AV, Markova VA, Motorin DV, et al. Manufacturing of CD19 Specific CAR T-Cells and Evaluation of their Functional Activity in Vitro. Clinical oncohematology. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9. (In Russ)]
  15. Yanez L, Sanchez-Escamilla M, Perales MA. CAR T Cell Toxicity: Current Management and Future Directions. HemaSphere. 2019;3(2):e186. doi: 10.1097/HS9.0000000000000186.
  16. Barrett DM, Teachey DT, Grupp SA. Toxicity management for patients receiving novel T-cell engaging therapies. Curr Opin Pediatr. 2014;26(1):43–9. doi: 10.1097/MOP.0000000000000043.
  17. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, et al. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24(6):731–8. doi: 10.1038/s41591-018-0041-7.
  18. Jones G, Ding C. Tocilizumab: A review of its safety and efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Med Ins Arthrit Musculoskel Dis. 2010;3:81–9. doi: 10.4137/cmamd.s4864.
  19. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Mol Ther. 2014;22:s295–s296. doi: 10.1016/s1525-0016(16)35779-3.
  20. Hunter BD, Jacobson CA. CAR T-cell associated neurotoxicity: Mechanisms, clinicopathologic correlates, and future directions. J Nat Cancer Inst. 2019;111(7):646–54. doi: 10.1093/jnci/djz017.
  21. Sachdeva M, Duchateau P, Depil S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor inactivation in CAR T-cells prevents monocyte-dependent release of key cytokine release syndrome mediators. J Biol Chem. 2019;294(14):5430–7. doi: 10.1074/jbc.AC119.007558.
  22. Sterner RM, Sakemura R, Cox M, et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood. 2019;133(7):697–709. doi: 10.1182/blood-2018-10-881722.
  23. Becher B, Tugues S, Greter M. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. Immunity. 2016;45(5):963–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.10.026.
  24. Wright HL, Bucknall RC, Moots RJ, et al. Analysis of SF and plasma cytokines provides insights into the mechanisms of inflammatory arthritis and may predict response to therapy. Rheumatology. 2012;51(3):451–9. doi: 10.1093/rheumatology/ker338.
  25. Donatien P, Anand U, Yiangou Y, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor expression in clinical pain disorder tissues and role in neuronal sensitization. Pain Rep. 2018;3(5):e676. doi: 10.1097/PR9.0000000000000676.
  26. Xhangolli I, Dura B, Lee G, et al. Single-cell Analysis of CAR-T Cell Activation Reveals A Mixed TH1/TH2 Response Independent of Differentiation. Genom Proteom Bioinform. 2019;17(2):129–39. doi: 10.1016/j.gpb.2019.03.002.

  27. Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z, et al. Monocyte lineage–derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function.

    Cytotherapy. 2017;19(7):867–80. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.04.001.

Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.Л. Назарова, Н.В. Минаева, М.Н. Хоробрых, Э.Е. Сухорукова, В.И. Шардаков, И.В. Парамонов, Н.А. Зорина

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА», Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

Для переписки: Елена Львовна Назарова, канд. мед. наук, Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: nazarova@niigpk.ru

Для цитирования: Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54-69.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69

РЕФЕРАТ

Цель. Установить значение полиморфизма генов иммунного ответа в оценке результатов лечения больных множественной миеломой (ММ) с использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Методы. В исследование включено 20 больных ММ: 8 мужчин и 12 женщин с медианой возраста 51,5 года (диапазон 32–67 лет). Клинико-лабораторное обследование проводилось до начала режима кондиционирования высокими дозами мелфалана (200 мг/м2). В соответствии с достигнутым противоопухолевым ответом на индукционную терапию выделено три группы больных: 1-я — с частичной ремиссией (n = 7); 2-я — с очень хорошей частичной ремиссией (n = 9); 3-я — с полной ремиссией (n = 4). Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа выполняли методом ПЦР.

Результаты. Группу пациентов с очень хорошей частичной ремиссией отличало от группы пациентов с полным ответом на индукционную терапию отсутствие мутантных гомозигот АА гена IL10 в полиморфном локусе G-1082A, а от группы с частичным ответом на индукционную терапию — мутантных гомозигот ТТ гена TLR6 (Ser249Pro). У пациентов с более выраженным мукозитом (II–III) в отличие от больных с мукозитом более легкой степени тяжести (0–I) характеризовали недостаток мутантных гомозигот СС гена IL1β в позиции G-1473C и меньшее число носителей гетеро- и гомозиготных гаплотипов (CT+TT) гена IL10 с мутантным аллелем T в точке мутации C-819T. При многофакторном анализе генетическим маркером, статистически значимо влияющим на показатели общей выживаемости у больных ММ после ВДХТ и аутоТГСК, является полиморфный статус генов IL10 (G-1082A), TNF (G-308A), TLR4 (Thr399Ile) и TLR9 в полиморфных локусах Т-1237С и А2848. На показатели выживаемости без прогрессирования дополнительно воздействовал мутационный статус генов IL1β (T-511C), IL2 (T-330G), IL6 (C-174G), CD14 (C-159T), TLR3 (Phe421Leu) и TLR4 (Asp299Gly).

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи 14 полиморфизмов 10 генов иммунного ответа с непосредственными результатами индукционной терапии, а также со степенью тяжести мукозита в ранний посттрансплантационный периоде, показателями общей и выживаемости без прогрессирования у больных ММ. Небольшой объем выборки требует дальнейших исследований для подтверждения выявленных тенденций. Предложенная гипотеза о влиянии полиморфизма генов иммунного ответа на прогноз заболевания может служить важным звеном при формировании индивидуализированных подходов к терапии ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, Toll-подобные рецепторы, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 7 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Martino A, Buda G, Maggini V, et al. Could age modify the effect of genetic variants in IL6 and TNF-α genes in multiple myeloma? Leukemia Res. 2012;36(5):594–7. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.009.
  2. Ludwig H, Durie BGM, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood. 2008;111(8):4039–47. doi: 10.1182/blood-2007-03-081018.
  3. Harsini S, Beigy M, Akhavan-Sabbagh M, et al. Toll-like receptors in lymphoid malignancies: double-edged sword. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(2):262–83. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.08.010.
  4. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.
  5. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  6. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L, et al. A novel prognostic model in myeloma based on cosegregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia. 2012;26(2):349–55. doi: 10.1038/leu.2011.204.
  7. Avet-Loiseau H, Durie BG, Cavo M, et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia. 2013;27(3):711–7. doi: 10.1038/leu.2012.282.
  8. Klein U, Jauch A, Hielscher T, et al. Chromosomal aberrations +1q21 and del(17p13) predict survival in patients with recurrent multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Cancer. 2011;117(10):2136–44. doi: 10.1002/cncr.25775.
  9. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  10. Walker BA, Wardell CP, Johnson DC, et al. Characterization of IGH locus breakpoints in multiple myeloma indicates a subset of translocations appear to occur in pregerminal center B cells. Blood. 2013;121(17):3413–9. doi: 10.1182/blood-2012-12-471888.
  11. Ross FM, Avet-Loiseau H, Ameye G, et al. Report from the European Myeloma Network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2012;97(8):1272–7. doi: 10.3324/haematol.2011.056176.
  12. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.
  13. Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4585–90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6136.
  14. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003;101(11):4569–75. doi: 10.1182/blood-2002-10-3017.
  15. Walker BA, Wardell CP, Brioli A, et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014;4(3):e191. doi: 10.1038/bcj.2014.13.
  16. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997. doi: 10.1038/ncomms7997.
  17. Jenner MW, Leone PE, Walker BA, et al. Gene mapping and expression analysis of 16q loss of heterozygosity identifies WWOX and CYLD as being important in determining clinical outcome in multiple myeloma. Blood. 2007;110(9):3291–300. doi: 10.1182/blood-2007-02-075069.
  18. Landgren O, Weiss BM. Patterns of monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma in various ethnic/racial groups: support for genetic factors in pathogenesis. Leukemia. 2009;23(10):1691–7. doi: 10.1038/leu.2009.134.
  19. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  20. Noren E, Verma D, Soderkvist P, et al. Single nucleotide polymorphisms in MORC4, CD14, and TLR4 are related to outcome of allogeneic stem cell transplantation. Ann Transplant. 2016;21:56–67. doi: 10.12659/AOT.895389.
  21. Sivula J, Cordova ZM, Tuimala J, et al. Toll-like receptor gene polymorphisms confer susceptibility to graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Scand J Immunol. 2012;76(3):336–41. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02737.x.
  22. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Hindahl H, et al. Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute graft-versus-host disease in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006;81(2):247–54. doi: 10.1097/01.tp.0000188671.94646.16.
  23. Granell M, Urbano-Ispizua A, Pons A, et al. Common variants in NLRP2 and NLRP3 genes are strong prognostic factors for the outcome of HLA-identical sibling allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2008;112(10):4337–42. doi: 10.1182/blood-2007-12-129247.
  24. Martino A, Sainz J, Buda G, et al. Genetics and molecular epidemiology of multiple myeloma: the rationale for the IMMEnSE consortium (review). Int J Oncol. 2011;40(3):625–38. doi: 10.3892/ijo.2011.1284.
  25. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И. и др. Ассоциации полиморфизма ряда генов врожденного иммунитета с риском развития множественной миеломы и хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. [Nazarova EL, Demyanova VT, Shardakov VI, et al. Associations of polymorphism in several innate immunity genes with the risk of the development of chronic lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. (In Russ)]
  26. Forrest MS, Skibola CF, Lightfoot TJ, et al. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2006;134(2):180–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06141.x.
  27. Vangsted A, Klausen TW, Vogel U. Genetic variations in multiple myeloma I: effect on risk of multiple myeloma. Eur J Haematol. 2012;88(1):8–30. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01700.x.
  28. Rozkova D, Novotna L, Pytlik R, et al. Toll-like receptors on B-CLL cells: expression and functional consequences of their stimulation. Int J Cancer. 2010;126(5):1132–43. doi: 10.1002/ijc.24832.
  29. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  30. National Center for Biotechnology Information. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 20.12.2017).
  31. National Human Genome Research Institute. Available from: https://www.genome.gov/ (accessed 20.12.2017).
  32. Coleman EA, Lee JY, Erickson SW, et al. GWAS of 972 autologous stem cell recipients with multiple myeloma identifies 11 genetic variants associated with chemotherapy-induced oral mucositis. Support Care Cancer. 2015;23(3):841–9. doi: 10.1007/s00520-014-2406-x.
  33. Barlogie B, Gale RP. Multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia: parallels and contrasts. Am J Med. 1992;93(4):443–50. doi: 10.1016/0002-9343(92)90176-c.
  34. Dumontet C, Landi S, Reiman T, et al. Genetic polymorphisms associated with outcome in multiple myeloma patients receiving high-dose melphalan. Bone Marrow Transplant. 2010;45(8):1316–24. doi: 10.1038/bmt.2009.335.
  35. Shaffer AL, Young RM, Staudt LM. Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annu Rev Immunol. 2012;30(1):565–610. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075027.
  36. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1beta T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  37. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14+CD16+ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica. 2017;102(4):773–84. doi: 10.3324/haematol.2016.153841.
  38. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002;111(7):927–30.
  39. Isaza-Correa JM, Liang Z, van den Berg A, et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of human B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):57–67. doi: 10.1186/s13045-014-0057-5.
  40. Vangsted AJ, Klausen TW, Abildgaard N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the IL1B gene influence outcome in multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy independently of relapse treatment with thalidomide and bortezomib. Ann Hematol. 2011;90(10):1173–81. doi: 10.1007/s00277-011-1194-3.
  41. Chen H, Wilkins LM, Aziz N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15(4):519–29. doi: 10.1093/hmg/ddi469.
  42. Landvik NE, Hart K, Skaug V, et al. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009;30(7):1186–92. doi: 10.1093/carcin/bgp122.
  43. Klein B, Zhang XG, Jourdan M, et al. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6. Blood. 1989;73(2):517–26.
  44. DuVillard L, Guiguet M, Casasnovas R-O, et al. Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies. Br J Haematol. 1995;89(2):243–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08944.x.
  45. Lu ZY, Zhang XG, Rodriguez C, et al. Interleukin-10 is a proliferation factor but not a differentiation factor for human myeloma cells. Blood. 1995;85(9):2521–7.
  46. Gu ZJ, Costes V, Lu ZY, et al. Interleukin-10 is a growth factor for human myeloma cells by induction of an oncostatin M autocrine loop. Blood. 1996;88(10):3972–86.
  47. Urbanska-Rys H, Wierzbowska A, Stepien H, Robak T. Relationship between circulating interleukin-10 (IL-10) with interleukin-6 (IL-6) type cytokines (IL-6), interleukin-11 (IL-11), oncostatin M (OSM) and soluble interleukin-6 (IL-6) receptor (sIL-6R) in patients with multiple myeloma. Eur Cytokine Netw 2000;11(3):443–51.
  48. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  49. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2006005000067.
  50. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):е402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  51. Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345–50. doi: 10.1126/science.1177319.
  52. Huang SY, Lin CW, Lin HH, et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemical staining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide- and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2014;93(8):1371–80. doi: 10.1007/s00277-014-2063-7.
  53. Kronke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301–5. doi: 10.1126/science.1244851.
  54. Shaffer AL, Emre NC, Lamy L, et al. IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature. 2008;454(7201):226–31. doi: 10.1038/nature07064.
  55. Lund J. Clinical studies in multiple myeloma [thesis for doctoral degree]. Karolinska Institutet; 2016.
  56. Kekik C, Besisik S, Savran Oguz F, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95. doi: 10.2399/amm.07.189.
  57. Chan KF, Siegel MR, Lenardo JM. Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis. Immunity. 2000;13(4):419–22. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00041-8.
  58. Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med. 2002;53(1):629–57. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901.104043.
  59. Sawamura M, Murakami H, Tsuchiya J. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin 4 in myeloma cell precursor differentiation. Leuk Lymphoma. 1996;21(1–2):31–6. doi: 10.3109/10428199609067576.
  60. Abildgaard N, Glerup H, Rungby J, et al. Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2000;64(2):121–9. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90074.x.
  61. Turk BE, Jiang H, Liu JO. Binding of thalidomide to alpha1-acid glycoprotein may be involved in its inhibition of tumor necrosis factor alpha production. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(15):7552–6. doi: 10.1073/pnas.93.15.7552.
  62. Sampaio EP, Hernandez MO, Carvalho DS, Sarno EN. Management of erythema nodosum leprosum by thalidomide: thalidomide analogues inhibit M. leprae-induced TNF alpha production in vitro. Biomed Pharmacother. 2002;56(1):13–9. doi: 10.1016/s0753-3322(01)00147-0.
  63. Neben K, Mytilineos J, Moehler TM, et al. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2002;100(6):2263–5.
  64. Li C, Wang G, Gao Y, et al. TNF-alpha gene promoter –238 G>A and –308 G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol. 2007;127(8):1886–92. doi: 10.1038/sj.jid.5700822.
  65. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AI, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet. 1992;1(5):353. doi: 10.1093/hmg/1.5.353.
  66. Pociot F, D’Alfonso S, Compasso S, et al. Functional analysis of a new polymorphism in the human TNF alpha gene promoter. Scand J Immunol. 1995;42(4):501–4. doi: 10.1111/j.1365-3083.1995.tb03686.x.
  67. Morgan GJ, Adamson PJ, Mensah FK, et al. Haplotypes in the tumour necrosis factor region and myeloma. Br J Haematol. 2005;129(3):358–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05467.x.
  68. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  69. Kadar K, Kovacs M, Karadi I, et al. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res. 2008;32(10):1499–504. doi: 10.1016/j.leukres.2008.03.001.
  70. Davies FE, Rollinson SJ, Rawstron AC, et al. High-producer haplotypes of tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are associated with an increased risk of myeloma and have an improved progression-free survival after treatment. J Clin Oncol. 2000;18(15):2843–51. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2843.
  71. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor alpha, interleukin 1beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  72. Якупова Э.В., Гринчук О.В., Калимуллина Д.Х. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей альфа у больных множественной миеломой. Молекулярная биология. 2003;37(3):420–4. [Yakupova EV, Grinchuk OV, Kalimullina DKh, et al. Molecular genetic analysis of the interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in multiple myeloma. Molekulyarnaya biologiya. 2003;37(3):420–4. (In Russ)]
  73. Du J, Yuan Z, Zhang C, et al. Role of the TNF-α promoter polymorphisms for development of multiple myeloma and clinical outcome in thalidomide plus dexamethasone. Leuk Res. 2010;34(11):1453–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.011.
  74. Goyert SM, Ferrero E, Rettig WJ, et al. The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors. Science. 1988;239(4839):497–500. doi: 10.1126/science.2448876.
  75. Fearns C, Kravchenko VV, Ulevitch RJ, Loskutoff DJ. Murine CD14 gene expression in vivo: extramyeloid synthesis and regulation by lipopolysaccharide. J Exp Med. 1995;181(3):857–66. doi: 10.1084/jem.181.3.857.
  76. Haziot A, Chen S, Ferrero E, et al. The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane by a phosphatidylinositol linkage. J Immunol. 1988;141(2):547–52.
  77. Bazil V, Baudys M, Hilgert I, et al. Structural relationship between the soluble and membrane-bound forms of human monocyte surface glycoprotein CD14. Mol Immunol. 1989;26(7):657–62. doi: 10.1016/0161-5890(89)90048-5.
  78. Pugin J, Heumann ID, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity. 1994;1(6):509–16. doi: 10.1016/1074-7613(94)90093-0.
  79. Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, et al. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J Immunol. 1999;162(7):3749–52.
  80. Ostuni R, Zanoni I, Granucci F. Deciphering the complexity of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Life Sci. 2010;67(24):4109–34. doi: 10.1007/s00018-010-0464-x.
  81. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990;249(4975):1431–3. doi: 10.1126/science.1698311.
  82. da Silveira Cruz-Machado S, Carvalho-Sousa CE, Tamura EK, et al. TLR4 and CD14 receptors expressed in rat pineal gland trigger NFKB pathway. J Pineal Res. 2010;49(2):183–92. doi: 10.1111/j.1600-079x.2010.00785.x.
  83. Kielian TL, Blecha F. CD14 and other recognition molecules for lipopolysaccharide: a review. Immunopharmacology. 1995;29(3):187–205. doi: 10.1016/0162-3109(95)00003-c.
  84. Holmgren C, Esplin MS, Hamblin S, et al. Evaluation of the use of anti-TNF-alpha in an LPS-induced murine model. J Reprod Immunol. 2008;78(2):134–9. doi: 10.1016/j.jri.2007.11.003.
  85. Sawa Y, Ueki T, Hata M, et al. LPS-induced IL-6, IL-8, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human lymphatic endothelium. J Histochem Cytochem. 2008;56(2):97–109. doi: 10.1369/jhc.7a7299.2007.
  86. Zhou H, Andonegui G, Wong CH, Kubes P. Role of endothelial TLR4 for neutrophil recruitment into central nervous system microvessels in systemic inflammation. J Immunol. 2009;183(8):5244–50. doi: 10.4049/jimmunol.0901309.
  87. Kanatani Y, Kasukabe T, Okabe-Kado J, et al. Role of CD14 expression in the differentiation-apoptosis switch in human monocytic leukemia cells treated with 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 or dexamethasone in the presence of transforming growth factor beta1. Cell Growth Differ. 1999;10(10):705–12.
  88. Seiffert M, Schulz A, Ohl S, et al. Soluble CD14 is a novel monocyte-derived survival factor for chronic lymphocytic leukemia cells, which is induced by CLL cells in vitro and present at abnormally high levels in vivo. Blood. 2010;116(20):4223–30. doi: 10.1182/blood-2010-05-284505.
  89. Baldini M, Lohman IC, Halonen M, et al. A Polymorphism* in the 50′ flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(5):976–83. doi: 10.1165/ajrcmb.20.5.3494.
  90. LeVan TD, Bloom JW, Bailey TJ, et al. A common single nucleotide polymorphism in the CD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J Immunol. 2001;167(10):5838–44. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5838.
  91. Hubacek JA, Rothe G, Pitha J, et al. C(-260)-> T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1999;99(25):3218–20. doi: 10.1161/01.cir.99.25.3218.
  92. Thakur KK, Bolshette NB, Trandafir C, et al. Role of toll-like receptors in multiple myeloma and recent advances. Exp Hematol. 2014;43(3):158–67. doi: 10.1016/j.exphem.2014.11.003.
  93. Ellyard JI, Simson L, Parish CR. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? Tissue Antigens. 2007;70(1):1–11. doi: 10.1111/j.1399-0039.2007.00869.x.
  94. Wyllie DH, Kiss-Toth E, Visintin A, et al. Evidence for an accessory protein function for Toll-like receptor 1 in anti-bacterial responses. J Immunol. 2000;165(12):7125–32. doi: 10.4049/jimmunol.165.12.7125.
  95. Abdi J, Mutis T, Garssen J, Redegeld F. Characterization of the Toll-like receptor expression profile in human multiple myeloma cells. PLoS One. 2013;8(4):e60671. doi: 10.1371/journal.pone.0060671.
  96. Bao H, Lu P, Li Y, et al. Triggering of toll-like receptor-4 in human multiple myeloma cells promotes proliferation and alters cell responses to immune and chemotherapy drug attack. Cancer Biol Ther. 2011;11(1):58–67. doi: 10.4161/cbt.11.1.13878.
  97. Ramaiah SK, Gunthner R, Lech M, Anders HJ. Toll-like receptor and accessory molecule mRNA expression in humans and mice as well as in murine autoimmunity, transient inflammation, and progressive fibrosis. Int J Mol Sci. 2013;14(7):13213–30. doi: 10.3390/ijms140713213.
  98. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539–45. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.
  99. Dorner M, Brandt S, Tinguely M, et al. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production. Immunology. 2009;128(4):573–9. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03143.x.
  100. Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O. Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory, and allergic disorders. Blood. 2008;111(7):3388–94. doi: 10.1182/blood-2007-10-121285.
  101. Landgren O, Rapkin JS, Mellemkjaer L, et al. Respiratory tract infections in the pathway to multiple myeloma: a population-based study in Scandinavia. Haematologica. 2006;91(12):1697–700.
  102. Huang B, Zhao J, Unkeless JC, et al. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27(2):218–24. doi: 10.1038/sj.onc.1210904.
  103. Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):57–63. doi: 10.1038/nrc2541.
  104. Chiron D, Bekeredjian-Ding I, Pellat-Deceunynck C, et al. Toll-like receptors: lessons to learn from normal and malignant human B cells. Blood. 2008;112(6):2205–13. doi: 10.1182/blood-2008-02-140673.
  105. Chiron D, Jego G, Pellat-Deuceunynck C. Toll-like receptors: expression and involvement in multiple myeloma. Leuk Res. 2010;34(12):1545–50. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.002.
  106. Manier S, Sacco A, Leleu X, et al. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:1–5. doi: 10.1155/2012/157496.
  107. Bohnhorst J, Rasmussen T, Moen SH, et al. Toll-like receptors mediate proliferation and survival of multiple myeloma cells. Leukemia. 2006;20(6):1138–44. doi: 10.1038/sj.leu.2404225.
  108. Xu Y, Zhao Y, Huang H, et al. Expression and function of toll-like receptors in multiple myeloma patients: toll-like receptor ligands promote multiple myeloma cell growth and survival via activation of nuclear factor-κB. Br J Haematol. 2010;150(5):543–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08284.x.
  109. Hajishengallis G. Toll gates to periodontal host modulation and vaccine therapy. Periodontol 2000. 2009;51(1):181–207. doi: 10.1111/j.1600-0757.2009.00304.x.
  110. Щебляков Д.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Тoлл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии Acta Naturae. 2010;2(3):21–9.[Shcheblyakov DV, Logunov DY, Tukhvatulin AI, et al. Toll-like receptors (TLRs): the role in tumor progression. Acta Naturae. 2010;2(3):21–9. (In Russ)]
  111. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, et al. Pathogen-associated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia. 2006;20(6):1130–7. doi: 10.1038/sj.leu.2404226.
  112. Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev. 1999;13(2):79–90. doi: 10.1016/s0268-960x(99)90014-0.
  113. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like receptors and their role in hematologic malignancies. Curr Mol Med. 2009;9(3):324–35. doi: 10.2174/156652409787847182.
  114. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 2003;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  115. Griniute R, Bumblyte IA. Clinical and laboratory features and prognostic implications in myeloma with and without renal impairment. Medicina (Kaunas). 2003;39(Suppl 1):41–7.
  116. Schroder NW, Schumann RR. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(3):156–64. doi: 10.1016/S1473-3099(05)01308-3.
  117. Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000;25(2):187–91. doi: 10.1038/76048.
  118. Lorenz E, Mira JP, Frees KL, Schwartz DA. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. Arch Intern Med. 2002;162(9):1028–32. doi: 10.1001/archinte.162.9.1028.
  119. Netea MG, Wijmenga C, O’Neill LAJ. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility. Nat Immunol. 2012;13(6):535–42. doi: 10.1038/ni.2284.
  120. Saini M, Das DK, Dhara A, Gupta PK. Recent developments in patents targeting Toll-like receptor genes. Recent Pat DNA Gene Seq. 2007;1(3):227–39. doi: 10.2174/187221507782360263.
  121. Noreen M, Arshad M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res. 2015;62(2):234–52. doi: 10.1007/s12026-015-8640-6.
  122. Goutaki M, Haidopoulou K, Pappa S, et al. The role of TLR4 and CD14 polymorphisms in the pathogenesis of respiratory syncytial virus bronchiolitis in Greek infants. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27(4):563–72. doi: 10.1177/039463201402700412.
  123. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy. Immunol Rev. 2007;220(1):47–59. doi: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.
  124. Bagratuni T, Terpos E, Eleutherakis-Papaiakovou E, et al. TLR4/TIRAP polymorphisms are associated with progression and survival of patients with symptomatic myeloma. Br J Haematol. 2016;172(1):44–7. doi: 10.1111/bjh.13786.
  125. Awasthi S. Toll-like receptor-4 modulation for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2014;5:328. doi: 10.3389/fimmu. 2014.00328.
  126. Zhang K, Zhou B, Wang Y, et al. The TLR4 gene polymorphisms and susceptibility to cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49(4):946–54. doi: 10.1016/j.ejca.2012.09.022.
  127. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003;21(1):335–76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126.
  128. He J-F, Jia W-H, Fan Q, et al. Genetic polymorphisms of TLR3 are associated with nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese population. BMC Cancer. 2007;7(1):194. doi: 10.1186/1471-2407-7-194.
  129. Gomaz A, Pavelic J, Matijevic Glavan T. The polymorphisms in Toll-like receptor genes and cancer risk. Periodicum Biologorum. 2012;114(4):461–9.
  130. Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis. Chinese J Cancer. 2015;34(6):272–84. doi: 10.1186/s40880-015-0020-z.
  131. Castrof A, Forsti A, Buch S, et al. TLR-3 polymorphism is an independent prognostic marker for stage II colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011;47(8):1203–10. doi: 10.1016/j.ejca.2010.12.011.
  132. Singh V, Srivastava N, Kapoor R, Mittal RD. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding Toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in a case-control study with bladder cancer susceptibility in a North Indian population. Arch Med Res. 2013;44(1):54–61. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.10.008.
  133. Mandal RK, George GP, Mittal RD. Association of Toll-like receptor (TLR) 2, 3 and 9 genes polymorphism with prostate cancer risk in North Indian population. Mol Biol Rep. 2012;39(7):7263–9. doi: 10.1007/s11033-012-1556-5.
  134. Pandey S, Mittal B, Srivastava M, et al. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4715–21. doi: 10.1007/s11033-010-0607-z.
  135. Etokebe GE, Knezevic J, Petricevic B, et al. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in case-control study with breast cancer. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(6):729–34. doi: 10.1089/gtmb.2009.0045.
  136. Li G, Zheng Z. Toll-like receptor 3 genetic variants and susceptibility to hepatocellular carcinoma and HBV-related hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2013;34(3):1589–94. doi: 10.1007/s13277-013-0689-z.
  137. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Beelen DW. Improved outcome of hematopoietic SCT in patients with homozygous gene variant of Toll-like receptor 9. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):295–302. doi: 10.1038/bmt.2009.32.
  138. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promotor polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic cell transplantation. N Engl J Med. 2003;349(23):2201–10. doi: 10.1056/NEJMoa022060.
  139. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Steckel NK, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is associated with an increased treatment-related mortality in patients undergoing allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;40(7):659–64. doi: 10.1038/sj.bmt.1705786.
  140. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Landt O, Beelen DW. Relation of an Interleukin-23 Receptor gene polymorphism to Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic-Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(9):821–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705980.
  141. Rybka J, Gebura K, Wrobel T, et al. Variations in genes involved in regulation of the nuclear factor-κB pathway and the risk of acute myeloid leukaemia. Int J Immunogenet. 2016;43(2):101–6. doi: 10.1111/iji.12255.

Роль полиморфизма гена TGF-b1 в развитии множественной миеломы

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Павлова А.А. 1,  Бубнова Л.Н.1, Соколова  Ю.В.1, Карягина Е.В. 2,  Бессмельцев С.С.1, Павлова И.Е. 1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

Для переписки: Анастасия Александровна Павлова, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-08-90; е-mail: nas-pavlova@yandex.ru

 Для цитирования: Павлова А.А., Бубнова Л.Н., Соколова Ю.В. и др. Роль полиморфизма гена TGF-b1 в развитии множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):274–80.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клональных плазматических клеток. В ряде исследований показано, что цитокин TGF-b1 индуцирует рост опухолевого клона при ММ. Цель исследования — определить однонуклеотидные полиморфные варианты гена TGF—b (codon 10, codon 25), связанные с развитием ММ и влияющие на изменения в костях у жителей Северо-Западного региона России.

Методы. Обследовано 43 больных ММ (средний возраст 69,2 ± 9,0 лет). Пациенты были разделены на две группы: 1-я — с выраженными остеолитическими поражениями костной ткани; 2-я — с проявлениями остеопороза и единичными очагами лизиса. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров (средний возраст 49,8 ± 10,1 года).

Результаты. Установлено, что развитие ММ связано с генотипом TGF—b1 codon 25 CC и гаплотипом TGF—b1 codon 10/codon 25 T/C. Генотип TGF—b1 codon 25 GG, наоборот, может рассматриваться как маркер устойчивости к развитию ММ. С остеопорозом ассоциирован генотип TGF—b1 codon 25 GG. У больных с выраженными остеолитическими поражениями чаще выявлялся TGF—b1 codon 25 GC.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об участии отдельных генотипов и гаплотипов TGF—b1 в формировании предрасположенности к развитию ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, цитокины, TGF-b1, однонуклеотидные полиморфные варианты.

Получено: 9 февраля 2015 г.

Принято в печать: 30 мая 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmel’tsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  2. Черныш Н.Ю., Бессмельцев С.С., Козлов А.В. и др. Апоптотическая активность клеток костного мозга больных множественной миеломой. Вестник гематологии. 2009;5(3):5–11.
    [Chernysh NYu, Bessmel’tsev SS, Kozlov AV, et al. Apoptotic activity of bone marrow cells of patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2009;5(3):5–11. (In Russ)]
  3. Badros A. In the age of novel therapies, what defines high-risk multiple myeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(Suppl 1):28–34.
  4. Свирновский А.И., Григорович С.А. Плейотропная резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. Медицинские новости. 2005;9:5–16.
    [Svirnovskii AI, Grigorovich SA. Pleiotropic resistance of tumor cells to therapeutic actions in B-cell lymphoproliferative disorders. Meditsinskie novosti. 2005;9:5–16. (In Russ)]
  5. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor a, interleukin 1b and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  6. Atoum MF, Tanashat RQ, Mahmoud SA. Negative association of the HLA-DQB1*02 allele with breast cancer development among Jordanians. Asian Pacif J Cancer Prev. 2013;14(11):7007–10. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.11.7007.
  7. Stern M, Opelz G, Dohler B, et al. Natural killer-cell receptor polymorphisms and posttransplantation non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2010;115(19):3960–5. doi: 10.1182/blood-2009-10-250134.
  8. Lin WW, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation and cancer. J Clin Invest. 2007;117(5):1175–83. doi: 10.1172/jci31537.
  9. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, et al. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014:149185. doi: 10.1155/2014/149185.
  10. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов. Медицинская иммунология. 2003;5(1–2):11–28.
    [Konenkov VI, Smol’nikova MV. Structural matrix and functional significance of allelic polymorphism of human cytokine genes and their receptors. Meditsinskaya immunologiya. 2003;5(1–2):11–28. (In Russ)]
  11. Kekik C, Besisik S, Oguz FS, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95.
  12. Ferrarini M, Mazzoleni G, Steimberg N, et al. Innovative models to assess multiple myeloma biology and the impact of drugs. In: Hajek R, ed. Multiple myeloma – a quick reflection on the fast progress. InTech; 2013. doi: 10.5772/54312.
  13. Yasui H, Hideshima T, Anderson KC. Inhibition of TGF-b Signaling in Multiple Myeloma and Its Bone Marrow Microenvironment. In: Jakowlew SB, ed. Transforming Growth Factor-b in Cancer Therapy. Vol. II. Springer; 2008. pp. 219–27. doi: 10.1007/978-1-59745-293-9_15.
  14. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бессмельцев С.С. Цитокины и их роль в патогенезе множественной миеломы (Обзор литературы). Medline.ru. 2013;14:313–35.
    [Pavlova AA, Pavlova IE, Bessmel’tsev SS. Cytokines and their role in pathogenesis of multiple myeloma (Literature review). Medline.ru. 2013;14:313–35. (In Russ)]
  15. Buijs JT, Stayrook KR, Guise TA. The role of TGF-b in bone metastasis: novel therapeutic perspectives. BoneKey Rep. 2012;1(6):96. doi: 10.1038/bonekey.2012.96.
  16. Matsumoto T, Abe M. TGF-b-related mechanisms of bone destruction in multiple myeloma. Bone. 2011;48(1):129–34. doi: 10.1016/j.bone.2010.05.036.
  17. Chen D, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors. 2004;22(4):233–41. doi: 10.1080/08977190412331279890.
  18. Mytilineos J, Laux G, Opelz G. Relevance of IL-10, TGF-b1, TNF-a and IL-4Ra gene polymorphisms in kidney transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant. 2004;4(10):1684–90. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00561.x.
  19. Banu C, Moise A, Arion CV, et al. Cytokine gene polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients. J Med Life. 2011;4(3):264–8.
  20. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  21. Барсова Р.М., Титов Б.В., Матвеева Н.А. и др. Участие гена TGFB1 в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда. Acta Nat. 2012;4(2):76–82.
    [Barsova RM, Titov BV, Matveeva NA, et al. Involvement of the TGFB1 gene in predisposition to myocardial infarction. Acta Nat. 2012;4(2):76–82. (In Russ)]
  22. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol. 1998;102(5):1115–23. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x.
  23. Durie BGM, Harousseau J-L, San-Miguel J, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  24. Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Стахеева М.Н. и др. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-b1 в патогенезе рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2010;6(42):63–70.
    [Babyshkina NN, Malinovskaya EA, Stakheeva MN, et al. Role of transforming growth factor TGF-b1 in pathogenesis of breast cancer. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2010;6(42):63–70. (In Russ)]
  25. Wrzesinnski SH, Wan YY, Flavell RA. Transforming growth factor-b and the immune response: implications for anticancer therapy. Clin Cancer Res. 2007;13(18):5262–70. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-07-1157.