АНЕМИИ

Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра)

АНЕМИИ , , , , , ,

Е.Р. Шилова, Н.А. Романенко, Д.А. Чебыкина, Т.В. Глазанова, М.Н. Зенина, И.Е. Павлова, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Елена Романовна Шилова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Романенко Н.А., Чебыкина Д.А. и др. Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):321–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-321-330

РЕФЕРАТ

Введение. У пациентов с апластической анемией (АА), не подлежащих трансплантации костного мозга, наиболее эффективна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Она позволяет получить ремиссии у большинства больных. Однако к недостаткам ИСТ относятся частые рецидивы, неполное восстановление кроветворения и риск клональной эволюции. Кроме того, при АА не всегда проводится лечение по стандартным программам. По различным причинам у части пациентов с АА лечение отсроченное или ИСТ проводится в монорежиме преимущественно циклоспорином А (ЦсА).

Цель. Оценить отдаленные результаты ИСТ в группе пациентов с АА, наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА более 5 лет от начала лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 30 пациентов с АА, получавших ИСТ более 5 лет (срок постоянного наблюдения 5,5–33 года) с мониторингом основных показателей гемограммы, размера ПНГ-клона. Больные были в возрасте 19–73 года (медиана 29 лет). Женщин было 8, мужчин — 12. Согласно международным критериям, диагноз тяжелой АА (ТАА) исходно поставлен 18 пациентам, нетяжелой АА (НАА) — 12. Комбинированную ИСТ получало 22 пациента (18 — с ТАА, 4 — с НАА), остальным 8 больным проводилась монотерапия АТГ (n = 1) и ЦсА (n = 7).

Результаты. Ответ на проведенную ИСТ получен у 28 (93,3 %) из 30 пациентов, в т. ч. у 16 (53,3 %) достигнута полная ремиссия. Рассмотрены особенности восстановления кроветворения в зависимости от соблюдения стандартных режимов терапии и варианта заболевания, развития поздних осложнений и клональной эволюции, особенности течения беременности и родов в стадии ремиссии у 4 пациенток. Нарастание ПНГ-клона наблюдалось у более половины (10 из 16) больных, исходно имевших клон выше 2,6 %. Клональная эволюция в миелоидную неоплазию в отдаленные сроки (13 лет от начала ИСТ) имела место у 2 (6,7 %) больных с полной ремиссией АА. Осложнение в виде асептического (аваскулярного) остеонекроза отмечалось у 6 (20 %) наблюдавшихся больных.

Заключение. Полученные результаты подтверждают важность и необходимость раннего начала и соблюдения стандартных режимов комбинированной ИСТ для получения максимального эффекта у больных как ТАА, так и НАА, а также длительного наблюдения за пациентами после завершения ИСТ.

Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, ремиссия, осложнения, клональная эволюция, ПНГ-клон, беременность.

Получено: 7 марта 2023 г.

Принято в печать: 2 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.
    [Mihailova EA, Fidarova ZT, Troitskaya VV, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226. (In Russ)]
  2. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):S119–S125. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.09.013.
  3. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Апластическая анемия. М.: Наука, 1995. 231 с.
    [Abdulkadyrov KM, Bessmeltsev SS. Aplasticheskaya anemiya. (Aplastic anemia.) Moscow: Nauka Publ.; 1995. 231 p. (In Russ)]
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Козлов Н.А. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Новосибирск: Наука, 2008. 236 с.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Kozlov NA. Aplasticheskaya anemiya: immunopatogenez, klinika, diagnostika, lechenie. (Aplastic anemia: immunopathogenesis, clinic, diagnosis, therapy.) Novosibirsk: Nauka Publ.; 2008. 236 p. (In Russ)]
  5. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: эффективность повторных курсов антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):11–8.
    [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: efficiency of repeated antithymocyte globulin courses. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):11–8. (In Russ)]
  6. DeLatour P, Tabrizi R, Marcais A, et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018;93(5):635–42. doi: 10.1002/ajh.25050
  7. Young NS. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):76–81. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.76.
  8. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Anti-thymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236–42. doi: 10.1182/ blood-2002–04–1134.
  9. Marsh JC, Hows JM, Bryett KA, et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood. 1987;70(4):1046–52.
  10. Kulagin AD, Ivanova MO, Golubovskaya IK, et al. The horse ATG (ATGAM) total dose of 160 mg/kg as compared with 100 mg/kg is superior in achieving haematological response in aplastic anaemia patients. Bone Marrow Transplant. 2013;48(Suppl 2):
  11. Young N, Griffith P, Brittain E, et al. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases. Blood. 1988;72(6):1861–9.
  12. Абдулкадыров К.М., Ганапиев А.А., Шилова Е.Р. и др. Результаты лечения больных апластической анемией различными дозами антилимфоцитарного глобулина. Терапевтический архив. 1995;67(8):51–4.
    [Abdulkadyrov KM, Ganapiev AA, Shilova ER, et al. The treatment results in patients with aplastic anemia using different doses of antilymphocyte globulin. Terapevticheskii arkhiv. 1995;67(8):51–4. (In Russ)]
  13. Saracco P, Quarello P, Iori A, et al. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow up. Br J Haematol. 2008;140(2):197–205. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06903.x.
  14. Scheinberg P. Acquired severe aplastic anaemia: how medical therapy evolved in the 20th and 21st centuries. Br J Haematol. 2021;194(6):954–69. doi: 10.1111/bjh.17403.
  15. Olnes MJ, P. Scheinberg, KR Calvo, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367(1):11–9. doi: 10.1056/NEJMoa1200931.
  16. DeLatour RP, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022;386(1):11–23. doi: 10.1056/NEJMoa2109965.
  17. Camitta BM. What is the definition of cure for aplastic anemia? Acta Haematol. 2000;103(1):16–8. doi: 10.1159/000040999.
  18. Rosenfeld S, Follman D, Nuez O, et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia. Association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289(9):1130–5. doi: 10.1001/jama.289.9.1130.
  19. Tichelli A, de Latour RP, Passweg J, et al.; SAA Working Party of the EBMT. Long-term outcome of a randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without granulocyte colony-stimulating factor: a Severe Aplastic Anemia Working Party Trial from the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(5):1223–31. doi: 10.3324/haematol.2019.222562.
  20. Groarke EM, Patel BA, Shalhoub R, et al. Predictors of clonal evolution and myeloid neoplasia following immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. 2022;36(9):2328–37. doi: 10.1038/s41375-022-01636-8.
  21. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187–207. doi: 10.1111/bjh.13853.
  22. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
  23. Borowitz, MJ, Craig, FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2012;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.
  24. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Кострома И.И. и др. Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Kostroma II, et al. Clonal Evolution of Aplastic Anemia: A Brief Literature Review and a Case Report. Clinical oncohematology. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306. (In Russ)]
  25. Кулагин А.Д. Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2015.
    [Kulagin AD. Kliniko-gematologicheskie i immunologicheskie kriterii dolgosrochnogo prognoza priobretennoi aplasticheskoi anemii. (Clinical, hematological, and immunological criteria for long-term prognosis of acquired aplastic anemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2015. (In Russ)]
  26. Scheinberg P, Rios OJ, Scheinberg P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014;89(6):571–4. doi: 10.1002/ajh.2369.
  27. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.
  28. Фидарова З.Т., Михайлова Е.А., Гальцева И.В. и др. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494.
    [Fidarova ZT, Mikhailova EA, Galtseva IV, et al. The dynamics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with aplastic anemia in process of immune suppressive therapy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494. (In Russ)]
  29. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZhV, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia: Challenges, Characteristics, and Analysis of Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328. (In Russ)]
  30. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.
  31. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013;122(2):3561–7. doi: 10.1182/blood-2013-05-498279.
  32. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. 2016;128(3):337–47. doi: 10.1182/blood-2016-01-636381.
  33. Sun L, Babushok DV. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020;136(1):36–49. doi: 10.1182/blood.2019000940.
  34. Kojima S, Ohara A, Tsuchida M, еt al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosupressive therapy in children. Blood. 2002;100(3):786–90. doi: 10.1182/blood.v100.3.786.
  35. Korkama E-S, Armstrong A-E, Jarva H, еt al. Spontaneous remission in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-return to health or transition into malignancy? Front Immunol. 2018;9:1749. doi: 10.3389/fimmu.2018.01749.
  36. Golubovskaya IK, Kulagin AD, Rudnitskaya YV, et al. Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia evolving from aplastic anemia: Efficacy of hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2018;2(23):36–44. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-36-44.
  37. Tichelli, A, Soci, G, Marsh, JC, et al. Outcome of Pregnancy and Disease Course among Women with Aplastic Anemia Treated with Immunosuppression. Ann Intern Med. 2002;137(3):164–72. doi: 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00008.

Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения)

АНЕМИИ , , ,

Е.Р. Шилова1, Т.В. Глазанова1, И.И. Кострома1, М.Н. Зенина1,2, О.Е. Розанова1, Ж.В. Чубукина1, Р.Р. Сабитова1, Н.А. Романенко1, В.А. Балашова1, С.В. Грицаев2

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Елена Романовна Шилова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, 191024; тел.: +7(981)129-09-77, +7(812)717-08-90; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Кострома И.И. и др. Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2022;15(3):298–306.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306

РЕФЕРАТ

Апластическая анемия (АА) — неопухолевое заболевание системы крови, имеющее тесную связь с заболеваниями, характеризующимися костномозговой недостаточностью, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) и миелодиспластический синдром (МДС). Клоны ПНГ могут быть выявлены более чем у половины больных АА в дебюте заболевания, и существует вероятность перехода сочетанных вариантов АА/ПНГ в классическую гемолитическую ПНГ. В то же время у пациентов с АА, получавших курсы иммуносупрессивной терапии, имеется риск трансформации болезни в МДС и острый миелоидный лейкоз. Известные к настоящему времени факторы риска и возможные предвестники такой трансформации рассматриваются в кратком обзоре литературы. Кроме того, представлено клиническое наблюдение трансформации АА/ПНГ в МДС на фоне полной ремиссии АА после проведения комбинированной иммуносупрессивной терапии с успешной гаплоидентичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Ключевые слова: апластическая анемия, миелодиспластический синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, иммуносупрессивная терапия, гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 28 января 2022 г.

Принято в печать: 17 мая 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Апластическая анемия. М.: Наука; СПб.: Изд-во KN, 1995. 231 с.
    [Abdulkadyrov KM, Bessmeltsev SS. Aplasticheskaya anemiya. (Aplastic anemia.) Moscow: Nauka; Saint Petersburg: KN Publ.; 1995. 231 p. (In Russ)]
  2. Розанова О.Е. Иммунологические особенности патогенеза апластической анемии: роль цитокинов: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2006.
    [Rozanova OE. Immunologicheskie osobennosti patogeneza aplasticheskoi anemii: rol’ tsitokinov. (Immunological features of the pathogenesis of aplastic anemia: the role of cytokines.) [dissertation] Saint Petersburg; 2006. (In Russ)]
  3. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Козлов В.А. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Новосибирск: Наука, 2008. 236 с.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Kozlov VA. Aplasticheskaya anemiya: immunopatogenez, klinika, diagnostika, lechenie. (Aplastic anemia: immunopathogenesis, clinical features, diagnosis, and treatment.) Novosibirsk: Nauka Publ.; 2008. 236 p. (In Russ)]
  4. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509–19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777.
  5. Zeng Y, Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin Exp Immunol. 2015;180(3):361–70. doi: 10.1111/cei.12605.
  6. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: повторные курсы антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014;59:11–8.
    [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: repeated courses of antithymocyte globulin. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59:11–8. (In Russ)]
  7. DeLatour P, Tabrizi R, Marcais A, et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018;93(5):635–42. doi: 10.1002/ajh.25050.
  8. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.
    [Mihailova EA, Fidarova ZT, Troitskaya VV, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226. (In Russ)]
  9. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med. 2017;376(16):1540–50. doi: 10.1056/NEJMoa1613878.
  10. Drexler B, Passweg J. Current evidence and the emerging role of eltrombopag in severe aplastic anemia. Ther Adv Hematol. 2021;12:2040620721998126. doi: 10.1177/2040620721998126.
  11. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.
  12. Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood. 2006;107(4):1308–14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2485.
  13. Zhao X, Zhang L, Jing L et al. The role of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in response to immunosuppressive therapy of patients with severe aplastic anemia. Ann Hematol. 2015;94(7):1105–10. doi: 10.1007/s00277-015-2348-5.
  14. Кулагин А.Д. Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2015.
    [Kulagin AD. Kliniko-gematologicheskie i immunologicheskie kriterii dolgosrochnogo prognoza priobretennoi aplasticheskoi anemii. (Clinical, hematological, and immunological criteria for long-term prognosis of acquired aplastic anemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2015. (In Russ)]
  15. Scheinberg P, Rios OJ, Scheinberg P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014;89(6):571–4. doi: 10.1002/ajh.2369.
  16. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236–42. doi: 10.1182/blood-2002-04-1134.
  17. Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:90–5. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.90.
  18. Sun L, Babushok DV. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020;136(1):36–49. doi: 10.1182/blood.2019000940.
  19. Li Y, Li X, Ge, et al. Long-term follow-up of clonal evolutions in 802 aplastic anemia patients: a single-center experience. Ann Hematol. 2011;90(5):529–37. doi: 10.1007/s00277-010-1140-9.
  20. Фидарова З.Т., Михайлова Е.А., Гальцева И.В. и др. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494.
    [Fidarova ZT, Mikhailova EA, Galtseva IV, et al. The dynamics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with aplastic anemia in process of immune suppressive therapy. Klinicheskaia laboratornaia diagnostika. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494. (In Russ)]
  21. Boddu PC, Kadia TM. Molecular pathogenesis of acquired aplastic anemia. Eur J Haematol. 2019;102(2):103–10. doi: 10.1111/ejh.13182.
  22. Young NS, Maciejewski JP, Sloand E, et al. The relationship of aplastic anemia and PNH. Int J Hematol. 2002;76(2):168–72. doi: 10.1007/BF03165111.
  23. Shresenmeier H, Hertenstein B, Wagner B, et al. A pathogenetic link between aplastic anemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is suggested by a high frequency of aplastic anaemia patients with a deficiency of phosphatidylinositol glycan anchored proteins. Exp Haematol. 1995;23(2):181.
  24. Griscelli-Bennaceur A, Gluckman E, Scrobohaci ML, et al. Aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: search for a pathogenetic link. Blood 1995;85(5):1354–63.
  25. Shilova E, Glazanova T, Chubukina Z, et al. Aplastic anemia associated with PNH-clone – a single centre experience. Blood. 2016;128(22):5080. doi: 10.1182/blood.V128.22.5080.5080.
  26. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.
  27. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZhV, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia: Challenges, Characteristics, and Analysis of Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328. (In Russ)]
  28. Kulagin A, Golubovskaya I, Ivanova M, et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone Marrow Transplant. 2014;49(Suppl 1):S42–S43. doi: 10.1038/bmt.2014.43.
  29. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
  30. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.
  31. Nissen-Druey C, Tichelli A, Meyer-Monard S. Human hematopoietic colonies in health and disease. Acta Haematol. 2005;113(1):5–96. doi: 10.1159/000081987.
  32. Kojima S, Ohara A, Tsuchida M, еt al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosupressive therapy in children. Blood. 2002;100(3):786–90. doi: 10.1182/blood.v100.3.786.
  33. Балашова В.А., Шилова Е.Р., Семенова Н.Ю., Ругаль В.И. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток больных апластической анемией в зависимости от наличия ПНГ-клона. Гематология и трансфузиология. 2016;1:32.
    [Balashova VA, Shilova ER, Semenova NYu, Rugal VI. Colony-forming ability of hematopoietic stem cells in patients with aplastic anemia depending on the presence of a PNH clone. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;1:32. (In Russ)]
  34. Пономаренко В.М., Блинова Т.С., Шилова Е.Р. Новые ультраструктурные особенности стромальных клеток костного мозга больных с апластической анемией. Гематология и трансфузиология. 1993;1:11–5.
    [Ponomarenko VM, Blinova TS, Shilova ER. New ultrastructural characteristics of the bone marrow stromal cells in patients with aplastic anemia. Gematologiya i transfuziologiya. 1993;1:11–5. (In Russ)]
  35. Вартанян Н.Л., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю., Ругаль В.И. Мезенхимальные стромальные клетки при апластической анемии, гемобластозах и негематологических опухолях. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2014;34(6):17–26.
    [Vartanyan NL, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, Rugal VI. Mesenchymal stromal cells in aplastic anemia, hematological malignancies and non-hematological tumors. Byulleten Sibirskogo otdeleniya RAMN. 2014;34(6):17–26. (In Russ)]
  36. Погодина Н.А., Семенова Н.Ю., Ругаль В.И. и др. Биологические особенности паренхимы и стромы костного мозга при апластической анемии. Вестник гематологии. 2019;15(2):29–36.
    [Pogodina NA, Semenova NYu, Rugal VI, et al. Biological features of parenchyma and the bone marrow stroma in aplastic anemia. Vestnik gematologii. 2019;15(2):29–36. (In Russ)]
  37. Korkama E-S, Armstrong A-E, Jarva H, Meri S. Spontaneous remission in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – return to health or transition into malignancy? Front Immunol. 2018;9:1749. doi: 10.3389/fimmu.2018.01749.
  38. Babushok DV, Stanley N, Xie HM, et al. Clonal replacement underlies spontaneous remission in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2017;176(3):487–90. doi: 10.1111/bjh.13963.
  39. Illingworth A, Marinov I, Sutherland DR, et al. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 3 – data analysis, reporting and case studies. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(1):49–66. doi: 10.1002/cyto.b.21609.
  40. Mortazavi Y, Tooze JA, Gordon-Smith EC, Rutherford TR. N-RAS gene mutation in patients with aplastic anemia and aplastic anemia/ paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during evolution to clonal disease. Blood. 2000;95(2):646–50. doi: 10.1182/BLOOD.V95.2.646.
  41. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, et al. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia. N Engl J Med. 2015;373(1):35–47. doi: 10.1056/NEJMoa1414799.
  42. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. Blood. 2016;128(3):337–47. doi: 10.1182/blood-2016-01-636381.
  43. Negoro E, Nagata Y, Clemente MJ, et Origins of myelodysplastic syndromes after aplastic anemia. Blood. 2017;130(17):1953–7. doi: 10.1182/blood-2017-02-767731.
  44. Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):13–21. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21.
    [Belotserkovskaya EV, Zaikova EK, Petukhov AV, et al. Identification of Mutations in IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 Genes of Genome Epigenetic Regulation and Their Co-Occurrence with FLT3, NPM1, RUNX1 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2021;14(1):13–21. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21. (In Russ)]
  45. Makishima H. Clonal hematopoiesis in aplastic anemia. Rinsho Ketsueki. 2018;59(10):1962–8. doi: 10.11406/rinketsu.59.1962.
  46. Кохно А.В., Паровичникова Е.Н., Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Алгоритмы обследования и протоколы лечения больных с различными формами миелодиспластических синдромов. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Т. 1. С. 441–78.
    [Kokhno AV, Parovichnikova EN, Mikhailova EA, Savchenko VG. Monitoring algorithms and treatment protocols for the patients with various myelodysplastic syndromes. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika; 2018. In 2 volumes. Vol. 1. pр. 441–78. (In Russ)]
  47. Golubovskaya IK, Kulagin AD, Rudnitskaya YV, et al. Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia evolving from aplastic anemia: Efficacy of hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2018;2(23):36–44. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-36-44.

Анемия хронических заболеваний

АНЕМИИ , , , , , ,

Н.В. Куркина, Е.И. Горшенина, Л.В. Чегодаева, А.В. Полагимова

ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 26А, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Горшенина Е.И., Чегодаева Л.В., Полагимова А.В. Анемия хронических заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):347–54.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-347-354

РЕФЕРАТ

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) объединяет группу анемий, возникающих при различных инфекционно-воспалительных, аутоиммунных или опухолевых заболеваниях вследствие острой или хронической активации иммунной системы. АХЗ по распространенности занимает 2-е место после железодефицитной анемии (ЖДА). При всем многообразии патогенетических механизмов одним из основных является образование гепсидина в гепатоцитах, что блокирует всасывание железа в кишечнике и приводит к депонированию его в клетках моноцитарно-макрофагальной системы. Кроме того, в результате образования избыточного количества цитокинов при данных заболеваниях и состояниях отмечается низкая продукция эритропоэтинов, неадекватная степени тяжести анемии. Это приводит к нарушению эритропоэза в костном мозге. При проведении дифференциальной диагностики необходимо уточнять тип дефицита железа (абсолютный — при ЖДА или функциональный — на фоне АХЗ). От эффективного лечения основного заболевания и коррекции анемии зависит скорость нормализации состояния больного, восстановление его работоспособности, а также качества жизни.

Ключевые слова: анемия, хронические заболевания, иммунная система, гепсидин, цитокины, эритропоэтин, ферритин, сывороточное железо.

Получено: 17 января 2021 г.

Принято в печать: 30 апреля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Андреичев Н.А., Балеева Л.В. Анемия хронических заболеваний. Российский медицинский журнал. 2014;20(2):50–5.
    [Andreichev NA, Baleeva LV. Anemia of chronic diseases. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2014;20(2):50–5. (In Russ)]
  2. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: учебное пособие. Н. Новгород: НижГМА, 2013. 400 с.
    [Volkova SA, Borovkov NN. Osnovy klinicheskoi gematologii: uchebnoe posobie. (Fundamentals of clinical hematology: learning guide.) Nizhny Novgorod: NizhGMA Publ.; 2013. 400 p. (In Russ)]
  3. John M, Hoernig S, Doehner W, et al. Anemia and inflammation in COPD. Chest. 2005;127(3):825–9. doi: 10.1378/chest.127.3.825.
  4. Будневский А.В., Есауленко И.Е., Овсянников Е.С., Жусина Ю.Г. Анемия при хронической обструктивной болезни легких. Терапевтический архив. 2016;88(3):96–9. doi: 10.17116/terarkh201688396-99.
    [Budnevsky AV, Esaulenko IE, Ovsyannikov ES, Zhusina YuG. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(3):96–9. doi: 10.17116/terarkh201688396-99. (In Russ)]
  5. Жусина Ю.Г., Будневский А.В., Феськова А.А., Овсянников Е.С. О взаимосвязи хронической обструктивной болезни легких и анемии. Пульмонология. 2018;28(6):730–5. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-6-730-735.
    [Zhusina YuG, Budnevskiy AV, Fes’kova AA, Ovsyannikov ES. About relationship between chronic obstructive pulmonary disease and anemia. Pulmonologiya. 2018;28(6):730–5. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-6-730-735. (In Russ)]
  6. Tsantes AE, Tassiopoulos ST, Papadhimitriou SI, et al. Theophylline treatment may adversely affect the anoxia-induced erythropoietic response without suppressing erythropoietin production. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(5–6):379–83. doi: 10.1007/s00228-003-0640-0.
  7. Marathias KP, Agroyannis B, Mavromoustakos T, et al. Hematocrit-lowering effect following inactivation of renin-angiotensin system with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. Curr Top Med Chem. 2004;4(4):483–6. doi: 10.2174/1568026043451311.
  8. Рукавицын О.А. Гематология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 784 с.
    [Rukavitsyn OA. Natsional’noe rukovodstvo. (Hematology. National Guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2017. 784 p. (In Russ)]
  9. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(10):818–27. doi: 10.1016/j.jacc.2008.04.061.
  10. Снеговой А.В., Aapro M., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лечению анемии у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2016;4:368–77.
    [Snegovoi AV, Aapro M, Gladkov OA, et al. Practical guidelines for anemia treatment in oncological patients. Zlokachestvennye opukholi. 2016;4:368–77. (In Russ)]
  11. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999;92(2):153–60. doi: 10.1006/clim.1999.4736.
  12. Stauffer ME, Fan T. Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United States. PLoS One. 2014;9(1):e84943. doi: 10.1371/journal.pone.0084943.
  13. McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Ress Opion. 2004;20(9):1501–10. doi: 10.1185/030079904X2763.
  14. Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl 7):36–40. doi: 10.1093/ndt/16.suppl_7.36.
  15. Thorp ML, Johnson ES. Effect of anemia on mortality, cardiovascular hospitalizations and end stage renal disease among patients with chronic kidney disease. Nephrology. 2009;14(2):240–6. doi: 10.1111/j.1440-1797.2008.01065.x.
  16. Andrews M, Arredondo M. Ferritin levels and hepcidin mRNA expression in peripheral mononuclear cells from anemic type 2 diabetic patients. Biol Trace Elem Res. 2012;149(1):1–4. doi: 10.1007/s12011-012-9389-6.
  17. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Anaemia, independent of chronic kidney disease, predicts all cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis. 2010;210(2):575–80. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.008.
  18. Ito H, Takeuchi Y, Ishida H, et al. Mild anemia is frequent and associated with micro- and macroangiopathies in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diab Invest. 2010;1(6):273–8. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00060.x.
  19. Roy CN, Mak HH, Akpan I, et al. Hepcidin antimicrobial peptide transgenic mice exhibit features of the anemia of inflammation. Blood. 2007;109(9):4038–44. doi: 10.1182/blood-2006-10-051755.
  20. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin Hematol. 2009;46(4):387–393. doi: 10.1053/j.seminhematol.2009.06.001.
  21. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 178 с.
    [Morshchakova EF, Pavlov AD, Rumyantsev AG. Eritropoez, eritropoetin, zhelezo. (Erythropoiesis, erythropoietin, iron.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2013. 178 p. (In Russ)]
  22. Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции. Онкогематология. 2016;11(1):37–46. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-37-46.
    [Rukavitsyn OA. Anemia of chronic diseases: the important aspects of pathogenesis and treatment. Oncohematology. 2016;11(1):37–46. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-37-46. (In Russ)]
  23. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических заболеваний (электронный документ). Доступно по: https://nodgo.org/sites/default/files/%D0%A4%D0%9A%D0%A0%20%D0%BF%D0%BE%20%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8E%20%D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8%20%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D1%85%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B5%D0%Bpdf. Ссылка активна на 13.04.2021.
    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of anemia of chronic diseases. [Internet] Available from: https://nodgo.org/sites/default/files/%D0%A4%D0%9A%D0%A0%20%D0%BF%D0%BE%20%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8E%20%D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8%20%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D1%85%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B5%D0%B9.pdf. (accessed 13.04.2021) (In Russ)]
  24. Nemeth E, Ganz T. Anemia of Inflammation. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(4):671–81. doi: 10.1016/j.hoc.2014.04.005.
  25. Weiss Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood Rev. 2002;16(2):87–96. doi: 10.1054/blre.2002.0193.
  26. Сморкалова Е.В. Иммуногематологические особенности железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний: Автореф. дис.… канд. мед. наук. Уфа, 2012. 22 с.
    [Smorkalova EV. Immunogematologicheskie osobennosti zhelezodefitsitnoi anemii i anemii khronicheskikh zabolevanii. (Immunohematological characteristics of iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases.) [dissertation] Ufa; 2012. 22 p. (In Russ)]
  27. Kato Y, Takagi C, Tanaka J, et al. Effect of daily subcutaneous administration of recombinant erythropoietin on chronic anemia in rheumatoid arthritis. Intern Med. 1994;33(4):193–7. doi: 10.2169/internalmedicine.33.193.
  28. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Bakker CH, et al. Recombinant human erythropoietin improves health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease; utility measures correlate strongly with disease activity measures. Rheumatol Int. 1999;18(5–6):201–6. doi: 10.1007/s002960050085.
  29. Arndt U, Kaltwasser JP, Gottschalk R, et al. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin. Ann Hematol. 2005;84(3):159–66. doi: 10.1007/s00277-004-0950-z.
  30. Schipperus M, Rijnbeek B, Reddy M, et al. CNTO328 (Anti-IL-6 mAb) Treatment Is Associated with An Increase in Hemoglobin (Hb) and Decrease in Hepcidin Levels in Renal Cell Carcinoma (RCC). Blood. 2009;114(22):4045. doi: 10.1182/blood.v114.22.4045.4045.
  31. Hohlbaum A, Gille H, Christian J, et al. Iron mobilization and pharmacodynamic marker measurements in non-human primates following administration of PRS-080, a novel and highly specific antihepcidin therapeutic. Am J Hematol. 2013;88(5):E41.
  32. Schwoebel F, van Eijk LT, Zboralski D, et al. The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys. Blood. 2013;121(12):2311–5. doi: 10.1182/blood-2012-09-456756.
  33. Poli M, Girelli D, Campostrini N, et al. Heparin: a potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood. 2011;117(3):997–1004. doi: 10.1182/blood-2010-06-289082.
  34. Crosby JR, Gaarde WA, Egerston J, et al. Targeting hepcidin with antisense oligonucleotides improves anemia endpoints in mice. Blood. 2006;108(11, Pt 1):269. doi: 10.1182/blood.v108.11.269.269.
  35. Akinc A, Chan-Daniels A, Sehgal A, et al. Targeting the hepcidin pathway with RNAi therapeutics for the treatment of anemia. Blood. 2011;118(21):688. doi: 10.1182/blood.v118.21.688.688.
  36. Гармиш Е.А. Анемия хронического воспаления при ревматоидном артрите: патогенез и выбор терапии. Украинский ревматологический журнал. 2016;1(63):39–41.
    [Garmish EА. Anemia of chronic inflammation of rheumatoid arthritis: pathogenesis and choice of treatment. Ukrainskii revmatologicheskii zhurnal. 2016;1(63):39–41. (In Russ)]

Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации

АНЕМИИ , , , , , , ,

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; тел.: +7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):344-9

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние гепцидина, растворимого рецептора трансферрина (sTfR), цитокинов на обмен железа и развитие анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями; на основании полученных данных предложить рабочий вариант классификации анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) по ведущему патогенетическому фактору.

Материалы и методы. В исследование включено 63 пациента со II–IV стадией злокачественных новообразований. Больных с анемией было 41 (34 мужчины, 7 женщин, средний возраст 67,1 ± 9,9 года), без анемии — 22 (17 мужчин, 5 женщин, средний возраст 60,2 ± 14,9 года). Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа, С-реактивного белка (СРБ), гепцидина, sTfR, а также провоспалительных (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухолей α [ФНО-α]) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у больных со злокачественными (солидными) новообразованиями с анемией и без нее. Проведен корреляционный анализ между ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, гепцидином, sTfR и показателями гемограммы.

Результаты. У больных с анемией в сравнении с контрольной группой выявлены более низкие концентрации железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) и более высокие концентрации СРБ, гепцидина, sTfR, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α (p < 0,05). Показано негативное влияние на уровень эритроцитов ИЛ-6 (r = –0,58), ФНО-α (r = –0,32), гепцидина (r = –0,57). Установлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией гемоглобина и ИЛ-6 (r = –0,57), ИЛ-10 (r = –0,64), ФНО-α (r = –0,65), гепцидина (r = –0,3), sTfR (r = –0,57). Выявлена корреляция между концентрациями гепцидина и ИЛ-6 (r = 0,58), ИЛ-10 (r = 0,33), ФНО-α (r = –0,4), а также между концентрациями sTfR и ИЛ-10 (r = 0,58), ФНО-α (r = –0,53). Установлена взаимосвязь между концентрацией ИЛ-6 и уровнями железа (r = –0,38), ОЖСС (r = –0,56), КНТ (r = –0,31), ферритина (r = 0,56), трансферрина (r = –0,72), СРБ (r = 0,86); между концентрациями ИЛ-10 и железа (r = –0,63), КНТ (r = –0,67), трансферрина (r = –0,7), ферритина (r = 0,55), СРБ (r = 0,65), ОЖСС (r = –0,71). Показано наличие корреляции между уровнями ФНО-α и ОЖСС (r = –0,36), трансферрина (r = –0,5).

Заключение. Описан многокомпонентный патогенез анемии у больных со злокачественными новообразованиями. Важное значение имеют дефицит железа и нарушение эритропоэза. Предложен рабочий вариант классификации АХЗ на основании ведущего патогенетического фактора развития анемии (АХЗ с преимущественным дефицитом железа, АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, АХЗ с недостаточной продукцией эритропоэтина).

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухолей α, гепцидин, растворимый рецептор трансферрина.

Получено: 21 января 2019 г.

Принято в печать: 18 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev. 2002;16(2):87–96. doi: 10.1054/blre.2002.0193.

  2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.

  3. Means RT. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep. 2003;2(2):116–21.

  4. Poggiali E, De Amicis MM, Motta I, et al. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Int Med. 2014;25(1):12–17. doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.011.

  5. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):682–93. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006.

  6. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434–43. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

  7. McCranor BJ, Kim MJ, Cruz NM, et al. Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells. Blood Cells Mol Dis. 2014;52(2–3):126–33. doi: 10.1016/j.bcmd.2013.09.004.

  8. Анемии. Под ред. О.А. Рукавицына. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 c.

    [Rukavitsyn OA, ed. (Anemias.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2016. 256 p. (In Russ)]

  9. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53.

    [Sakhin VТ, Madzhanova ЕR, Kryukov EV, et al. Anemia of chronic disease: features of pathogenesis and possible therapeutic correction (literature review and results of own research). Oncohematology. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53. (In Russ)]

  10. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.

  11. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.

  12. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 1007/s12032-007-9000-8.

  13. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.

    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9. (In Russ)]

  14. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.

  15. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.

  16. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.

    [Sakhin VT, Madzhanova ER, Kryukov EV, et al. Pathogenetic Characteristics of Anemia in Patients with Solid Tumors. Clinical oncohematology. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518. (In Russ)]

  17. Park S, Jung CW, Kim K, et al. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients. Oncotarget. 2015;6(40):42803–12. doi: 10.18632/oncotarget.5658.

  18. Speeckaert MM, Speeckaert R, Delanghe JR. Biological and clinical aspects of soluble transferrin receptor. Crit Rev Clin Lab Sci. 2010;47(5–6):213–28. doi: 10.3109/10408363.2010.550461.

  19. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J. 1989;3(5):1637–43.

  20. Raj DSC. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Sem Arthritis Rheum. 2009;38(5):382–8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.006.

  21. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108(9):3204–9. doi: 10.1182/blood-2006-06-027631.

  22. Huang P, Wang J, Lin X, et al. Effects of IL-10 on iron metabolism in LPS-induced inflammatory mice via modulating hepcidin expression. Eur Rev MedPharmacol Sci. 2017;21(15):3469–75.

  23. Shanmugam NKN, Ellenbogen S, Trebicka E, et al. Tumor necrosis factor α inhibits expression of the iron regulating hormone hepcidin in murine models of innate colitis. PLoS One. 2012;7(5):e38136. doi: 10.1371/journal.pone.0038136.

  24. De Lurdes Cabrita AA, Pinho A, Malho A, et al. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5. Int Urol Nephrol. 2011;43(3):835–40. doi: 10.1007/s11255-010-9805-9.

  25. Nazemian F, Karimi G, Moatamedi M, et al. Effect of silymarin administration on TNFalpha serum concentration in peritoneal dialysis patients. Phytother Res. 2010;24(11):1654–7. doi: 10.1002/ptr.3175.

Коррекция анемии и оценка эффективности трансфузий эритроцитов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

АНЕМИИ , , , , , , ,

Н.А. Романенко1, А.В. Чечеткин1, Л.Ю. Жигулева1, Г.В. Гришина1, С.В. Бондарчук2, С.С. Бессмельцев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Николай Александрович Романенко, д-р мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: 8(812)717-58-57; факс: 8(812)717-67-80; е-mail: rom-nik@yandex.ru

Для цитирования: Романенко Н.А., Чечеткин А.В., Жигулева Л.Ю. и др. Коррекция анемии и оценка эффективности трансфузий эритроцитов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):265–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-265-272

РЕФЕРАТ

Цель. Исследовать качество жизни (КЖ) пациентов с онкогематологическими заболеваниями и анемией в зависимости от уровня гемоглобина и оценить эффективность трансфузий эритроцитов (ТЭ).

Материалы и методы. КЖ больных (n = 326) изучали с использованием опросника FACT-An. Эффективность ТЭ оценивали в двух группах. В 1-ю группу включены пациенты (n = 28; 13 мужчин и 15 женщин) с онкогематологическими заболеваниями и хронической анемией в возрасте 23–80 лет (медиана 65 лет), во 2-ю (контрольная) — пациенты (n = 12; 11 мужчин и 1 женщина) после массивной кровопотери травматического генеза (острая анемия) в возрасте 25–43 года (медиана 36 лет). У всех больных исходный уровень гемоглобина (Hb) был < 80 г/л, гематокрит (Ht) < 25 % при целевом уровне Hb > 80 г/л, Ht > 25 %.

Результаты. Установлена зависимость КЖ от степени тяжести анемии. Наиболее низкое КЖ отмечалось у пациентов с анемией III–IV степени тяжести при уровне Hb < 80 г/л. За время госпитализации каждому пациенту было перелито 1–8 (медиана 2) доз эритроцитной массы в обеих группах. В период ТЭ показатели Hb и Ht повысились: в 1-й группе — Hb с 64,1 ± 2,7 до 90,2 ± 1,7 г/л, Ht с 20,1 ± 0,8 до 28,9 ± 0,7 %; во 2-й (контрольной) — с 65,9 ± 3,0 до 88,3 ± 3,2 г/л и с 19,6 ± 0,9 до 26,7 ± 1,4 % соответственно. Отмечено повышение насыщения венозной крови кислородом (SvO2): в 1-й группе — с 42,0 ± 3,3 до 57,6 ± 4,1 %, во 2-й — с 51,3 ± 1,9 до 69,0 ± 1,3 %. Однако достижение уровня SvO2 > 60 % после ТЭ в 1-й группе констатировано только у 67,9 % больных, а во 2-й — у всех (100 %) пациентов. У 32,1 % больных с различными формами опухолей системы крови и хронической анемией сохранялась гипоксия тканей после ТЭ, несмотря на увеличение Hb > 80 г/л, Ht > 25 %. В связи с этим у пациентов с низким SvO2 необходимо увеличивать пороговый уровень целевых Hb и Ht.

Заключение. Показана зависимость КЖ от тяжести анемии. У пациентов с уровнем Hb < 80 г/л КЖ низкое. Установлено важное значение определения SvO2 у больных с анемией для оценки эффективности ТЭ. При низком SvO2 (< 60 %) необходимо продолжить ТЭ до уровня Hb 100 г/л и Ht 33 %.

Ключевые слова: анемия, хроническая анемия, трансфузии эритроцитов, концентрация гемоглобина, гематокрит, насыщение венозной крови, качество жизни, опросник FACT-An.

Получено: 10 марта 2018 г.

Принято в печать: 30 мая 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.[Sakhin VT, Madzhanova ER, Kryukov EV, et al. Pathogenetic Characteristics of Anemia in Patients with Solid Tumors. Clinical oncohematology. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518. (In Russ)]
  2. Santos FPS, Alvarado Y, Kantarjian H, et al. Long-term prognostic impact of the use of erythropoietic-stimulating agents in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with imatinib. Cancer. 2011;117(5):982–91. doi: 10.1002/cncr.25533.
  3. Steurer M, Wagner H, Gastel G. Prevalence and management of anaemia in haematologic cancer patients receiving cyclic nonplatinum chemotherapy: results of a prospective national chart survey. Wien Klin Wochenschr. 2004;116(11–12):367–72. doi: 1007/bf03040915.
  4. Романенко Н.А. Патогенез и терапия анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у онкогематологических больных (обзор современной литературы). Онкогематология. 2012;7(3):22–9. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-3-22-29.[Romanenko NA. Pathogenesis and therapy of anemia in oncohematology patients with recombinant erythropoietin agent (literature review). Onkogematologiya. 2012;7(3):22–9. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-3-22-29. (In Russ)]
  5. Truong PT, Parhar T, Hart J, et al. Population-based analysis of the frequency of anemia and its management before and during chemotherapy in patients with malignant lymphoma. Am J Clin. Oncol. 2010;33(5):465–8. doi: 10.1097/COC.0b013e3181b4b147.
  6. Leitch HA, Vickars LM. Supportive care and chelation therapy in MDS: are we saving lives or just lowering iron? Hematology. 2009;2009(1):664–72. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.664.
  7. Passamonti F, Rumi E, Arcaini L, et al. Blast phase of essential thrombocythemia: A single center study. Am J Hematol. 2009;84(10):641–4. doi: 10.1002/ajh.21496.
  8. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: the Mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.
  9. Quintas-Cardama A, De Souza Santos FP, Kantarjian H, et al. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure. Cancer. 2009;115(17):3935–43. doi: 10.1002/cncr.24432.
  10. Romanenko N, Abdulkadyrov K, Gritsaev S, Bessmeltsev S. Study of effectiveness recombinant human erythropoietin in chronic myeloid leukemia patients with anemia induced imatinib therapy. Haematologica. 2011;96(Suppl. 2):S
  11. Бессмельцев С.С., Романенко Н.А., Потихонова Н.А. и др. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания с анемией: изменение качества жизни пациентов на фоне переливаний донорских эритроцитов и применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):368–78. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-368-378.[Bessmel’tsev SS, Romanenko NA, Potikhonova NA, et al. Malignant Lymphoproliferative Disorders with Anemia: Changes of Quality of Life in Patients Treated with Donor Red Blood Cell Transfusions and Recombinant Erythropoietin. Clinical oncohematology. 2015;8(4):368–78. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-368-378. (In Russ)]
  12. Samuelsson J. Long-standing resolution of anemia in symptomatic low-grade non-Hodgkin’s lymphoma patients treated with recombinant human erythropoietin as sole therapy. Med Oncol. 2002;19(1):69–72. doi: 1385/MO:19:1:69.
  13. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Потихонова Н.А. и др. Качество жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2014;15(56):703–17.[Romanenko NA, Bessmel’tsev SS, Potikhonova NA, et al. Quality of life of anemia patients with lymphoproliferative disorders treated with red blood cell transfusions and erythropoiesis stimulating drugs. Biomeditsinskii zhurnal Medline.ru. 2014;15(56):703–17. (In Russ)]
  14. Romanenko N, Bessmeltsev S, Romanenko A, et al. Quality of life in anemic patients with hematological malignancies. Haematologica. 2017;102(Suppl 1):843.
  15. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: guidelines for doctors.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  16. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Чечеткин А.В. Коррекция иммунного статуса пациентов иммуноглобулином человека для внутривенного введения. Казанский медицинский журнал. 2017;98(5):775–83.[Romanenko NA, Bessmel’tsev SS, Chechetkin AV. Correction of patients’ immune status with human intravenous immunoglobulin. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2017;98(5):775–83. (In Russ)]
  17. Романенко Н.А., Головченко Р.А., Бессмельцев С.С. и др. Эффективность трансфузий донорских эритроцитов у больных гемобластозами с анемией. Трансфузиология. 2015;16(2):29–42.[Romanenko NA, Golovchenko RA, Bessmel’tsev SS, et al. Efficacy of donor red blood cell transfusions in patients with blood cancer and anemia. Transfuziologiya. 2015;16(2):29–42. (In Russ)]
  18. Romanenko N, Potikhonova N, Tiranova S, et al. Dynamics of Quality of Life in anemic patients with lymphoproliferative disorders treated with red blood cell transfusions and erythropoiesis-stimulating agents. 2016;101(Suppl 1):S40.
  19. Приказ МЗ РФ № 363 от 25.11.2002 г. «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови»). М., 2002.[Decree No. 363 of RF MH dated November 25, 2002. Approval of the Instruction on use of blood components. Mоscow; 2002. (In Russ)]
  20. Provan D, Baglin T, Dokal I, de Vos J. Oxford Handbook of Clinical Haematology, 4th edition. Oxford University Press; 2015. 805 p. doi: 10.1093/med/9780199683307.001.0001.
  21. Бессмельцев С.С., Романенко Н.А. Анемия при опухолевых заболеваниях системы крови: руководство для врачей. М.: СИМК, 2017. 228 с.[Bessmel’tsev SS, Romanenko NA. Anemiya pri opukholevykh zabolevaniyakh sistemy krovi: rukovodstvo dlya vrachei. (Anemia in patients with blood cancer: guidelines for doctors.) Moscow: SIMK Publ.; 2017. 228 p. (In Russ)]
  22. Трансфузиология: Клиническое руководство. Под ред. М.Ф. Заривчацкого. Пермь: ГБОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России, 2014. 900 с.[Zarivchatskii MF, ed. Transfuziologiya: Klinicheskoe rukovodstvo. (Transfusiology: clinical guidelines.) Perm: E.A. Vagner Medical University Publ.; 2014. 900 p. (In Russ)]
  23. Приказ МЗ РФ № 183н от 2.04.2013 г. «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов». М., 2013.[Decree No. 183н of RF MH dated April 2, 2013. Approval of the Instruction on clinical use of donated blood and/or its components. Mоscow; 2013. (In Russ)]
  24. Чечеткин А.В., Данильченко В.В., Шайдаков Е.В. и др. Трансфузионная терапия послеоперационной анемии у больных при плановых хирургических вмешательствах в военных лечебных учреждениях. Методические рекомендации. СПб., 2006. 28 c.[Chechetkin AV, Danil’chenko VV, Shaidakov EV, et al. Transfuzionnaya terapiya posleoperatsionnoi anemii u bol’nykh pri planovykh khirurgicheskikh vmeshatel’stvakh v voennykh lechebnykh uchrezhdeniyakh. Metodicheskie rekomendatsii. (Transfusion therapy of post-surgery anemia in scheduled surgeries in military medical institutions. Guidelines.) Saint Petersburg; 2006. 28 p. (In Russ)]
  25. Романенко Н.А., Грицаев С.В., Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Эффективность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии у больных миелодиспластическим синдромом. Гематология и трансфузиология. 2013;58(4):18–21.[Romanenko NA, Gritsaev SV, Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Efficacy of erythropoiesis stimulating drugs in anemia patients with myelodysplastic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2013;58(4):18–21. (In Russ)]

Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями

АНЕМИИ , , , ,

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; Тел.:+7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить значение нарушений обмена железа и влияние некоторых цитокинов на развитие анемии у пациентов с солидными опухолями.

Материалы и методы. В исследование включено 42 пациента со злокачественными новообразованиями. Среди них пациентов с анемией было 24 (19 мужчин, 5 женщин; средний возраст 67,7 ± 10 лет), без анемии — 18 (15 мужчин, 3 женщины; средний возраст 65,7 ± 14 лет). Диагноз анемии установлен в соответствии с критериями ВОЗ (у мужчин: число эритроцитов менее 4 × 1012/л, гемоглобин менее 130 г/л, гематокрит менее 39 %; у женщин: число эритроцитов менее 3,8 × 1012/л, гемоглобин менее 120 г/л, гематокрит менее 36 %).

Результаты. Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа у пациентов с анемией и без таковой. Установлены более низкие значения сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина железом у пациентов с анемией (p < 0,05). Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без таковой имели более низкий уровень железа и коэффициент насыщения трансферрина железом (p < 0,05). Общая железосвязывающая способность сыворотки, уровень ферритина, трансферрина, С-реактивного белка, непрямого билирубина в исследуемых группах не имели статистически значимых различий (p > 0,05). У пациентов с анемией отмечалось более высокое содержание интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-10) (p < 0,05). Для ИЛ-6 показана отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем эритроцитов (r = –0,58), гемоглобина (r = –0,57), гематокрита (r = –0,52) и прямая корреляция с уровнем лейкоцитов (r = 0,42). Между ИЛ-10 и уровнем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, MCV, MCH также установлены слабые связи (r < 0,3). Для ИЛ-10 выявлена сильная отрицательная корреляция с MCHC (r = –0,71) и отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем гемоглобина (r = –0,64) и гематокрита (r = –0,32). Наличие взаимосвязей между уровнями ИЛ-6, ИЛ-10 и уровнями гемоглобина, эритроцитов и некоторых цветовых индексов может свидетельствовать об их влиянии на развитие анемии у данной категории пациентов.

Заключение. Установлено наличие функционального дефицита железа у пациентов с анемией; показаны несколько причин развития анемии и значимая роль интерлейкинов в ее патогенезе.

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10.

Получено: 21 марта 2017 г.

Принято в печать: 22 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, et al. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica. 2015;100(1):124–32. doi: 10.3324/haematol.2014.112813.
  2. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293–306. doi: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.
  3. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.
  4. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.
  5. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 10.1007/s12032-007-9000-8.
  6. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.[Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9 (In Russ)]
  7. Ludwig H, Muldur E, Endler G, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013;24(7):1886–92. doi: 10.1093/annonc/mdt118.
  8. de Castro J, Gascоn P, Casas A, et al. Iron deficiency in patients with solid tumours: prevalence and management in clinical practice. Clin Transl Oncol. 2014;16(9):823–8. doi: 10.1007/s12094-013-1155-5.
  9. Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica. 2002;87(11):1209–21.
  10. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.
  11. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.
  12. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.
  13. Falkensammer CE, Thurnher M, Leonhartsberger N, Ramoner R. C-reactive protein is a strong predictor for anaemia in renal cell carcinoma: role of IL-6 in overall survival. BJU Int. 2011;107(12):1893–8. doi: 10.1111/j.1464-410x.2010.09817.x.

Анемии и дефицит железа у онкологических больных

АНЕМИИ , , , , , ,

В.В. Птушкин

ФГБУ «ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Многочисленные исследования последних лет показали, что анемии являются частым осложнением онкологических заболеваний, и особенно при проведении химиотерапии. Снижение содержания гемоглобина в крови сопровождается слабостью, уменьшением толерантности к физической и умственной нагрузкам с закономерным ухудшением качества жизни. Кроме того, анемия ассоциируется с ухудшением показателей выживаемости онкологических больных. Опухолевая анемия помимо прочих механизмов может быть обусловлена продукцией провоспалительных цитокинов, обладающих негативным влиянием на различные этапы продукции эритроцитов в костном мозге, длительность их жизни и обмен железа. Применение эритропоэтинов у онкологических больных с анемией вызывает повышение уровня гемоглобина и сокращение потребности в заместительных гемотрансфузиях, однако повышает риск тромбозов. Повышение продукции провоспалительных цитокинов у онкологических пациентов снижает доступность железа для эффективного эритропоэза. В настоящем обзоре обобщены клинические последствия дефицита железа и анемии у онкологических больных, обсуждаются механизмы нарушения гомеостаза железа, а также диагностика этого состояния и его лечение. Представлены данные клинических исследований, в которых оценивается эффективность различных препаратов железа с или без сопутствующей терапии эритропоэтинами.

Ключевые слова: Анемия, рак, эритропоэтины, препараты железа, карбоксимальтозат железа, ферритин, трансферрин

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ludwig H., Van B.S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer AnaemiaSurvey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur. J. Cancer 2004; 40: 2293–306.
  2. Groopman J.E., Itri L.M. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 1616–34.
  3. Beale A.L., Penney M.D., Allison M.C. The prevalence of iron deficiency among patients presenting with colorectal cancer. Colorectal. Dis. 2005; 7: 398–402.
  4. Kuvibidila S.R., Gauthier T., Rayford W. Serum ferritin levels and transferrin saturation in men with prostate cancer. J. Natl. Med. Assoc. 2004; 96: 641–9.
  5. Steinmetz H.T., Tsamaloukas A., Schmitz S. et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer 2010; 19: 261–9.
  6. Beguin Y., Lybaert W., Bosly A. A prospective observational study exploring the impact of iron status on response to darbepoetin alfa in patients with chemotherapy induced anemia. Blood 2009; 114 (Abstr 2007).
  7. Ludwig H., Muldur E., Endler G. et al. High prevalence of iron deficiency across different tumors correlates with anemia, increases during cancer treatment and is associated with poor performance status. Haematologica 2011; 96 (Abstr 982).
  8. Anker S.D., Comin C.J., Filippatos G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2436–48.
  9. Crawford J., Cella D., Cleeland C.S. et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002; 95: 888–95.
  10. Auerbach M., Ballard H., Trout J.R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1301–7.
  11. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045–59.
  12. Auerbach M., Silberstein P.T., Webb R.T. et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 mg once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapyinduced anemia. Am. J. Hematol. 2010; 85: 655–63.
  13. Henry D.H., Dahl N.V., Auerbach M. et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 231–42.
  14. Pedrazzoli P., Farris A., Del P.S. et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1619–25.
  15. Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica 2002; 87: 1209–21.
  16. Wish J.B. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1(Suppl. 1): S4–S8.
  17. Hedenus M., Birgegard G., Nasman P et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007; 21: 627–32.
  18. Ludwig H., Endler G., Hubl W. et al. High prevalence of iron deficiency in patients with various hematological and malignant diseases: a single center study in 1989 sequential patients. Haematologica 2010; 95 (Abstr 1819).
  19. Ludwig H., Aapro M., Bokemeyer C. et al. Treatment patterns and outcomes in the management of anaemia in cancer patients in Europe: findings from the Anaemia Cancer Treatment (ACT) study. Eur. J. Cancer 2009; 45: 1603–15.
  20. Aapro M.S., Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist 2008; 13(Suppl. 3): 33–6.
  21. Vamvakas E.C., Blajchman M.A. Transfusion-related mortality: the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention. Blood 2009; 113: 3406–17.
  22. Marik P.E., Corwin H.L. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature. Crit. Care Med. 2008; 36: 2667–74.
  23. Thomson A., Farmer S., Hofmann A. et al. Patient blood management—a new paradigm for transfusion medicine? ISBT Sci. Series 2009; 4: 423–35.
  24. Amato A.C., Pescatori M. Effect of perioperative blood transfusions on recurrence of colorectal cancer: meta-analysis stratified on risk factors. Dis. Colon Rectum 1998; 41: 570–85.
  25. Bohlius J., Schmidlin K., Brillant C. et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer—meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD007303.
  26. Gabrilove J.L., Cleeland C.S., Livingston R.B. et al. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: improvements in hemoglobin and quality of life are similar to three-times-weekly dosing. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2875–82.
  27. Littlewood T.J., Bajetta E., Nortier J.W. et al. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2865–74.
  28. US Food and Drug Administration. Epoetin Alfa (Marketed as Epoetin, Procrit) Label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/103234s5199lbl.pdf (5 September 2011, date last accessed).
  29. US Food and Drug Administration. Darbepoetin Alfa (Marketed as Aransep) Label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/103951s5197lbl.pdf (5 September 2011, date last accessed).
  30. Macdougall I.C. Strategies for iron supplementation: oral versus intravenous. Kidney Int. Suppl. 1999; 69: S61–S66.
  31. Bastit L., Vandebroek A., Altintas S. et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapyinduced anemia. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1611–8.
  32. Steensma D.P., Sloan J.A., Dakhil S.R. et al. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy associated anemia. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 97–105.
  33. Gafter-Gvili A., Rozen-Zvi B., Vidal L. et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of cancer-related anemia—systematic review and metaanalysis. Blood 2010; 116 (Abstr 4249).
  34. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138: 179–87.
  35. Dangsuwan P., Manchana T. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol. Oncol. 2010; 116: 522–5.
  36. Steinmetz T., Tschechne B., Virgin G. et al. Ferric carboxymaltose for the correction of cancer- and chemotherapy-associated anemia in clinical practice. Haematologica 2011; 96 (Abstr 983).
  37. Evstatiev R., Marteau P., Iqbal T. et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 141: 846–53.
  38. Kulnigg S., Stoinov S., Simanenkov V. et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103: 1182–92.
  39. Aapro M., Beguin Y., Birgegard G. et al. Too-low iron doses and too many dropouts in negative iron trial? J. Clin. Oncol. 2011; 29: e525–e526.
  40. Bailie G.R., Horl W.H., Verhof J.J. Differences in spontaneously reported hypersensitivity and serious adverse events for intravenous iron preparations: comparison of Europe and North America. Drug Res. 2011; 61: 267–75.
  41. Bailie G.R., Clark J.A., Lane C.E. et al. Hypersensitivity reactions and deaths associated with intravenous iron preparations. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 1443–9.
  42. Chertow G.M., Mason P.D., Vaage-Nilsen O. et al. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21: 378–82.
  43. Zhang F., Wang W., Tsuji Y. et al. Post-transcriptional modulation of iron homeostasis during p53-dependent growth arrest. J. Biol. Chem. 2008; 283: 33911–8.
  44. Baliga R., Zhang Z., Baliga M. et al. In vitro and in vivo evidence suggesting a role for iron in cisplatin-induced nephrotoxicity. Kidney Int. 1998; 53: 394–401.
  45. Toyokuni S. Role of iron in carcinogenesis: cancer as a ferrotoxic disease. Cancer Sci. 2009; 100: 9–16.
  46. Bergeron R.J., Streiff R.R., Elliott G.T. Influence of iron on in vivo proliferation and lethality of L1210 cells. J. Nutr. 1985; 115: 369–74.
  47. Carthew P., Nolan B.M., Smith A.G. et al. Iron promotes DEN initiated GST-P foci in rat liver. Carcinogenesis 1997; 18: 599–603.
  48. Auerbach M., Glaspy J. What is the right balance between iron and erythropoiesis stimulating agents in chemotherapy induced anemia? Eur. J. Clin. Med. Oncol. 2009; 1: 7–12.
  49. Beguin Y., Maertens J., De Prijck B. et al. Darbepoetin-alfa and i.v. iron administration after autologous hematopoietic stem cell transplantation: a prospective randomized multicenter trial. Blood 2008; 112 (Abstr 54).