WT1

BAALC-экспрессирующие лейкозные гемопоэтические стволовые клетки и их место в изучении CBF-позитивных острых миелоидных лейкозов у взрослых и детей

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

М.М. Канунников, Н.Н. Мамаев, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, А.М. Садыков, С.В. Разумова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Канунников М.М., Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л. и др. BAALC-экспрессирующие лейкозные гемопоэтические стволовые клетки и их место в изучении CBF-позитивных острых миелоидных лейкозов у взрослых и детей. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):387–98.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-387-398

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи с изменением представлений о патогенезе, факторах риска и принципах терапии прогностически благоприятных CBF-позитивных острых миелоидных лейкозов[1] (ОМЛ) мониторинг уровня экспрессии химерных генов RUNX1/RUNX1T1 или CBFB/MYH11 как дополнительное исследование для оценки результатов лечения представляется недостаточным. Это диктует необходимость усовершенствования мониторинга течения CBF+ ОМЛ путем параллельного измерения уровня экспрессии гена BAALC, который приблизительно коррелирует с массой BAALC-экспрессирующих лейкозных гемопоэтических стволовых клеток (BAALC-э ЛГСК).

Цель. Улучшить качество оценки результатов терапии с учетом уровней экспрессии химерных генов RUNX1/RUNX1T1 или CBFB/MYH11, а также массы BAALC-э ЛГСК и создать на этой основе условия для разработки индивидуализированного лечения пациентов с CBF+ ОМЛ.

Материалы и методы. В настоящее исследование включено 39 взрослых пациентов в возрасте 20–81 год (медиана 32 года) и 8 детей в возрасте 2–18 лет (медиана 12 лет). Среди них было 20 лиц женского пола и 27 — мужского. У 19 больных имел место вариант с inv(16)(p13;q22)/t(16;16), у 28 — с t(8;21)(q22;q22). Уровень экспрессии генов BAALC, WT1, RUNX1/RUNX1T1, CBFB/MYH11 определяли методом количественной ПЦР в реальном времени и соотносили с уровнем экспрессии экспертного гена ABL1.

Результаты. У 23 включенных больных inv(16) и t(8;21) были изолированными. Дополнительные разнонаправленные изменения хромосом имели место у 24 больных с inv(16) и у 18 — с t(8;21). Экспрессия BAALC была повышенной у всех включенных в исследование пациентов. В процессе терапии она снижалась до порогового значения у 16/18 (89 %) пациентов. При оценке средних уровней экспрессии BAALC в объединенных группах детей и взрослых с изолированными находками inv(16) либо t(8;21) оказалось, что уменьшение массы BAALC-э ЛГСК отмечалось только у детей (p = 0,049). Сравнение средних уровней экспрессии гена WT1 в объединенных группах взрослых и детей с изолированными и дополнительными нарушениями хромосом позволило выявить статистически значимое их снижение у больных с осложненными вариантами (p = 0,023).

Заключение. Представленные в работе клинические наблюдения демонстрируют, что молекулярный мониторинг, заключающийся в серийном измерении уровней экспрессии химерных генов и гена BAALC, у пациентов с CBF+ ОМЛ может обеспечить реальные возможности для дальнейшего совершенствования принципов персонализированной терапии у этой категории больных. Есть все основания полагать, что параллельное измерение экспрессии указанных генов позволит создать основу для принятия наиболее оптимальных решений с точки зрения как объема лечения, так и своевременного подключения трансплантации ГСК.

[1] CBF-позитивные острые миелоидные лейкозы характеризуются наличием в бластных клетках inv(16)(p13;q22)/t(16;16) либо t(8;21)(q22;q22), встречаются с частотой 12–15 % и отличаются благоприятным прогнозом. — Примеч. науч. редактора.

Ключевые слова: CBF+ ОМЛ, гены BAALC, WT1, RUNX1/RUNX1T1 и CBFB/MYH11, молекулярный мониторинг, химиотерапия, ТГСК.

Получено: 15 марта 2023 г.

Принято в печать: 7 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Sangle NA, Perkins S. Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia. Arch Pathol. Lab Med. 2011;135(11):1504–9. doi: 10.5868/arpa.2010-0482-RS.
  2. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol. 1999;17(12):3767–75. doi: 1200/jco.1999.17.12.3767.
  3. Byrd JC, Ruppert AS, Mrozek K, et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(p13;q22) or t(16;16)(p13;q22): results from CALGB 8461. J Clin Oncol. 2004;22(6):1087–94. doi: 10.1200/JCO.2004.07.012.
  4. Begna KH, Xu X, Gangatet N, et al. Core-binding factor acute myeloid leukemia: Long-term outcome of 70 patients uniformly treated with “7+3”. Blood Cancer J. 2022;12(4):55. doi: 10.1038/s41408-022-00654-0.
  5. Schlenk RF, Benner A, Krauter J, et al. Individual Patient Data-Based Meta Analysis of Patients aged 16 to 60 Years with Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Survey the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup. J Clin Oncol. 2004;22(18):3741–50. doi: 10.1200/JCO.2004.03.012.
  6. Reikvam H, Hatfield KJ, Kittang AO, et al. Acute myeloid leukemia with the t(8;21) translocation: Clinical consequences and biological implications. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:104631. doi: 10.1155/2011/104631.
  7. Goyama S, Mulloy JC. Molecular pathogenesis of core binding factor leukemia: current knowledge and future prospects. Int J Hematol. 2011;94(2):126–33. doi: 10.1007/s12185-011-0858-z.
  8. Lam K, Zhang D-E. RUNX1 and RUNX1-ETO: roles in hematopoiesis and leukemogenesis. Front Biosci. 2012;17(3):1120–39. doi: 10.2741/3977.
  9. Han C, Gao X, Li Y, et al. Characteristics of Cohesin Mutation in Acute Myeloid Leukemia and Its Clinical Significance. Front Oncol. 2021;11:579881. doi: 10.3389/fonc.2021.579881.
  10. Solh M, Yohe S, Weisdorf D, et al. Core-binding factor acute myeloid leukemia: Heterogeneity, monitoring, and therapy. Am J Hematol. 2014;89(12):1121–9. doi: 10.1002/ajh.23821.
  11. Paschka p, Du J, Schlenk RF, et al. Secondary Genetic Lesions in Acute Myeloid Leukemia with Inv(16) or t(16;16): A study of the German-Austrian AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(1):170–7. doi: 10.1182/blood-2012-05-431486.
  12. Krauth MT, Eder C, Alpermann T, et al. High number of additional genetic lesions in acute myeloid leukemia with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1: frequency and impact on clinical outcome. Leukemia. 2014;28(7):1449–58. doi: 10.1038/leu.2014.4.
  13. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных острым миелоидным лейкозом c t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 и дополнительными цитогенетическими аномалиями. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):148–54. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-148-154.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Bondarenko SN, et al. Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia with t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 and Additional Cytogenetic Abnormalities. Clinical oncohematology. 2016;9(2):148–54. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-148-154. (In Russ)]
  14. Christen F, Hoyer K, Yoshida K, et al. Genomic landscape and clonal evolution of acute myeloid leukemia with t(8;21): an international study on 331 patients. Blood. 2019;133(10):1140–51. doi: 10.1182/blood-2018-05-852822.
  15. Allen C, Hills RK, Lamb R, et al. The importance of Relative Mutant Level for Evaluation Impact on Outcome of KIT, FLT3 and CBL Mutations in Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia. 2013;27(9):1891–901. doi: 10.1038/leu.2013.186.
  16. Sood R, Hansen NF, Donovan FX, et al. Somatic mutational landscape of AML with inv(16) or t(8;21) identifies patterns of clonal evolution in relapse leukemia. Leukemia. 2016;30(2):501–4. doi: 10.1038/leu.2015.141.
  17. Ishikawa Y, Kawashima N, Atsuta Y, et al. Prospective Evaluation of Prognostic Impact of Kit Mutations on Acute Myeloid Leukemia with RUNX1-RUNX1T1 and CBFB-MYH11. Blood Adv. 2020;4(1):66–75. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000709.
  18. Jahn N, Terzer T, Strang Str E. et al. Genomic Heterogeneity in Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia and its Clinical Implications. Blood Adv. 2020;4(21):6342–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002673.
  19. Opatz S, Bamopoulos SA, Metzeler KH, et al. The Clinical Mutatome of Core Binding Factor Leukemia. 2020;34(6):1553–62. doi: 10.1038/s41375-019-0697-0.
  20. Zhen T, Cao Y, Ren G. et al. RUNX1 and CBFβ-SMMHC transactive target genes together in abnormal myeloid progenitors for leukemia development. Blood. 2020;136(21):2373–85. doi: 10.1182/blood.2020007747.
  21. Al-Harbi S, Aljurf M, Mothy M, et al. An update on the molecular pathogenesis and potential therapeutic targeting of AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. Blood Adv. 2020;4(1):229–38. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000168.
  22. Mao X, Yin R, Liu L, et al. Clinical impact of c-KIT and CEBPA mutations in 33 patients with corebinding factor (Non-M3) acute myeloid leukemia. Pediatr Neonatol. 2022;64(4):435–41. doi: 10.1016/j.pedneo.2022.05.020.
  23. Kayser S, Kramer M, Martinez-Cuadron D, et al. Characteristics and outcome of patients with core-binding factor acute myeloid leukemia and FLT3-ITD: results from an international collaborative study. Haematologica. 2022;107(4):836–43. doi: 10.3324/haematol.2021.278645.
  24. Rege K, Swansbury GJ, Atra AA, et al. Disease features in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22). Influence of age, secondary karyotype abnormalities, CD19 status, and extramedullary leukemia on survival. Leuk Lymphoma. 2000;40(1–2):67–77. doi: 10.3109/10428190009054882.
  25. Marcucci G, Mrozek K, Ruppert AS, et al. Prognostic factors and Outcome of Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia Patients with t(8;21) Differ from those of Patients with inv(16): A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2005;23(24):5705–17. doi: 10.1200/JCO.2005.15.610.
  26. Mosna F, Papayannidis C, Martinelli G, et al. Complex karyotype, older age, and reduced first-line dose intensity determine poor survival in core binding factor acute myeloid leukemia patients with long-term follow-up. Am J Hematol. 2015;90(6):515–23. doi: 10.1002/ajh.24000.
  27. Ustun C, Morgan EA, Ritz EM, et al. Core-binding factor acute myeloid leukemia with inv(16): Older age and high white blood cell count are risk factors for treatment failure. Int J Lab Hematol. 2021;43(1):e19-e25. doi: 10.1111/ijlh.13338.
  28. Marcault C, Boissel N, Haferlach C, et al. Prognostic of Core Binding Factor (CBF) Acute myeloid Leukemia with Complex Karyotype. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;22(3):e199–e205. doi: 10.1016/j.clml.2021.09.007.
  29. Wei H, Wang Y, Gale RB, et al. Randomized Trial of Intermediate-dose Cytarabine in Induction and Consolidation Therapy in Adults with Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2020;26(13):3154–61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3433.
  30. Chen G, Yang J, Cao F, et al. The prognostic benefit from intermediate-dose cytarabine as consolidation therapy varies by cytogenetic subtype in t(8;21) acute myeloid leukemia: a retrospective cohort study. Ann Transl Med. 2022;10(16):858. doi: 10.21037/atm-22-2965.
  31. Shen Y, Zhang Y, Chang J, et al. CAG (cytarabine, aclarubicine and granulocytic colony-stimulating factor) regimen for core binding acute myeloid leukemia with measurable residual disease. Res Square. 2022; doi: 10.21203/rs.3.rs-2234776/v1.
  32. Yoon JH, Kim HJ, Kim JW, et al. Identification of Molecular and Cytogenetic Risk Factors for Unfavorable Core-Binding-Factor- Positive Adult AML with Post-Remission Treatment Outcome Analysis Including Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1466–74. doi: 10.1038/bmt.2014.180.
  33. Xiaosu Z, Leqing C, Yazhen Q, et al. Classifying AML Patients with inv(16) into high-risk and low-risk relapsed patients based on peritransplantation minimal residual disease determined by CBFβ/MYH11 gene expression. Ann Hematol. 2019;98(1):73–81. doi: 10.1007/s00277-018-3480-9.
  34. Kuwatsuka S, Miyamura K, Suzuki R, et al, Hematopoietic stem cell transplantation for core binding factor acute myeloid leukemia t(8;21) and inv(16) represent different clinical outcomes. 2009;113(9):2096–103. doi: 10.1182/blood-2008-03-145862.
  35. Mizutani M, Hara M, Fujita H, et al. Comparable outcomes between autologous and allogeneic transplant for adult acute myeloid leukemia in first CR. Bone Marrow Transplant. 2016;51(5):645–53. doi: 10.1038/bmt.2015.349.
  36. Byun JM, Shin D-Y, Koh Y, et al. Survival disparities in patients with relapsed core-binding factor acute myeloid leukemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Clin Exp Med. 2016;9(12):23285–93.
  37. Beyar-Katz O, Lavi N, Ringelstein-Harlev S, et al. Superior outcome of patients with favorable-risk acute myeloid leukemia using consolidation with autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2019;60(10):2449–56. doi: 10.1080/10428194.2019.1594214.
  38. Hu GH, Chemg YE, Lu AD, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can improve the prognosis of high-risk pediatric t(8;21) acute myeloid leukemia in first remission based on MRD-guided treatment. BMC Cancer. 2020;20(1):553. doi: 10.1186/s12885-020-07043-5.
  39. Choi EJ, Lee JH, Kim H, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation following high-dose cytarabine consolidation for core-binding factor acute myeloid leukemia in first complete remission: a phase 2 prospective trial. Int J Hematol. 2021;113(6):851–60. doi: 10.1007/s12185-021-03099-6.
  40. Capria S, Trisolini SM, Diverio D, et al. Autologous stem cell transplantation in favorable-risk acute myeloid leukemia: single-center experience and current challenges. Int J Hematol. 2022;116(4):586–93. doi: 10.1007/s12185-022-03370-4.
  41. Sula M, Bacher U, Leibundgut EO, et al. Excellent outcome after consolidation with autologous transplantation in patients with core binding factor acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2020;55(8):1690–3. doi: 10.1038/s41409-019-0762-3.
  42. Halaburda K, Labopin M, Mailhol A, et al. Allogeneic stem cell transplantation in second complete remission for core binding factor acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(6):1723–30. doi: 10.3324/haematol.2019.222810.
  43. Wang T, Chen S, Chen J, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Improved Survival for Adult Core Binding Factor Acute Myelogenous Leukemia Patients with Intermediate- and Adverse-Risk Genetics in the 2017 European LeukemiaNet. Transplant Cell Ther. 2021;27(2):173.e1–173.e9. doi: 10.1016/j.jtct.2020.10.010.
  44. Ustun C, Morgan E, Moodie EEM, et al. Core-binding factor acute myeloid leukemia with t(8;21): Risk factors and a novel scoring system (I-CBFit). Cancer Med. 2018;7(9):4447–55. doi: 10.1002/cam4.1733.
  45. Martin G, Barragan E, Bolufer P, et al. Relevance of Presenting White Blood Cells Count and Kinetic of Molecular Remission in the Prognosis of Acute Myeloid Leukemia with CBFbeta/MYH11 Rearrangements. Haematologica. 2000;85(7):699–703.
  46. Delaunay J, Vey N, Leblanc T, et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) Acute Myeloid Leukemia (AML): A Survey of 110 Cases from the French AML Intergroup. Blood. 2003;102(2):462–9. doi: 10.1182/blood-2002-11-3527.
  47. Appelbaum FR, Kopecky KI, Tallman MS, et al. The clinical spectrum of adult acute myeloid leukemia associated with core binding factor translocations. Br J Haematol. 2006;135(2):165–73. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06276.x
  48. Jourdan E, Boissel N, Chevret S, et al. Prospective evaluation of gene mutations and minimal residual disease in patients with core binding factor acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(12):2213–23. doi: 10.1182/blood-2012-10-462879.
  49. Hoyos M, Nomdedeu JF, Esteve J, et al. Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: The impact of Age, Leukocyte Count, Molecular Findings and Minimal Residual Disease. Eur J Haematol. 2013;91(3):209–18. doi: 10.1111/ejh.12130.
  50. Brunner AM, Blonquist TM, Sadrzadeh H, et al. Population-Based Disparities in Survival Among Patients with Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A SEEP Database Analyze. Leuk Res. 2014:38(7):773–80. doi: 10.1016/j.leukres. 2014.04.001.
  51. Jung HAE, Maeng CH, Park S, et al. Prognostic Factor Analysis in Core-Binding Factor-positive Acute Myeloid Leukemia. Anticancer Res. 2014;34(2):1037–45.
  52. Duployez N, Willekens C, Marceau-Renout A, et al. Prognosis and monitoring of core-binding factor acute myeloid leukemia: current and emerging factors. Exp Rev Hematol. 2015;8(1):43–56. doi: 10.1586/17474086.2014.976551.
  53. Talami A, Bettelli F, Pioli V, et al. How to improve Prognostification in Acute Myeloid Leukemia with CBFB-MYH11 Fusion Transcript: Focus on the Role of Molecular Measurable Residual Disease (MRD) Monitoring. 2021;9(8):958. doi: 10.3390/biomedicines9089953.
  54. Tobal K, Newton J, Macheta M, et al. Molecular quantitation of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with t(8;21) can identify patients in durable remission and predict clinical relapse. Blood. 2000;95(3):815–9.
  55. Corbaciouglu A, Scholl C, Schlenk RF, et al. Prognostic impact of minimal residual disease in CBF-MYH11-positive acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(23):3724–9. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6468.
  56. Wang Y, Wu DP, Liu QF, et al. In adults with t(8;21)AML posttransplant RUNX1/RUNX1T1-based MRD monitoring, rather than c-KIT mutations, allows further risk stratification. Blood. 2014;124(12):1880–6. doi: 10.1182/blood-2014-03-563403.
  57. Wang T, Zhou B, Zhang J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation could improve survival for pure CBF-AML patients with minimal residual disease positive after the second consolidation. Leuk Lymphoma. 2021;62(4):995–8. doi: 10.1080/10428194.2020.1846736.
  58. Konuma T, Kondo T, Masuko M, et al. Prognostic value of measurable residual disease at allogeneic transplantation for adults with core binding factor acute myeloid leukemia in complete remission. Bone Marrow Transplant. 2021;56(11):2779–87. doi: 10.1038/s41409-021-01409-4.
  59. Duan W, Liu X, Jia J, et al. The loss of absence of minimal residual disease of < 0.1% at any time after two cycles of consolidation chemotherapy in CBFB-MYH11-positive acute myeloid leukemia indicates poor prognosis. Br J Haematol. 2021;192(2):265–71. doi: 10.1111/bjh.16745.
  60. Duan W, Liu X, Zhao X, et al. Both the Subtypes of KIT Mutation and Minimal Residual Disease Are Associated with Prognosis in Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Retrospective Clinical Cohort Study in Single Center. Ann Hematol. 2021;100(5):1203–12. doi: 10.1007/s00277-021-04432-z.
  61. Kurosawa S, Miyawaki S, Yamaguchi T, et al. Prognosis of patients with core and minimal residual disease. Eur J Haematol. 2013;91(3):209–18. doi: 10.1111/ejh.12130.
  62. Rucker F, Agrawal M, Corbaciouglu A, et al. Measurable Residual Disease Monitoring in Acute Myeloid Leukemia with t(8;21)(q22;q22.1): Results of the AML Study Group. Blood. 2019;134(19):1608–18. doi: 10.1182/blood.2019001425.
  63. Yalniz FE, Patel KP, Bashir Q, et al. Significance of Minimal Residual Disease Monitoring by Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction in Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia for Transplantation Outcomes. Cancer. 2020;126(10):2183–92. doi: 10.1002/cncr.32769.
  64. Rotchanapanya W, Hokland P, Tunsing P, et al. Clinical Outcomes Based on Measurable Residual Disease Status in Patients with Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2020;10(4):250. doi: 10.3390/jpm.10040250.
  65. Wiemels JL, Xiao Z, Buffler PA, et al. In utero origin of t(8;21) AML-ETO translocations in childhood acute myeloid leukemia. B 2002;99(10):3801–5. doi: 10.1182/blood.v99.10.3801.
  66. Nicifora G, Larson RA, Rowley JD. Persistence of the 8;21 translocation in patients with acute myeloid leukemia type M2 in long-term remission. 1993;82(3):712–5.
  67. Yoon J-H, Kim H-J, Shin S-H, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  68. Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Crucial role of BAALC-expressing leukemic precursors in origin and development of posttransplant relapses in patients with acute myeloid leukemias. Hematol Transfus Int J. 2020;8(6):127–31. doi: 10.15406/htij.2020.08.00240.
  69. Mamaev NN, Shakirova AI, Kanunnikov MM. BAALC-expressing Cells in Acute Leukemia and Myelodysplastic Syndromes: Present and Future. Generis Publishing; 2022. 98 p.
  70. McGowan-Jordan J, Hastings RJ, Moore S, eds. An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020). Basel; 2020. 170 p. doi: 10.1159/isbn.978-3-318-06867-2.
  71. Shakirova AI, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Clinical significance of BAALC overexpression for prediction post-transplant relapses in acute myeloid leukemia. Cell Ther Transplant. 2019;8(2):45–57. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-02019-8-2-45-57.
  72. Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251.
    [Gudozhnikova YaV, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Results of Molecular Monitoring in Posttransplant Period by Means of Series Investigation of WT1 Gene Expression in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251. (In Russ)]
  73. Gottardi M, Mosna F, De Angeli S, et al. Clinical and Experimental Efficacy of Gemtuzumab Ozogamicin in Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia. Hematol Rep. 2017;9(3):87–90. doi: 10.4081/hr.2017.7028.
  74. Mansoor N, Jabbar N, Arshed U, et al. Outcome of Core Binding Factor Acute Leukemia in Children: A Single-Center Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2020;42(6):e423–e427. doi: 10.1097/MPH.0000000000001853.
  75. Baul SN, Baveja A, Kumar P, et al. A glimpse into translocation (8;21) in acute myeloid leukemia: Profile and therapeutic outcomes from a tertiary care hematology center from East India. J Hematol Allied Sci. 2022;2(3):85–90. doi: 10.25259/JHAS_1_2022.
  76. Borthakur G, Kantarjian H. Core binding factor acute myelogenous leukemia-2021 treatment algorithm. Blood Cancer. 2021;11(6):114. doi: 10.1038/s31408-021-00503-06.
  77. Surapally S, Tanen DG, Pullkan AA. Emerging therapies for inv(16) AML. Blood. 2021;137(9):2579–84. doi: 10.1182/blood.2020008971.
  78. Fan S, Shen MZ, Zhang XH, et al. Preemptive Immunotherapy for Minimal Residual Disease in Patients With t(8;21) Acute Myeloid Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Oncol. 2022;11(10):773394. doi: 3389/fonc.2021.773394.
  79. Cooperrider JH, Shukla N, Nawas MT, Patel AA. The Cup Runneth Over: Treatment Strategies for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. JCO Oncol Pract. 2023;19(2):74–85. doi: 10.1200/OP.22.00342.

Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Л.Л. Гиршова, И.Г. Будаева, Е.Г. Овсянникова, С.О. Кузин, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, К.В. Богданов, О.С. Писоцкая, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493

РЕФЕРАТ

Актуальность. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) с мутацией NPM1 составляет 30 % всех ОМЛ и характеризуется благоприятным прогнозом, за исключением случаев с мутацией FLT3-ITD. Несмотря на благоприятный прогноз, вероятность развития рецидивов у пациентов с мутацией NPM1 может принципиально отличаться. В связи с этим все большую актуальность приобретает возможность оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) на фоне программной химиотерапии и на этапе последующего наблюдения. Такой подход позволит прогнозировать чувствительность опухолевого клона к химиотерапии.

Цель. Оценить результаты использования высокоспецифичного (мутации NPM1) и более универсального неспецифичного (гиперэкспрессия гена WT1) маркеров для оценки МОБ, а также выявить корреляцию в динамике изменений уровней NPM1 и WT1 на разных этапах терапии и после ее окончания в период наблюдения.

Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов c ОМЛ. У всех больных имели место мутация NPM1 и гиперэкспрессия гена WT1. У 50 % пациентов обнаруживались дополнительные молекулярные маркеры (гиперэкспрессия BAALC, мутации FLT3-ITD, DNMT3A, MLL). Представлен длительный мониторинг уровней экспрессии WT1 и мутации NPM1 методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Медиана редукции уровня NPM1 после индукционной терапии составила 3 log. У всех пациентов данной группы развились рецидивы, присутствовала мутация NPM1, отмечались более низкие показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ), что статистически значимо коррелирует с наличием прогностически неблагоприятных молекулярных маркеров. Не отмечено статистически значимых различий БРВ в группах с редукцией уровня экспрессии WT1 < или > 2 log на 28-й день лечения. В то же время при редукции уровня экспрессии WT1 ≥ 2 log выявлена статистически значимая разница в развитии раннего рецидива в зависимости от уровня снижения NPM1 (≥ или < 3 log). БРВ была более долгосрочной у пациентов с уровнем экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день и WT1 < 250/104 копий ABL на 14-й день от начала терапии. Уровень экспрессии WT1 был значительно ниже на 14-й и 28-й дни у пациентов с редукцией NPM1 > 3 log на 28-й день. Снижение экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день чаще встречалось у пациентов с изолированной мутацией NPM1 в отличие от больных с дополнительными неблагоприятными молекулярными маркерами.

Заключение. Уровень редукции NPM1 после индукционной терапии может служить достоверным предиктором, влияющим на показатели БРВ и ОВ. Выявлена корреляция между степенью редукции NPM1 и наличием дополнительных молекулярных маркеров. При сравнении универсального (гиперэкспрессия WT1) и высокоспецифичного (мутация NPM1) маркеров NPM1 оказался более чувствительным маркером. В работе подтверждено прогностическое значение более низкого порогового уровня WT1 на 28-й день лечения (100/104 копий ABL) и впервые показано влияние на результаты терапии ранней оценки редукции экспрессии WT1 на 14-й день индукционного курса.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, ОМЛ, NPM1, WT1, молекулярный мониторинг.

Получено: 22 февраля 2017 г.

Принято в печать: 26 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47.  doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  3. Yin C.C. Detection and molecular monitoring of Minimal residual diseases in acute myeloid leukemias. J Mol Biomark Diagn. 2012;3(2):1000e105–6. doi: 10.4172/2155-9929.1000e106.
  4. Hourigan CS, Karp JE. Minimal residual disease in acute myeloid leukaemia. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):460–71. doi: 10.1038/nrclinonc.2013.100.
  5. Gabert J, Beillard E, van der Velden VH, et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia–a Europe Against Cancer program. Leukemia. 2003;17(12):2318–57. doi: 10.1038/sj.leu.2403135.
  6. Cilloni D, Gottardi E, de Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  7. Cilloni D, Saglio G. Usefulness of quantitative assessment of Wilms tumor suppressor gene expression in chronic myeloid leukemia patients undergoing imatinib therapy. Semin Hematol. 2003;40:37–41. doi: 10.1053/shem.2003.50040.
  8. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogenic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–702. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  9. Cilloni D, Messa F, Rosso V, et al. Increase sensitivity to chemotherapeutical agents and cytoplasmatic interaction between NPM leukemic mutant and NF-kappaB in AML carrying NPM1 mutations. Leukemia. 2008;22(6):1234–40. doi: 10.1038/leu.2008.68.
  10. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  11. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  12. Grazia CD, Pozzi S, Geroldi S, et al. Wilms Tumor 1 Expression and Pre-Emptive Immunotherapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing an Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1242–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.005.
  13. Nomdederu J, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
  14. Schnittger S, Kern W, Tschulik C, et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation-specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML. Blood. 2009;114(11):2220–31. doi: 10.1182/blood-2009-03-213389.
  15. Falini B, Nicoletti I, Martelli M, et al. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874–85. doi: 10.1182/blood-2006-07-012252.
  16. Chang JH, Olson MO. Structure of the gene for rat nucleolar protein B23. J Biol Chem. 1990;265(30):18227–33.
  17. Wang W, Budhu A, Forgues M, et al. Temporal and spatial control of nucleophosmin by the Ran-Crm1 complex in centrosome duplication. Nat Cell Biol. 2005;7(8):823–30. doi: 10.1038/ncb1282.
  18. Ghandforoush NA, Chahardouli B, Rostami S,et. al. Evaluation of Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia with NPM1 Marker. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2016;10(3):147–52.
  19. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254–66. doi: 10.1056/NEJMoa041974.
  20. Nafea D, Rahman MA, Boris D, et al. Incidence and prognostic value of NPM1 and FLT3 gene mutations in AML with normal karyotype. Open Hematol J. 2011;5(1):14–20. doi: 10.2174/1874276901105010014.
  21. Schneider F, Hoster E, Unterhalt M, et al. NPM1 but not FLT3-ITD mutations predict early blast cell clearance and CR rate in patients with normal karyotype AML (NK-AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2009;113(21):5250–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-172668.
  22. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  23. Schnittger S, Schoch C, Kern Q. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733–9. doi: 10.1182/blood-2005-06-2248.
  24. Kronke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a Study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(19):2709–16. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0371.
  25. Gorin N-C, Labopin M, Meloni G, et al. Impact of FLT3 ITD/NPM1 mutation status in adult patients with acute myelocytic leukemia autografted in first remission. Haematologica. 2013;98(2):e12–4. doi: 10.3324/haematol.2012.064436.
  26. Patel JL, Schumacher JA, Frizzell K, et al. Coexisting and cooperating mutations in NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia Research 2017;56:7–12. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.027.
  27. Yoon J, Kim H, Shin S, et al. Implication of higher BAALC expression in combination with other gene mutations in adult cytogenetically normal AML. Leuk Lymphoma. 2013;55(1):110–20. doi: 10.3109/10428194.2013.800869.
  28. Tiribellia M, Raspadorib D, Geromin A, et al. High CD200 expression is associated with poor prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia, even in FlT3-ITD/NPM1+ patients. Leuk Res. 2017;58:31–8. doi: 10.1016/j.leukres.2017.04.001.
  29. Damiani D, Tiribelli M, Raspadori D, et al. Clinical impact of CD200 expression in patients with acute myeloid leukemia and correlation with other molecular prognostic factors. Oncotarget. 2015;6(30):30212–21. doi: 10.18632/oncotarget.4901.
  30. Hubmann M, Kohnke T, Hoster E, et al. Molecular response assessment by quantitative real-time polymerase chain reaction after induction therapy in NPM1-mutated patients identifies those at high risk of relapse. Haematologica. 2014;99(8):1317–25. doi: 10.3324/haematol.2014.104133.
  31. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  32. Rollig C, Bornhаuser M, Kramer M, et al. Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Patients with NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Prospective Donor Versus No-Donor Analysis of Patients After Upfront HLA Typing Within the SAL-AML 2003 Trial. J Clin Oncol. 2015;33(5):403–10. doi: 10.1200/JCO.2013.54.4973.
  33. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  34. Kristensen T, Mоller MB, Friis L, et al. NPM1 mutation is a stable marker for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukaemia patients with increased sensitivity compared to WT1 expression. Eur J Haematol. 2011;87(5):400–8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01673.х.
  35. Barragan E, Pajuelo JC, Ballester S, et al. Minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia by mutant nucleophosmin (NPM1): comparison with WT1 gene expression. Clin Chim Acta. 2008;395(1–2):120–3. doi: 10.1016/j.cca.2008.05.021.
  36. Gorello P, Cazzaniga G, Alberti F, et al. Quantitative assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia carrying nucleophosmin (NPM1) gene mutations. Leukemia. 2006;20(6):1103–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404149.
  37. Paietta E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;1:35–42. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.35.
  38. Verhaak RGW, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747–54. doi: 10.1182/blood-2005-05-2168.
  39. Dvorakova D, Racil Z, Jeziskova I, et al. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with frequent and rare patient-specific NPM1 mutations. Am J Hematol. 2010;85(12):926–9. doi: 10.1002/ajh.21879.
  40. Chou WC, Tang JL, Wu SJ, et al. Clinical implications of minimal residual disease monitoring by quantitative polymerase chain reaction in acute myeloid leukemia patients bearing nucleophosmin (NPM1) mutations. Leukemia. 2007;21(5):998–1004. doi: 10.1038/sj.leu.2404637.
  41. Meloni G, Mancini M, Gianfelici V, et al. Late relapse of acute myeloid leukemia with mutated NPM1 after eight years: evidence of NPM1 mutation stability. Haematologica. 2009;94(2):298–300. doi: 10.3324/haematol.2008.000059.
  42. Papadaki C, Dufour A, Seibl M, et al. Monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukaemia with NPM1 mutations by quantitative PCR: clonal evolution is a limiting factor. Br J Haematol. 2009;144(4):517–23. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07488.х.
  43. Kayser S, Walter RB, Stock W, Schlenk RF. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia-current status and future perspectives. Curr Hematol Malig Rep. 2015;10(2):132–44. doi: 10.1007/s11899-015-0260-7.
  44. Terre C, Rousselot P, Dombret H, et al. MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Oncotarget. 2014;5(15):6280–8. doi: 10.18632/oncotarget.2196.
  45. Ommen HB, Schnittger S, Jovanovic JV, et al. Strikingly different molecular relapse kinetics in NPM1c, PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, and CBFB-MYH11 acute myeloid leukemias. Blood. 2010;115(2):198–205. doi: 10.1182/blood-2009-04-212530.
  46. Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464.[Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  47. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  48. Rossi G, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1-RNA quantification in monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2012;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.