Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра)

АНЕМИИ , , , , , ,

Е.Р. Шилова, Н.А. Романенко, Д.А. Чебыкина, Т.В. Глазанова, М.Н. Зенина, И.Е. Павлова, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Елена Романовна Шилова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Романенко Н.А., Чебыкина Д.А. и др. Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):321–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-321-330

РЕФЕРАТ

Введение. У пациентов с апластической анемией (АА), не подлежащих трансплантации костного мозга, наиболее эффективна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Она позволяет получить ремиссии у большинства больных. Однако к недостаткам ИСТ относятся частые рецидивы, неполное восстановление кроветворения и риск клональной эволюции. Кроме того, при АА не всегда проводится лечение по стандартным программам. По различным причинам у части пациентов с АА лечение отсроченное или ИСТ проводится в монорежиме преимущественно циклоспорином А (ЦсА).

Цель. Оценить отдаленные результаты ИСТ в группе пациентов с АА, наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА более 5 лет от начала лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 30 пациентов с АА, получавших ИСТ более 5 лет (срок постоянного наблюдения 5,5–33 года) с мониторингом основных показателей гемограммы, размера ПНГ-клона. Больные были в возрасте 19–73 года (медиана 29 лет). Женщин было 8, мужчин — 12. Согласно международным критериям, диагноз тяжелой АА (ТАА) исходно поставлен 18 пациентам, нетяжелой АА (НАА) — 12. Комбинированную ИСТ получало 22 пациента (18 — с ТАА, 4 — с НАА), остальным 8 больным проводилась монотерапия АТГ (n = 1) и ЦсА (n = 7).

Результаты. Ответ на проведенную ИСТ получен у 28 (93,3 %) из 30 пациентов, в т. ч. у 16 (53,3 %) достигнута полная ремиссия. Рассмотрены особенности восстановления кроветворения в зависимости от соблюдения стандартных режимов терапии и варианта заболевания, развития поздних осложнений и клональной эволюции, особенности течения беременности и родов в стадии ремиссии у 4 пациенток. Нарастание ПНГ-клона наблюдалось у более половины (10 из 16) больных, исходно имевших клон выше 2,6 %. Клональная эволюция в миелоидную неоплазию в отдаленные сроки (13 лет от начала ИСТ) имела место у 2 (6,7 %) больных с полной ремиссией АА. Осложнение в виде асептического (аваскулярного) остеонекроза отмечалось у 6 (20 %) наблюдавшихся больных.

Заключение. Полученные результаты подтверждают важность и необходимость раннего начала и соблюдения стандартных режимов комбинированной ИСТ для получения максимального эффекта у больных как ТАА, так и НАА, а также длительного наблюдения за пациентами после завершения ИСТ.

Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, ремиссия, осложнения, клональная эволюция, ПНГ-клон, беременность.

Получено: 7 марта 2023 г.

Принято в печать: 2 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.
    [Mihailova EA, Fidarova ZT, Troitskaya VV, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226. (In Russ)]
  2. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):S119–S125. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.09.013.
  3. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Апластическая анемия. М.: Наука, 1995. 231 с.
    [Abdulkadyrov KM, Bessmeltsev SS. Aplasticheskaya anemiya. (Aplastic anemia.) Moscow: Nauka Publ.; 1995. 231 p. (In Russ)]
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Козлов Н.А. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Новосибирск: Наука, 2008. 236 с.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Kozlov NA. Aplasticheskaya anemiya: immunopatogenez, klinika, diagnostika, lechenie. (Aplastic anemia: immunopathogenesis, clinic, diagnosis, therapy.) Novosibirsk: Nauka Publ.; 2008. 236 p. (In Russ)]
  5. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: эффективность повторных курсов антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):11–8.
    [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: efficiency of repeated antithymocyte globulin courses. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):11–8. (In Russ)]
  6. DeLatour P, Tabrizi R, Marcais A, et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018;93(5):635–42. doi: 10.1002/ajh.25050
  7. Young NS. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):76–81. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.76.
  8. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Anti-thymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236–42. doi: 10.1182/ blood-2002–04–1134.
  9. Marsh JC, Hows JM, Bryett KA, et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood. 1987;70(4):1046–52.
  10. Kulagin AD, Ivanova MO, Golubovskaya IK, et al. The horse ATG (ATGAM) total dose of 160 mg/kg as compared with 100 mg/kg is superior in achieving haematological response in aplastic anaemia patients. Bone Marrow Transplant. 2013;48(Suppl 2):
  11. Young N, Griffith P, Brittain E, et al. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases. Blood. 1988;72(6):1861–9.
  12. Абдулкадыров К.М., Ганапиев А.А., Шилова Е.Р. и др. Результаты лечения больных апластической анемией различными дозами антилимфоцитарного глобулина. Терапевтический архив. 1995;67(8):51–4.
    [Abdulkadyrov KM, Ganapiev AA, Shilova ER, et al. The treatment results in patients with aplastic anemia using different doses of antilymphocyte globulin. Terapevticheskii arkhiv. 1995;67(8):51–4. (In Russ)]
  13. Saracco P, Quarello P, Iori A, et al. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow up. Br J Haematol. 2008;140(2):197–205. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06903.x.
  14. Scheinberg P. Acquired severe aplastic anaemia: how medical therapy evolved in the 20th and 21st centuries. Br J Haematol. 2021;194(6):954–69. doi: 10.1111/bjh.17403.
  15. Olnes MJ, P. Scheinberg, KR Calvo, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367(1):11–9. doi: 10.1056/NEJMoa1200931.
  16. DeLatour RP, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022;386(1):11–23. doi: 10.1056/NEJMoa2109965.
  17. Camitta BM. What is the definition of cure for aplastic anemia? Acta Haematol. 2000;103(1):16–8. doi: 10.1159/000040999.
  18. Rosenfeld S, Follman D, Nuez O, et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia. Association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289(9):1130–5. doi: 10.1001/jama.289.9.1130.
  19. Tichelli A, de Latour RP, Passweg J, et al.; SAA Working Party of the EBMT. Long-term outcome of a randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without granulocyte colony-stimulating factor: a Severe Aplastic Anemia Working Party Trial from the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(5):1223–31. doi: 10.3324/haematol.2019.222562.
  20. Groarke EM, Patel BA, Shalhoub R, et al. Predictors of clonal evolution and myeloid neoplasia following immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. 2022;36(9):2328–37. doi: 10.1038/s41375-022-01636-8.
  21. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187–207. doi: 10.1111/bjh.13853.
  22. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
  23. Borowitz, MJ, Craig, FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2012;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.
  24. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Кострома И.И. и др. Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Kostroma II, et al. Clonal Evolution of Aplastic Anemia: A Brief Literature Review and a Case Report. Clinical oncohematology. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306. (In Russ)]
  25. Кулагин А.Д. Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2015.
    [Kulagin AD. Kliniko-gematologicheskie i immunologicheskie kriterii dolgosrochnogo prognoza priobretennoi aplasticheskoi anemii. (Clinical, hematological, and immunological criteria for long-term prognosis of acquired aplastic anemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2015. (In Russ)]
  26. Scheinberg P, Rios OJ, Scheinberg P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014;89(6):571–4. doi: 10.1002/ajh.2369.
  27. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.
  28. Фидарова З.Т., Михайлова Е.А., Гальцева И.В. и др. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494.
    [Fidarova ZT, Mikhailova EA, Galtseva IV, et al. The dynamics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with aplastic anemia in process of immune suppressive therapy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494. (In Russ)]
  29. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZhV, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia: Challenges, Characteristics, and Analysis of Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328. (In Russ)]
  30. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.
  31. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013;122(2):3561–7. doi: 10.1182/blood-2013-05-498279.
  32. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. 2016;128(3):337–47. doi: 10.1182/blood-2016-01-636381.
  33. Sun L, Babushok DV. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020;136(1):36–49. doi: 10.1182/blood.2019000940.
  34. Kojima S, Ohara A, Tsuchida M, еt al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosupressive therapy in children. Blood. 2002;100(3):786–90. doi: 10.1182/blood.v100.3.786.
  35. Korkama E-S, Armstrong A-E, Jarva H, еt al. Spontaneous remission in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-return to health or transition into malignancy? Front Immunol. 2018;9:1749. doi: 10.3389/fimmu.2018.01749.
  36. Golubovskaya IK, Kulagin AD, Rudnitskaya YV, et al. Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia evolving from aplastic anemia: Efficacy of hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2018;2(23):36–44. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-36-44.
  37. Tichelli, A, Soci, G, Marsh, JC, et al. Outcome of Pregnancy and Disease Course among Women with Aplastic Anemia Treated with Immunosuppression. Ann Intern Med. 2002;137(3):164–72. doi: 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00008.