вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ)

ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

А.М. Ковригина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М. ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2018;11(4):326–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-326-337

РЕФЕРАТ

В последние годы интенсивно разрабатывается концепция ВЭБ-позитивных лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных первичным или вторичным иммунодефицитом, возникающих на фоне иммуносупрессивной терапии, персистирующих инфекций. Ввиду прогресса лечения в онкогематологии и онкологии данная патология нередко бывает отсроченным событием при использовании новых терапевтических и хирургических подходов. В статье обосновывается патогенетическая роль вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в возникновении этого заболевания с различными клиническими проявлениями, представлена эволюция взглядов на посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, морфологическая классификация которых легла в основу ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний. В пересмотренную классификацию ВОЗ 2017 г. опухолей кроветворной и лимфоидной тканей введены новые нозологические формы ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний (мукокутанная язва, Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детского возраста, в т. ч. кожная и системная формы хронической активной ВЭБ-инфекции) и ВЭБ+ В-крупноклеточных лимфом (неуточненная и фибрин-ассоциированная ДВКЛ), основные характеристики которых изложены в статье и показаны на примере собственных наблюдений.

Ключевые слова: В- и Т-, NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), иммунодефицит, иммунный дисбаланс, иммуносупрессия, морфология, диагностика.

Получено: 20 июля 2018 г.

Принято в печать: 25 сентября 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173. doi: 10.1155/2012/230173.

  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  4. Gratzinger D, Jaffe ES, Chadburn A. Primary/Congenital Immunodeficiency: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 5. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):204–16. doi: 10.1093/AJCP/AQW215.

  5. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet. 1964;1:702–3.

  6. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна—Барр в онкогематологических заболеваниях человека. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):222–32.

    [Gurtsevich VE. Role of Epstein-Barr virus in human hematological malignancies. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):222–32. (In Russ)]

  7. Tse E, Kwong Y-L. Epstein Barr virus-associated lymphoproliferative diseases: the virus as a therapeutic target. Exp Mol Med. 2015;47(1):e136. doi: 10.1038/emm.2014.102.

  8. Roschewski M, Wilson WH. EBV-associated lymphomas in adults. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):75–89. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.005.

  9. Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI. Epstein–Barr virus-associated lymphomas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017;372(1732):20160271. doi: 10.1098/rstb.2016.0271.

  10. Natkunam Y, Goodlad JR, Chadburn A, et al. EBV-Positive B-Cell Proliferations of Varied Malignant Potential: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 1. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):129–52. doi: 10.1093/AJCP/AQW214.

  11. Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Звонков Е.Е. и др. Лимфопролиферативное EBV-позитивное заболевание с поражением центральной нервной системы, ассоциированное с иммуносупрессией после органной трансплантации: длительная ремиссия без химиотерапевтического лечения. Терапевтический архив. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75.

    [Gavrilina OA, Troitskaya VV, Zvonkov EE, et al. EBV-positive central nervous system lymphoproliferative disease associated with immunosuppression after organ transplantation: long-term remission without chemotherapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75. (In Russ)]

  12. Boyer DF, McKelvie PA, de Leval L, et al. Fibrin-associated EBV-positive large B-cell lymphoma: an indolent neoplasm with features distinct from diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation. Am J Surg Pathol. 2017;41(3):299–312. doi: 10.1097/PAS.0000000000000775.

  13. Cohen M, De Matteo E, Narbaitz M, et al. Epstein-Barr virus presence in pediatric diffuse large B-cell lymphoma reveals a particular association and latency patterns: Analysis of viral role in tumor microenvironment. Int J Cancer. 2013;132(7):1572–80. doi: 10.1002/ijc.27845.

  14. Uccini S, Al-Jadiry MF, Scarpino S, et al. Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma in children: A disease reminiscent of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly. Hum Pathol. 2015;46(5):716–24. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.011.

  15. Nicolae A, Pittaluga S, Abdullah S, et al. EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: A nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment. Blood. 2015;126(7):863–72. doi: 10.1182/blood-2015-02-630632.

  16. Kunitomi A, Hasegawa Y, Asano N, et al. EBV-positive reactive hyperplasia progressed into EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly over a 6-year period. Intern Med. 2018;57(9):1287–90. doi: 10.2169/internalmedicine.9112-17.

  17. de la Hera Magallanes AI, Montes-Moreno S, Hernandez SG, et al. Early phase of Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B cell lymphoma of the elderly mimicking EBV-positive reactive follicular hyperplasia. Histopathology. 2011;59(3):571–5. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03950.x.

  18. Roberts TK, Chen X, Liao JJ. Diagnostic and therapeutic challenges of EBV-positive mucocutaneous ulcer: a case report and systematic review of the literature. Exp Hematol Oncol. 2016;5(1):13. doi: 10.1186/s40164-016-0042-5.

  19. Dojcinov SD, Venkataraman G, Raffeld M, et al. EBV positive mucocutaneous ulcer–a study of 26 cases associated with various sources of immunosuppression. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):405–17. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181cf8622.

  20. Docinov SD, Venkataraman G, Pittaluga S, et al. Age-related EBV-associated lymphoproliferative disorders in the Western population: a spectrum of reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma. Blood. 2011;117(8):4726–35. doi: 10.1182/blood-2010-12-323238.

  21. Gratzinger D, Jong D, Jaffe ES, et al. T- and NK-Cell Lymphomas and Systemic Lymphoproliferative Disorders and the Immunodeficiency Setting: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 4. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):188–203. doi: 10.1093/AJCP/AQW213.

Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

В.Э. Гурцевич, Е.А. Демина, Н.Б. Сенюта, И.В. Ботезату, К.В. Смирнова, Т.Е. Душенькина, Д.М. Максимович, У.В. Парамонова, И.С. Монин, А.В. Лихтенштейн

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: 8(499)324-25-64; e-mail: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru

Для цитирования: Гурцевич В.Э., Демина Е.А. Сенюта Н.Б. и др. Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):160–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-160-166

РЕФЕРАТ

Обоснование. Тесная связь между вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) установлена примерно у 1/3 больных. ВЭБ-положительные случаи этой лимфомы характеризуются повышенными титрами ВЭБ-специфических антител, часто возникающими задолго до появления симптомов опухоли, а также высокой концентрацией ДНК ВЭБ в плазме больных. Эти вирусные маркеры, как правило, коррелируют с клиническими проявлениями болезни и эффектом проведенной терапии. Однако у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ оценка клинической значимости гуморального ответа на ВЭБ и концентрации ДНК ВЭБ в плазме не проводилась.

Цель. Поиск возможной диагностической и прогностической значимости маркеров ВЭБ у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ.

Методы. В исследование включено 13 больных кЛХ, наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Соотношение мужчин и женщин 1:1,3, средний возраст составил 26,4 года. У всех больных до лечения, в процессе его проведения, после его окончания и в период наблюдения анализировали количество лейкоцитов и лимфоцитов крови. Контрольную группу, в которой анализу подвергнуты те же показатели, составили 40 здоровых лиц (средний возраст 41,1 года, соотношение мужчин и женщин 1,5:1). В исследовании использовались серологический тест на антитела к ВЭБ и количественное определение числа копий вирусной ДНК в плазме крови.

Результаты. Полученные данные свидетельствуют о низком уровне гуморального ответа к ВЭБ у изучаемых больных, часто еще более снижающемся после нескольких курсов полихимиотерапии, что коррелировало со снижением абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов крови. В отличие от титров вирусспецифических антител, не отражающих эффективность противоопухолевой терапии, концентрация ДНК ВЭБ в плазме у 2 пациентов снизилась до 0 после достижения ремиссии.

Заключение. Ограниченное число наблюдений, тем не менее, позволяет предположить, что показатели вирусной нагрузки в плазме больных ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ могут оказаться полезным маркером, отражающим эффективность противоопухолевого воздействия. Необходимы дополнительные исследования для внесения ясности в изучаемую проблему.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), классическая лимфома Ходжкина, ДНК ВЭБ, ВЭБ-отрицательная классическая лимфома Ходжкина, титр вирусспецифических антител.

Получено: 13 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21.
  2. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  3. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  4. Tanyildiz HG, Yildiz I, Bassullu N, et al. The Role of Epstein-Barr Virus LMP-1 Immunohistochemical Staining in Childhood Hodgkin Lymphoma. Iran J Pediatr. 2015;25(6):e2359. doi: 10.5812/ijp.2359.
  5. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection. Adv Cancer Res. 2010;107:119–36. doi: 10.1016/s0065-230x(10)07004-1.
  6. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.3.co;2-l.
  7. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):s5–s10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  8. Ambinder RF. Gammaherpesviruses and “Hit-and-Run” oncogenesis. Am J Pathol. 2000;156(1):1–3. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64697-4.
  9. Meij P, Vervoort MB, Bloemena E, et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 (LMP1) and expression of LMP1 in juvenile Hodgkin’s disease. J Med Virol. 2002;68(3):370–7. doi: 10.1002/jmv.10213.
  10. Chang ET, Zheng T, Lennette ET, et al. Heterogeneity of risk factors and antibody profiles in Epstein-Barr virus genome-positive and -negative Hodgkin lymphoma. J Infect Dis. 2004;189(12):2271–81. doi: 10.1086/420886.
  11. Gallagher A, Perry J, Freeland J, et al. Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus (EBV): no evidence to support hit-and-run mechanism in cases classified as non-EBV-associated. Int J Cancer. 2003;104(5):624–30. doi: 10.1002/ijc.10979.
  12. Staratschek-Jox A, Kotkowski S, Belge G, et al. Detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin-Reed-Sternberg cells: no evidence for the persistence of integrated viral fragments in Latent membrane protein-1 (LMP-1)-negative classical Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 2000;156(1):209–16. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64721-9.
  13. zur Hausen H, de Villiers EM. Virus target cell conditioning model to explain some epidemiologic characteristics of childhood leukemias and lymphomas. Int J Cancer. 2005;115(1):1–5. doi: 10.1002/ijc.20905.
  14. Jelcic I, Hotz-Wagenblatt A, Hunziker A, et al. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin’s disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region. J Virol. 2004;78(14):7498–507. doi: 10.1128/jvi.78.14.7498-7507.2004.
  15. Feng H, Shuda M, Chang Y, et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866):1096–100. doi: 10.1126/science.1152586.
  16. Volter C, Hausen H, Alber D, et al. Screening human tumor samples with a broad-spectrum polymerase chain reaction method for the detection of polyomaviruses. Virology. 1997;237(2):389–96. doi: 10.1006/viro.1997.8772.
  17. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351–5.
  18. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  19. Au WY. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  20. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  21. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  22. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  23. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  24. Stein H, Delsol G, Pileri SA, et al. Classical Hodgkin lymphoma, introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  25. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(21):5452–5.
  26. Botezatu IV, Kondratova VN, Shelepov VP, et al. DNA melting analysis: application of the “open tube” format for detection of mutant KRAS. Anal Biochem. 2011;419(2):302–8. doi: 10.1016/j.ab.2011.08.015.
  27. Srinivas SK, Sample JT, Sixbey JW. Spontaneous loss of viral episomes accompanying Epstein-Barr virus reactivation in a Burkitt’s lymphoma cell line. J Infect Dis. 1998;177(6):1705–9. doi: 10.1086/517427.
  28. Razzouk BI, Srinivas S, Sample CE, et al. Epstein-Barr Virus DNA recombination and loss in sporadic Burkitt’s lymphoma. J Infect Dis. 1996;173(3):529–35. doi: 10.1093/infdis/173.3.529.