вторичный гемофагоцитарный синдром

Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса

ОСЛОЖНЕНИЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ , , , ,

В.Г. Потапенко1,2, М.Ю. Первакова2, А.В. Титов1, О.В. Голощапов2, С.В. Лапин2, Е.А. Суркова2, А.В. Климович1, О.П. Миронова1, Н.Н. Петрова1, Н.Ю. Черноокая1, Е.В. Карягина3, Н.В. Скоробогатова1, Е.С. Павлюченко4, Е.А. Карев4, Н.А. Потихонова5, В.A. Дубкова6, А.Ю. Каськов7, А.В. Рысев7, Т.Г. Кулибаба6, Н.В. Медведева1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, 197022

3 ГБУ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

5 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

6 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

7 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Будапештская ул., д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.:+7(905)284-51-38; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337

РЕФЕРАТ

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) и сепсис при всей схожести клинических проявлений и лабораторных параметров принципиально различаются по применяемым при этих заболеваниях методам лечения. При ВГФС лечение направлено на достижение иммуносупрессии, а при сепсисе проводится противоинфекционная терапия. Для выбора правильной лечебной тактики необходима быстрая дифференциальная диагностика между заболеваниями.

Цель. Поиск и анализ критериев дифференциальной диагностики ВГФС и сепсиса.

Материалы и методы. Проанализированы данные 102 пациентов: 55 — с ВГФС (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–81 год) и 47 — с сепсисом (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–89 лет). Диагноз ВГФС установлен на основании критериев HLH-2004 и H-Score. Сепсис верифицирован при документированном очаге воспаления, наличии системной воспалительной реакции. Микробиологическое подтверждение сепсиса имело место у 10 (21 %) пациентов. У всех больных с сепсисом была полиорганная недостаточность.

Результаты. В группах пациентов с ВГФС и сепсисом выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по уровню С-реактивного белка, прокальцитонина, креатинина, альбумина, натрия. Обнаружено также, что при ВГФС частота спленомегалии, уровень триглицеридов, ферритина, аланин- (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) статистически значимо выше, чем при сепсисе, а уровень гликозилированного ферритина (%ГФ), фибриногена, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов — ниже. Приведены медианы (1–3-й квартиль) значений в группах пациентов с ВГФС и сепсисом соответственно: триглицериды (ммоль/л) — 3,1 (2,3–3,8) и 1,5 (0,8–2,7), общий ферритин (нг/мл) — 7170 (3159,2–12551,0) и 1274 (559,0–3041,5), %ГФ — 26,5 (16,7–37,3) и 54,5 (37,7–71,8), фибриноген (г/л) — 2,8 (1,4–4,4) и 5,3 (2,8–6,8), АлАТ (МЕ/л) — 50 (20–102) и 30 (15,3–55,5), АсАТ (МЕ/л) — 66 (40,0–105,6) и 36 (24,6–78,0), лейкоциты (×109/л) — 3,7 (2,1–5,5) и 8,9 (6,5–14,5), тромбоциты (×109/л) — 56 (25,2–93,5) и 157 (97–308). По данным ROC-анализа, площадь под кривой для уровня нейтрофилов составила 0,88, общего ферритина, %ГФ, лейкоцитов и тромбоцитов — 0,85, триглицеридов — 0,74, фибриногена — 0,71, натрия — 0,65, АлАТ и АсАТ — 0,61.

Заключение. В дифференциальной диагностике ВГФС и сепсиса наибольшее значение имеют уровни общего ферритина, его гликозилированной фракции, триглицеридов; в меньшей степени — фибриногена, нейтрофилов, тромбоцитов, а также размеры селезенки. Поскольку диагноз и дифференциальный диагноз ВГФС и сепсиса требуют учета всего комплекса клинических и лабораторных признаков, ни один из описанных показателей нельзя использовать отдельно от других.

Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, сепсис, ферритин, гликозилированный ферритин, триглицериды, гиперферритинемия.

Получено: 20 ноября 2018 г.

Принято в печать: 15 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Масчан М.А., Полтавец Н.В., Скворцова Ю.В. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфотистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):6–14.

    [Maschan MA, Poltavets NV, Skvortsova YuV, et al. Results of hematopoietic stem cell transplantation in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):6–14. (In Russ)]

  2. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103 adult patients. Medicine. 2014;93(2):100–5. doi: 1097/md.0000000000000022.

  3. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.

    [Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]

  4. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181a1ae08.

  5. Halacli B, Unver N, Halacli SO, et al. Investigation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in severe sepsis patients. J Crit Care. 2016;35:185–90. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.04.034.

  6. Lachmann G, Spies C, Schenk T, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. 2018;50(2):149–55. doi: 10.1097/shk.0000000000001048.

  7. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.

  8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014. 19 с.

    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. 19 р. (In Russ)]

  9. Lehmberg K, Nichols KE, Henter JI, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies. Haematologica. 2015;100(8):997–1004. doi: 10.3324/haematol.2015.123562.

  10. La Rosee P. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology. 2015;2015(1):190–6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.190.

  11. Tsuji T, Hirano T, Yamasaki H, et al. A high sIL-2R/ferritin ratio is a useful marker for the diagnosis of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome. Ann Hematol. 2014;93(5):821–6. doi: 10.1007/s00277-013-1925-8.

  12. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.

  13. Buda P, Gietka P, Wieteska-Klimczak A, et al. Secondary hemophagocytic syndromes. Wiad Lek. 2013;66(2 Pt 2):153–63.

  14. Piagnerelli M, Cotton F, Herpain A, et al. Time course of iron metabolism in critically ill patients. Acta Clin Belg. 2013;68(1):22–7. doi: 10.2143/acb.68.1.2062715.

  15. Colafrancesco S, Priori R, Alessandri C, et al. sCD163 in AOSD: a biomarker for macrophage activation related to hyperferritinemia. Immunol Res. 2014;60(2–3):177–83. doi: 10.1007/s12026-014-8563-7.

  16. Rosario C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013;11(1):185. doi: 10.1186/1741-7015-11-185.

  17. Fardet L, Coppo P, Kettaneh A, et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1521–7. doi: 10.1002/art.23415.

  18. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга [электронный документ]. Доступно по: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf (ссылка активна на 30.08.2018).

    [Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tyazhelogo sepsisa i septicheskogo shoka v lechebno-profilakticheskikh organizatsiyakh Sankt-Peterburga. (Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in medical and preventive care institutions of Saint Petersburg.) [Internet] Available from: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf. (accessed 30.08.2018) (In Russ)]

  19. Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33.

  20. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Лапин С.В. и др. Роль фракционного анализа ферритина в диагностике вторичного гемофагоцитарного синдрома. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(1):21–7.

    [Potapenko VG, Pervakova MYu, Lapin SV, et al. The role of fraction analysis of ferritin in diagnosis of secondary hemophagocytic syndrome. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018;63(1):21–7. (In Russ)]

  21. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов. Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. 480 с.

    [Tits NU. Clinical evaluation of laboratory tests. (Russ. ed.: Tits Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina Publ.; 1986. 480 p.)]

  22. Schram AM, Comstock P, Campo M, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over 7 years. Br J Haematol. 2016;172(3):412–9. doi: 10.1111/bjh.13837.

  23. Strauss R, Neureiter D, Westenburger B, et al. Multifactorial risk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients-a postmortem clinicopathologic analysis. Crit Care Med. 2004;32(6):1316–21. doi: 10.1097/01.ccm.0000127779.24232.15.

  24. Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.

  25. Милютина Л.Н., Гринцевич М.Н., Инюшкина Е.В. Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей. Инфекционные болезни. 2017;15(1):67–73.

    [Milyutina LN, Grintsevich MN, Inyushkina EV. Secondary hemophagocytic syndrome in children. Infektsionnye bolezni. 2017;15(1):67–73. (In Russ)]

  26. Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, et al. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.

  27. Santambrogio P, Cozzi A, Levi S, et al. Human serum ferritin G‐peptide is recognized by anti-L ferritin subunit antibodies and concanavalin-A. Br J Haematol. 1987;65(2):235–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1987.00231.x-i1.

  28. Wang Z, Wang Y, Wang J, et al. Early diagnostic value of low percentage of glycosylated ferritin in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2009;90(4):501–5. doi: 10.1007/s12185-009-0391-5.

  29. Nabergoj M, Marinova M, Binotto G, et al. Diagnostic and prognostic value of low percentage of glycosylated ferritin in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center study. Int J Lab Hematol. 2017;39(6):620–4. doi: 10.1111/ijlh.12713.

  30. Creput C, Galicier L, Buyse S, et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2008;34(7):1177–87. doi: 10.1007/s00134-008-1111-y.

  31. Li F, Li P, Zhang R, et al. Identification of clinical features of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS): an analysis of 69 patients with hemophagocytic syndrome from a single-center in central region of China. Med Oncol. 2014;31(4):902. doi: 10.1007/s12032-014-0902-y.

  32. Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, et al. Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults. J Microbiol Immunol Infect. 2011;44(3):191–7. doi: 10.1016/j.jmii.2011.01.027.

  33. Grion CM, Cardoso LT, Perazolo TF, et al. Lipoproteins and CETP levels as risk factors for severe sepsis in hospitalized patients. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):330–8. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02269.x.

  34. Lekkou A, Mouzaki A, Siagris D, et al. Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis. J Crit Care. 2014;29(5):723–7. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.04.018.

  35. Soker M, Colpan L, Ece A, et al. Serum levels of IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-alpha in febrile children with cancer and neutropenia. Med Oncol. 2001;18(1):51–8. doi: 10.1385/mo:18:1:51.

  36. Ambrosetti A, Nadali G, Vinante F, et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in Hodgkin disease. Relationship with clinical stage, tumor burden, and treatment outcome. Cancer. 1993;72(1):201–6. doi: 10.1002/1097-0142(19930701)72:1<201::aid-cncr2820720136>3.0.co;2-v.

  37. Goto H, Tsurumi H, Takemura M, et al. Serum-soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) level determines clinical outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: in combination with the International Prognostic Index. J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131(2):73–9. doi: 10.1007/s00432-004-0600-9.

  38. Da Silva PB, Perini GF, Pereira Lde A, et al. Imbalance of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Patients With cHL Persists Despite Treatment Compared With Control Subjects. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:S151–7. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.002.

  39. Perez EM, Bello JL, Bendana A, et al. Detection of soluble interleukin-2 receptor in the serum of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Med Clin (Barc). 1998;111(5):161–7.

  40. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.

  41. Kinasewitz GT, Zein JG, Lee GL, et al. Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation Score in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2005;33(10):2214–21. doi: 10.1097/01.CCM.0000181296.53204.DE.

  42. Rigaud D, Hassid J, Meulemans A, et al. A paradoxical increase in resting energy expenditure in malnourished patients near death: the king penguin syndrome. Am J Clin Nutr. 2000;72(2):355–60. doi: 10.1093/ajcn/72.2.355.

  43. Luo X, Yang X, Li J, et al. The procalcitonin/albumin ratio as an early diagnostic predictor in discriminating urosepsis from patients with febrile urinary tract infection. 2018;97(28):e11078. doi: 10.1097/MD.0000000000011078.

  44. Smolar M, Dedinska I, Hosala M, et al. Importance of Markers of Sepsis in Surgical Patients. Am Surg. 2018;84(6):1058–63.

  45. Karamnov S, Brovman EY, Greco KJ, et al. Risk Factors and Outcomes Associated With Sepsis After Coronary Artery Bypass and Open Heart Valve Surgeries. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2018;22(4):359–68. doi: 10.1177/1089253218785362.

  46. Lee JY, Kim JH, Lee JS, et al. Initial Characteristics and Clinical Severity of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients Admitted in the Emergency Department. Pediatr Emerg Care. 2018. Published ahead of print. doi: 10.1097/PEC.0000000000001518.

  47. Gao X, Qiu HX, Wang JJ, et al. Clinical significance of serum calcium and albumin in patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017;38(12):1031–5. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.12.005.

  48. Huang W, Wang Y, Wang J, et al. [Clinical characteristics of 192 adult hemophagocytic lymphohistiocytosis]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2014;35(9):796–801. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.09.003.

  49. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005;103(6):1103–13. doi: 1002/cncr.20890.

  50. Hansson LO, Lindquist L. C-reactive protein. Curr Opin Infect Dis. 1997;10(3):196–201. doi: 1097/00001432-199706000-00007.

  51. Arismendi-Morillo GJ, Briceno-Garcia AE, Romero-Amaro ZR, et al. Acute non-specific splenitis as indicator of systemic infection. Assessment of 71 autopsy cases. Invest Clin. 2004;45(2):131–5.

  52. Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.

  53. Artero EA, Nunez AC, Severo BA, et al. Severe liver disease as first sign of a haemophagocytic syndrome. Gastroenterologia y Hepatologia. 2017;40(5):348–9. doi: 10.1016/j.gastre.2016.04.015.

Вторичный гемофагоцитарный синдром в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные

РЕДКИЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ , , , ,

Потапенко В.Г.1,2,  Потихонова Н.А.4, Байков В.В. 2, Белогурова М.Б. 1, Лисуков И.А.3, Климович А.В. 1,Лапин  С.В. 2, Иванова М.О. 2,  Кравцова В.М.2,  Подольцева Э.И.1, Медведева Н.В. 1,  Афанасьев Б.В.2

1 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр. Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.: +7(812)230-19-33; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):169–84.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Гемофагоцитарный синдром представляет собой опасный гипервоспалительный синдром, причиной которого наиболее часто служит инфекция. Он является следствием избыточной активации клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров, что проявляется цитопенией, системной воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. В связи с редкостью заболевания, сложностью диагностики этот синдром является малоизученным и часто остается нераспознанным. Цель работы — описательный анализ собственных наблюдений вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС) и представление литературного обзора.

Методы. Анализу подвергнуты клинические и лабораторные данные 15 пациентов в возрасте 16–64 года (медиана 48 лет) со вторичным ГФС, которые наблюдались с 2009 по 2013 г. Вторичные ГФС были диагностированы у больных злокачественными лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями. Признаки ГФС выявлены при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях (n = 5), хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) (n = 3), аллогенной трансплантации стволовых клеток крови (n = 3), остром лейкозе (n = 1), множественной миеломе (n = 1), пневмонии (n = 1), гломерулонефрите (n = 1). Терапия ГФС проводилась 8 пациентам: этопозид (n = 1), глюкокортикоиды (n = 1), внутривенный иммуноглобулин (n = 2), комбинация ритуксимаба и глюкокортикоидов (n = 2), этопозида и циклоспорина А (n = 1), а также комбинированная химиотерапия по программе HLH-2004 (n = 1). Медиана наблюдения за больными составила 42 мес.

Результаты. У включенных в ретроспективный анализ 15 взрослых пациентов самыми частыми фоновыми заболеваниями при вторичном ГФС были злокачественные лимфопролиферативные заболевания и хроническая ВЭБ-инфекция. Ранняя диагностика сложна, т. к. принятые в настоящее время критерии болезни характерны для ГФС поздней стадии. Все это диктует необходимость разработки более чувствительных и универсальных диагностических критериев.

Заключение. В онкогематологической клинике вторичный ГФС является тяжелым осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с другими критическими состояниями и интенсивной терапии. При ГФС, связанным с онкогематологическими заболеваниями, пациенты нуждаются в тщательном наблюдении в процессе и после окончании противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, лимфома, вирус Эпштейна—Барр, этопозид, трансплантация стволовых клеток крови.

Получено: 9 декабря 2014 г.

Принято в печать: 7 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Carroll WL, Finlay JL, Sudbury MA. Cancer in children and adolescents. Jones & Bartlett; 2010. pp. 254–6.
  2. Chu T, D’Angio GJ, Favara B, et al. Histiocytosis syndromes in children. The Lancet. 1987;329(8526):208–9. doi: 10.1016/s0140-6736(87)90016-x.
  3. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997;29(3):157–66. doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199709)29:3<157::aid-mpo1>3.0.co;2-c.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041–52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
  6. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev. 2007;21(5):245–53. doi: 10.1016/j.blre.2007.05.001.
  7. Gotze KS, Hoffmann D, Schatzl HM, et al. Fatal Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder following treatment with a novel mTOR inhibitor for relapsed chronic lymphocytic leukemia leukemia cells. Haematologica. 2007;92(9):1282–3. doi: 10.3324/haematol.11155.
  8. Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, et al. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly. 2005;135(21-22):299–314.
  9. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02936.x.
  10. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–31. doi: 10.1002/pbc.21039.
  11. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;2009(1):127–31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.
  12. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
  13. Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике. Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. 2008;2(13):61–70.
    [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice. Klinicheskaya immunologiya, allergologiya, infektologiya. 2008;2(13):61–70. (In Russ)]
  14. Diaz-Guzman E, Dong B, Hobbs SB, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after lung transplant: report of 2 cases and a literature review. Exp Clin Transplant. 2011;9(3):217–22.
  15. Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы). Здоровье ребенка. 2008;4(13):131–8.
    [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice (literature review). Zdorov’e rebenka. 2008;4(13):131–8. (In Russ)]
  16. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  17. Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G, et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major compartment of heme oxygenase expression in sepsis. Eur J Haematol. 2006;77(5):432–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00730.x.
  18. Besset S, Schnell D, Azoulay E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis mimicking septic shock. Chest. 2012;141(3):835; author reply 836. doi: 10.1378/chest.11-2717.
  19. Raschke RA, Garcia-Orr R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a potentially underrecognized association with systemic inflammatory response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults. Chest. 2011;140(4):933–8. doi: 10.1378/chest.11-0619.
  20. Gupta A, Tyrrell P, Valani R, et al. The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(3):402–4. doi: 10.1002/pbc.21564.
  21. Wang Z, Chen X, Wu L, et al. Significance of hemophagocytosis in diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009;17(4):1064–6.
  22. Favara BE. Histopathology of the liver in histiocytosis syndromes. Pediatr Pathol Lab Med. 1996;16(3):413–33. doi: 10.3109/15513819609168681.
  23. Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. Diagnostic significance of NK cell activity and soluble CD25 level in serum from patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2008;16(5):1154–7.
  24. Wang LL, Hu YX, Chen WF, et al. Significance of soluble interleukin-2 receptor and NK cell activity in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2012;20(2):401–4.
  25. Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. The early diagnosis and clinical analysis of 57 cases of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009;48(4):312–5.
  26. Gotoh Y, Okamoto Y, Uemura O, et al. Determination of age-related changes in human soluble interleukin 2 receptor in body fluids of normal subjects as a control value against disease states. Clin Chim Acta. 1999;289(1–2):89–97. doi: 10.1016/s0009-8981(99)00161-8.
  27. Rothkrantz-Kos S, Drent M, Schmitz MP, et al. Biochemical parameters in monitoring severity of sarcoidosis. Chapter 4: Analytical evaluation and determination of reference values of soluble interleukin-2-receptor and serum amyloid-A. 2004.
  28. Janka G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: when the immune system runs amok. Klin Padiatr. 2009;221(5):278–85. doi: 10.1055/s-0029-1237386.
  29. Crook MA. Hyperferritinaemia; laboratory implications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 3):211–3. doi: 10.1258/acb.2012.012059.
  30. Park HS, Kim DY, Lee JH, et al. Clinical features of adult patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis from causes other than lymphoma: an analysis of treatment outcome and prognostic factors. Ann Hematol. 2012;91(6):897–904. doi: 10.1007/s00277-011-1380-3.
  31. Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.
  32. Mayordomo-Colunga J, Rey C, Gonzalez S, Concha A. Multiorgan failure due to hemophagocytic syndrome: A case report. Cases J. 2008;1(1):209. doi: 10.1186/1757-1626-1-209.
  33. Karras A, Thervet E, Legendre C. Hemophagocytic syndrome in renal transplant recipients: report of 17 cases and review of literature. Transplantation. 2004;77(2):238–43. doi: 10.1097/01.tp.0000107285.86939.37.
  34. Han AR, Lee HR, Park BB, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome. Ann Hematol. 2007;86(7):493–8. doi: 10.1007/s00277-007-0278-6.
  35. Wijsman CA, Roeters van Lennep JE, von dem Borne PA, Fogteloo AJ. A diagnostic difficulty: two cases of haemophagocytic syndrome in adults. Neth J Med. 2009;67(1):29–31.
  36. Machaczka M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis–a contemporary medical problem. Pol Merkur Lekarski. 2012;32(187):59–63.
  37. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1227–35. doi: 10.1002/pbc.21423.
  38. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100(7):2367–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172.
  39. Shin HJ, Chung JS, Lee JJ, et al. Treatment Outcomes with CHOP Chemotherapy in Adult Patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Korean Med Sci. 2008;23(3):439–44. doi: 10.3346/jkms.2008.23.3.439.
  40. Goede JS, Peghini PE, Fehr J. Oral Low Dose Etoposide in the Treatment of Macrophage Activation Syndrome. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004;104:3817.
  41. Bhattacharyya M, Ghosh MK. Hemophagoctic lymphohistiocytosis–recent concept. J Assoc Physicians India. 2008;56:453–7.
  42. Imashuku S, Hibi S, Kuriyama K, et al. Management of severe neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 2000;36(3–4):339–46. doi: 10.3109/10428190009148855.
  43. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Review of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in children with focus on Japanese experiences. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;53(3):209–23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.11.002.
  44. Emmenegger U, Reimers A, Frey U, et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly. 2002;132(17–18):230–6.
  45. Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol. 2001;19(10):2665–73.
  46. Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: A report from the HLH study center. Med Pediatr Oncol. 2003;41(2):103–9. doi: 10.1002/mpo.10314.
  47. Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV–related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
  48. Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? Rev Med Virol. 2006;16(4):251–61. doi: 10.1002/rmv.505.
  49. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al. Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2004;89(2):183–8.
  50. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of rituximab in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy for Epstein Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29(8):569–73. doi: 10.1097/mph.0b013e3180f61be3.
  51. Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV-related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
  52. So MW, Koo BS, Kim YJ, et al. Successful rituximab treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis and autoimmune hemolytic anemia associated with systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol. 2013 Feb 7 (abstract). doi: 10.1007/s10165-013-0838-7.
  53. Stebbing J, Ngan S, Ibrahim H, et al. The successful treatment of haemophagocytic syndrome in patients with humanimmunodeficiency virus-associated multi-centric Castleman’s disease. Clin Exp Immunol. 2008;154(3):399–405. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03786.x.
  54. Масчан М. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференциальная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011.
    [Maschan M. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika i differentsial’naya terapiya gistiotsitarnykh proliferativnykh zabolevanii u detei. (Molecular genetic diagnosis and differentiated therapy of histiocytic proliferative diseases in children.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  55. Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S82–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.014.
  56. Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematol Oncol. 2011;29(2):100–6. doi: 10.1002/hon.960.
  57. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome–what’s in a name! Rheumatol. 2003;30(12):2513–6.
  58. Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):178–83.
  59. Sada E, Shiratsuchi M, Kiyasu J, et al. Primary mediastinal non-seminomatous germ cell tumor associated with hemophagocytic syndrome. J Clin Exp Hematol. 2009;49(2):117–20. doi: 10.3960/jslrt.49.117.
  60. Chaudary IU, Bojal SA, Attia A, et al. Mediastinal endodermal sinus tumor associated with fatal hemophagocytic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(3):138–41. doi: 10.5144/1658-3876.2011.138.
  61. Kounami S, Nakayama K, Yoshiyama M, et al. Early-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis after the start of chemotherapy for advanced neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2012;29(1):99–103. doi: 10.3109/08880018.2011.643529.
  62. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  63. Takahashi N. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS). Nihon Rinsho. 2000;58(3):665–8 (abstract).
  64. Chang CS, Wang CH, Su IJ, et al. Hematophagic histiocytosis: a clinicopathologic analysis of 23 cases with special reference to the association with peripheral T-cell lymphoma. J Formos Med Assoc. 1994;93:421–8.
  65. Miyahara M, Sano M, Shibata K, et al. B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinicopathological characteristics. Ann Hematol. 2000;79(7):378–88. doi: 10.1007/s002770000155.
  66. Takahashi N, Miura I, Chubachi A, et al. A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer (NK)-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal-type NK/T-cell lymphoma. Int J Hematol. 2001;74(3):303–8. doi: 10.1007/bf02982065.
  67. Abe Y, Hara K, Shiratsuchi M, et al. Two cases of B cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Rinsho Ketsueki. 2001;42(1):35–40.
  68. Shimazaki C, Inaba T, Okano A, et al. Clinical characteristics of B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (B-LAHS): comparison of CD5+ with CD5- B-LAHS. Intern Med. 2001;40(9):878–82. doi: 10.2169/internalmedicine.40.878.
  69. Janka G, Imashuku S, Elinder G, et al. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):435–44. doi: 10.1016/s0889-8588(05)70521-9.
  70. Matzner Y, Behar A, Beeri E, et al. Systemic leishmaniasis mimicking malignant histiocytosis. Cancer. 1979;43(1):398–402. doi: 10.1002/1097-0142(197901)43:1<398::aid-cncr2820430156>3.0.co;2-3.
  71. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/pcc.0b013e3181a1ae08.
  72. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  73. Buyse S, Teixeira L, Galicier L, et al. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2010;36(10):1695–702. doi: 10.1007/s00134-010-1936-z.
  74. Takahashi N, Chubachi A, Kume M, et al. A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the underlying diseases. Int J Hematol. 2001;74(2):209–13. doi: 10.1007/bf02982007.
  75. Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States. Blood. 2011;117(22):5835–49. doi: 10.1182/blood-2010-11-316745.
  76. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol. 2007;86(1):58–65. doi: 10.1532/ijh97.07012.
  77. Xiao L, Xian Y, Dai BT, et al. Clinical features and outcome analysis of 83 childhood Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-2004 protocol. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2011;32(10):668–72.
  78. Maia DM, Peace-Brewer AL. Chronic, active Epstein-Barr virus infection. Curr Opin Hematol. 2000;7(1):59–63. doi: 10.1097/00062752-200001000-00011.
  79. Kunitomi A, Kimura H, Ito Y, et al. Unrelated bone marrow transplantation induced long-term remission in a patient with life-threatening Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Exp Hematol. 2011;51(1):57–61. doi: 10.3960/jslrt.51.57.
  80. Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, et al. Clinicopathological study of severe chronic active Epstein-Barr virus infection that developed in association with lymphoproliferative disorder and/or hemophagocytic syndrome. Pathol Int. 1998;48(12):934–43. doi: 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03864.x.
  81. Katano H, Ali MA, Patera AC, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation. Blood. 2004;103(4):1244–52. doi: 10.1182/blood-2003-06-2171.
  82. Kasahara Y, Yachie A, Takei K, et al. Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Blood. 2001;98(6):1882–8. doi: 10.1182/blood.v98.6.1882.
  83. Taniai N, Akimaru K, Kawano Y, et al. Hemophagocytic syndrome after living-donor liver transplantation for fulminant liver failure: a case report. Hepatogastroenterology. 2005;52(63):923–6.
  84. Yoshizumi T, Taketomi A, Kayashima H, et al. Successful treatment for a patient with hemophagocytic syndrome after a small-for-size graft liver transplantation. Hepatogastroenterology. 2008;55(82–83):359–62.
  85. Soyama A, Eguchi S, Takatsuki M, et al. Hemophagocytic syndrome after liver transplantation: report of two cases. Surg Today. 2011;41(11):1524–30. doi: 10.1007/s00595-010-4512-9.
  86. Fukunaga A, Nakamura F, Yoshinaga N, et al. Successful treatment with combined chemotherapy of two adult cases of hemophagocytic lymphohistiocytosis in recipients of umbilical cord blood cell transplantation. Int J Hematol. 2011;93(4):551–4. doi: 10.1007/s12185-011-0792-0.
  87. Asano T, Kogawa K, Morimoto A, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after hematopoietic stem cell transplantation in children: a nationwide survey in Japan. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(1):110–4. doi: 10.1002/pbc.23384.
  88. Abdelkefi A, Ben Jamil W, Torjman L, et al. Hemophagocytic syndrome after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective observational study. Int J Hematol. 2009;89(3):368–73. doi: 10.1007/s12185-009-0261-1.
  89. Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. Am J Hematol. 2005;80(1):64–9. doi: 10.1002/ajh.20398.
  90. Horne A, Trottestam H, Arico M, et al. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2008;140(3):327–35. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06922.x.
  91. Gupta S, Weitzman S. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy. Exp Rev Clin Immunol. 2010;6(1):137–54. doi: 10.1586/eci.09.58.