КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка в детском возрасте

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Т.Т. Валиев1, А.М. Ковригина2, И.Н. Серебрякова3, Е.В. Михайлова1, А.В. Попа1, Г.Л. Менткевич1

 -НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

2-ФГБУ «Гематологический научный центр Министерства здравоохранения РФ», Москва, Российская Федерация

3-НИИ Клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Неходжкинские лимфомы с первичным поражением яичка представляют собой редкую гетерогенную группу лимфоидных опухолей, программы терапии которых до конца не разработаны. У взрослых лимфомы яичка характеризуются агрессивным течением, частым рецидивированием, метастазированием в ЦНС и плохим ответом на стандартную терапию. В детском возрасте они, по литературным данным, представлены в виде описания единичных наблюдений. В статье приводится описание диффузной В-крупноклеточной лимфомы яичка у 10-летнего больного. Подробно обсуждается успешно проведенное лечение и роль программной интенсивной химиотерапии.

Ключевые слова: лимфома яичка, диагностика, лечение, дети

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Petrescu A., Dobrea C., Vasilicа M. et al. Primary malignant lymphoma of the testis. Rom. J. Morphol. Embryol. 2005; 46(2): 83–6.
  2. Kondo T., Wada H., Yata K. et al. Seven patients with stage I and II primary testicular lymphoma. Rinsho Ketsueki. 2002; 43(6): 473–6.
  3. Darby S., Hancock B.W. Localised non-Hodgkin lymphoma of the testis: the Sheffield Lymphoma Group experience. Int. J. Oncol. 2005; 26(4): 1093–9.
  4. Licci S., Morelli L., Covello R. Primary mantle cell lymphoma of the testis. Ann. Hematol. 2011; 90(4): 483–4.
  5. Li D., Xie P., Mi C. Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma shows an activated B-cell-like phenotype. Pathol. Res. Pract. 2010; 206(9): 611–5.
  6. Chan J.T., Tsang W.Y., Lau W.H. et al. Aggressive T/NK cell lymphoma presenting as testicular tumour. Cancer 1996; 77: 1198–205.
  7. Тумян Г.С., Ковригина А.М., Тимофеева О.Л. и др. Особенности клинического течения и прогноз больных неходжкинской лимфомой с первичной локализацией в яичке. Совр. онкол. 2006; 8(4): 22–6.
  8. Saha P.K., Sakai H., Nomata K. et al. Malignant lymphoma of the testis presenting as primary testicular tumor. Hinyokika Kiyo 1991; 37(9): 1061–4.
  9. Feugier P., Virion J., Tilly H. Incidence and risk factors for central nervous system occurrence in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: influence of rituximab. Ann. Oncol. 2004; 15: 129–33.
  10. Asensio A.J., Besses C., Palacin A. et al. Primary testicular lymphoma. A report of 3 cases. Med. Clin. (Barc.) 1994; 103(9): 339–41.
  11. Takeuchi Y., Sawada Y., Yabuki D. et al. Testicular malignant lymphoma: a case report. Hinyokika Kiyo 2003; 49(11): 675–8.
  12. Heller K.N., Teruya-Feldstein J., La Quaglia M.P. et al. Primary follicular lymphoma of the testis: excellent outcome following surgical resection without adjuvant chemotherapy. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 26(2): 104–7.
  13. Koksal Y., Yalcin B., Uner A. et al. Primary testicular Burkitt lymphoma in a child. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 22(8): 705–9.
  14. Bacon C.M., Ye H., Diss T.C. et al. Primary follicular lymphoma of the testis and epididymis in adults. Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31(7): 1050–8.
  15. Finn L.S., Viswanatha D.S., Belasco J.B. et al. Primary follicular lymphoma of the testis in childhood. Cancer 1999; 85(7): 1626–35.
  16. Shahab N., Doll D.C. Testicular lymphoma. Semin. Oncol. 1999; 26(3): 259–69.
  17. Bavai D.P., Roger A.J., Arino B.A. et al. Primary testicular lymphoma. Report of two cases and bibliographic review. Arch. Esp. Urol. 2008; 61(4): 527–31.

Хронический лимфолейкоз и рак почки: обзор литературы и собственные клинические наблюдения

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Б.Т. Джумабаева, Е.А. Никитин, И.Б. Капланская, Е.Е. Зыбунова, Л.С. Бирюкова

ФГБУ «Гематологический научный центр МЗСР РФ», Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Рак почки, развившийся у больных с хроническим лимфолейкозом в анамнезе или в дебюте заболевания может индуцировать прогрессию лимфоидной опухоли и способствовать быстрому развитию почечной недостаточности. Оперативное удаление пораженной раком почки не предотвращает прогрессию ХЛЛ. Монотерапия ХЛЛ алкилирующими препаратами не эффективна. Представлено наблюдение эффективного лечения ХЛЛ бендамустином.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), почечная недостаточность, рак почки, бендамустин.

Читать статью  в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Manusow D., Weinerman B.H. Subsequent neoplasia in chronic lymphocytic leukemia. JAMA 1975; 232: 267–9.
  2. Santoro A., Rilke F., Franchi F. et al. Primary malignant neoplasms associated with chronic lymphocytic leukemia. Tumori 1980; 66: 431–7.
  3. Mellemgaard A., Geisler C.H., Storm H.H. Risk of kidney cancer and other second solid malignancies in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haematol. 1994; 53: 218–27.
  4. Molica S., Alberti A. Second neoplasms in chronic lymphocytic leukemia: analysis of incidence as a function of the length of follow-up. Haematologica 1989; 74(5): 481–5.
  5. Kyasa M.J., Hazlett L., Parrish R.S., Schichman S.A., Zent C.S. Veterans with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) have a markedly increased rate of second malignancy, which is the most common cause of death. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 507–13.
  6. Greene M.H., Hoover R.N., Fraumeni J.F. et al. Subsequent cancer in patients with chronic lymphocytic leukemia— a possible immunologic mechanism. J. Natl. Cancer Inst. 1978; 61: 337–40.
  7. Hisada M., Biggar R.J., Greene M.H. et al. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 98: 1979–81.
  8. Mauro F.R., Foa R., Giannarelli D. et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94: 448–54.
  9. Suzuki K., Maekawa I., Mikuni C. et al. Prognosis in 75 cases of chronic lymphocytic leukemia and second malignancies. Rinsho Ketsueki. 1997; 38: 740–4.
  10. Parekh K., Rusch V., Kris M. The clinical course of lung carcinoma in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999; 86: 1720–3.
  11. Pigeaud-Klessens M.L., van der Valk P. Multiple neoplasms: a case report. Orbit. 2002; 21: 145–8.
  12. Prosvic P., Dulicek P., Odrazka K. et al. Asynchronous occurrence of three neoplastic diseases: chronic B-cell lymphatic leukemia, renal carcinoma and prostatic adenocarcinoma. Chir. 2003; 82: 583–6.
  13. Тravis L.B., Curtis R.E., Boice J.D. et al. Second cancers following non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 1991; 67: 2002–9.
  14. Travis L.B., Curtis R.E., Glimelius B. et al. Second cancers among long-term survivors of non-Hodgkin’s lymphoma. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85: 1932–7.
  15. Anderson C.M., Puszatai L., Palmer J.L., Cabanillas F. Coincidental renal cell carcinoma and non-Hodgkin’s lymphoma: the M. D. Anderson experience and review of literature. J. Urol. 1998; 159: 714–6.
  16. Sendi P., Schonenberger A., Bargetzi M. Chronic lymphocytic leukemia and loss of strength in the right arm—not a typical combination. Praxis (Bern 1994). 2007; 96(18): 729–32.
  17. Kunthur A., Wiernik P.H., Dutcher J.P. Renal parenchymal tumors and lymphoma in the same patient: case series and review of the literature. Am. J. Hematol. 2006; 81(4): 271–80.
  18. Deeb R., Zhang Z., Ghanem T. Metastatic renal cell carcinoma to the parotid gland in the setting of chronic lymphocytic leukemia. Case Report Med. 2012 Feb 19.
  19. Sampalo A., Navas G., Medina F. et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells inhibit spontaneous Ig production by autologous bone marrow cells: role of CD95-CD95L interaction. Blood 2000; 96: 3168–74.
  20. Orfao A., Gonzalez M., San Miguel J.F. et al. Surface phenotype and immunoglobulin levels in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Haematologia (Budap.) 1990; 23: 49–56.
  21. Varan A., Buyukpamukcu M., Ersov F. et al. Malignant solid tumors associated with congenital immunodeficiency disorders. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 21: 441–51.
  22. Perri R.T., Kay N.E. Abnormal T cell function in early-stage chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Am. J. Hematol. 1986; 22: 55–61.
  23. Piszcz J., Oleksiuk J., Kloczko J. Gastric cancer in chronic lymphocytic leukaemia patient. Pol. Arch. Med. Wewn. 2005; 114: 1217–9.
  24. Hsu C.W., Krevsky B., Sigman L.M. et al. Rapid progression of Barrett’s esophagus to metastatic esophageal carcinoma in a patient with chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Gastroenterol. 1998; 27: 261–4.
  25. Brown J.R., Freedman A.S. Secondary solid tumors after autologous bone marrow transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma. Am. J. Oncol. Rev. 2005; 4: 530–3.
  26. Morra E., Nosari A., Montillo M. Infectious complications in chronic lymphocytic leukaemia. Hematol. Cell Ther. 1999; 41: 145–51.
  27. Cheson B.D., Vena D.A., Barrett J. et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemias. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2454–60.
  28. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic lymphoid leukemias. Lymphoma 2004; 45: 205–19.
  29. Callea V., Brugiatelli M., Stelitano C. et al. Incidence of second neoplasia in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia treated with chlorambucil maintenance chemotherapy. Lymphoma. 2006; 47: 2314–20.
  30. Van , Laneuville P., MacDonald D. et al. A Canadian perspective on bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Curr. Oncol. 2012; 19(3): 160–8.

Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечениеХронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Е.А. Никитин, А.Б. Судариков

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации», Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Хронический лимфолейкоз высокого риска – новое и все более уточняемое понятие, которое появилось в эру флударабина. Клиническое значение ХЛЛ высокого риска объясняется очень плохим прогнозом по сравнению с остальной группой пациентов. В статье представлен краткий исторический обзор, а также современное определение этого понятия, рассматриваются молекулярные механизмы, лежащие в основе ХЛЛ высокого риска, а также подходы к терапии.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, TP53, делеция 17p, флударабин.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Montserrat E. CLL therapy: progress at last! Blood. 2005; 105: 2–3.
  2. Byrd J.C., Stilgenbauer S., Flinn I.W. Chronic lymphocytic leukemia. In: Hematology 2004: American Society of Hematology Education Program Book. Washington, DC: American Society of Hematology, 2004: 163–83.
  3. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376(9747): 1164–74.
  4. Keating M.J., O’Brien S., Albitar M. et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 23(18): 4079–88.
  5. Tam C.S., O’Brien S., Wierda W. et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(4): 975–80.
  6. Badoux X.C., Keating M.J., Wang X. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 2011; 117(11): 3016–24.
  7. Montserrat E., Moreno C., Esteve J. et al. How I treat refractory CLL. Blood 2006; 107(4): 1276–83.
  8. Gribben J.G. How I treat CLL up front. Blood 2010; 115(2): 187–97.
  9. Catovsky D., Richards S., Matutes E. et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9583): 230–9.
  10. Eichhorst B.F., Busch R., Hopfinger G. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107(3): 885–91.
  11. Flinn I.W., Neuberg D.S., Grever M.R. et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. Clin. Oncol. 2007; 25(7): 793–8.
  12. Dreger P., Dohner H., Ritgen M. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 2010; 116(14): 2438–47.
  13. Stilgenbauer S., Zenz T., Winkler D. et al. Genomic aberrations, VH mutation status and outcome after fludarabine and cyclophosphamide (FC) or FC plus rituximab (FCR) in the CLL8 trial [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112(11): 781.
  14. Zenz T., Busch R., Fink A. et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: results from the CLL8 Trial of the GCLLSG [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 2427.
  15. Tsimberidou A.M., Keating M.J. Treatment of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2009; 115(13): 2824–36.
  16. Keating M.J., Flinn I., Jain V. et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99(10): 3554–61.
  17. Stilgenbauer S., Zenz T. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia [abstract]. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010; 2010: 481–8.
  18. Wierda W.G., Kipps T.J., Mayer J. et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2010; 28(10): 1749–55.
  19. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46(2): 219–34.
  20. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48(1): 198–206.
  21. Silver R.T., Sawitsky A., Rai K., Holland J.F., Glidewell O. Guidelines for protocol studies in chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Hematol. 1978; 4(4): 343–58.
  22. Sawitsky A., Rai K.R., Glidewell O., Silver R.T. Comparison of daily versus intermittent chlorambucil and prednisone therapy in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 1977; 50(6): 1049–59.
  23. Cheson B.D., Bennett J.M., Rai K.R. et al. Guidelines for clinical protocols for chronic lymphocytic leukemia: recommendations of the National Cancer Institute-sponsored working group. Am. J. Hematol. 1988; 29(3): 152–63.
  24. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Intern. Med. 1989; 110(3): 236–8.
  25. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M. et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990–7.
  26. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111(12): 5446–56.
  27. Dreger P., Corradini P., Kimby E. et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21(1): 12–7.
  28. Eichhorst B.F., Busch R., Stilgenbauer S. et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114(16): 3382–91.
  29. Oscier D., Wade R., Davis Z. et al. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation. Haematologica 2010; 95(10): 1705–12.
  30. Lin K.I., Tam C.S., Keating M.J. et al. Relevance of the immunoglobulin VH somatic mutation status in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) or related chemoimmunotherapy regimens. Blood 2009; 113(14): 3168–71.
  31. Abrisqueta P., Pereira A., Rozman C. et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980–2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009; 114(10): 2044–50.
  32. Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. Clin. Oncol. 2010; 28(27): 4184–90.
  33. Zenz T., Gribben J.G., Hallek M. et al. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012; 119(18): 4101–7.
  34. Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A. et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2009; 27(26): 4378–84.
  35. Hillmen P., Skotnicki A.B., Robak T. et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2007; 25(35): 5616–23.
  36. Grever M.R., Lucas D.M., Dewald G.W. et al. Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J. Clin. Oncol. 2007; 25(7): 799–804.
  37. Dohner H., Fischer K., Bentz M. et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 1995; 85(6): 1580–9.
  38. Zenz T., Habe S., Denzel T. et al. Detailed analysis of p53 pathway defects in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): dissecting the contribution of 17p deletion, TP53 mutation, p53-p21 dysfunction, and miR34a in a prospective clinical trial. Blood 2009; 114(13): 2589–97.
  39. Zenz T., Eichhorst B., Busch R. et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. Clin. Oncol. 2010; 28(29): 4473–9.
  40. Rossi D., Cerri M., Deambrogi C. et al. The prognostic value of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia is independent of Del17p13: implications for overall survival and chemorefractoriness. Cancer Res. 2009; 15: 995–1004.
  41. Malcikova J., Smardova J., Rocnova L. et al. Monoallelic and biallelic inactivation of TP53 gene in chronic lymphocytic leukemia: selection, impact on survival, and response to DNA damage. Blood 2009; 114(26): 5307–14.
  42. Pospisilova S., Gonzalez D., Malcikova J. et al. European Research Initiative on CLL (ERIC). ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2012; 26(7): 1458–61.
  43. Mohr J., Helfrich H., Fuge M. et al. DNA damage-induced transcriptional program in CLL: biological and diagnostic implications for functional p53 testing. Blood 2011; 117(5): 1622–32.
  44. Quesada V., Conde L., Villamor N. et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia. Nat. Genet. 2011; 44(1): 47–52.
  45. Wang L., Lawrence M.S., Wan Y. et al. SF3B1 and other novel cancer genes in chronic lymphocytic leukemia. Engl. J. Med. 2011; 365(26): 2497–506.
  46. Rossi D., Bruscaggin A., Spina V. et al. Mutations of the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocytic leukemia: association with progression and fludarabine-refractoriness. Blood 2011; 118(26): 6904–8.
  47. Rossi D., Rasi S., Fabbri G. et al. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2012; 119(2): 521–9.
  48. Fabbri G., Rasi S., Rossi D. et al. Analysis of the chronic lymphocytic leukemia coding genome: role of NOTCH1 mutational activation. J. Exp. Med. 2011; 208(7): 1389–401.
  49. Best O.G., Gardiner A.C., Davis Z.A. et al. A subset of Binet stage A CLL patients with TP53 abnormalities and mutated IGHV genes have stable disease. Leukemia 2009; 23(1): 212–4.
  50. Dreger P., Dohner H., Ritgen M. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 2010; 116(14): 2438–47.
  51. Stilgenbauer S., Zenz T., Winkler D. et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3994–4001.
  52. Fiegl M., Erdel M., Tinhofer I. et al. Clinical outcome of pretreated B-cell chronic lymphocytic leukemia following alemtuzumab therapy: a retrospective study on various cytogenetic risk categories. Ann. Oncol. 2010 May 13.
  53. Rai K.R., Freter C.E., Mercier R.J. et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. Clin. Oncol. 2002; 20: 3891–7.
  54. Ferrajoli A., O’Brien S.M., Cortes J.E. et al. Phase II study of alemtuzumab in chronic lymphoproliferative disorders. Cancer 2003; 98: 773–8.
  55. Moreton P., Kennedy B., Lucas G. et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. Clin. Oncol. 2005; 23: 2971–9.
  56. Cortelezzi A., Pasquini M.C., Sarina B. et al. A pilot study of low-dose subcutaneous alemtuzumab therapy for patients with chemotherapy-refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2005; 90: 410–2.
  57. Wierda W.G., Padmanabhan S., Chan G.W. et al.; Hx-CD20-406 Study Investigators. Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood 2011; 118(19): 5126–9.
  58. Bosanquet A.G., McCann S.R., Crotty G.M., Mills M.J., Catovsky D. Methylprednisolone in advanced chronic lymphocytic leukaemia: rationale for, and effectiveness of treatment suggested by DiSC assay. Acta Haematol. 1995; 93: 73–9.
  59. Thornton P.D., Hamblin M., Treleaven J.G. et al. High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Lymphoma 1999; 34: 167–70.
  60. Thornton P.D., Matutes E., Bosanquet A.G. et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann. Hematol. 2003; 82: 759–65.
  61. Castro J.E., Sandoval-Sus J.D., Bole J., Rassenti L., Kipps T.J. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 22: 2048–53.
  62. Bowen D.A., Call T.G., Jenkins G.D. et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Lymphoma 2007; 48: 2412–7.
  63. Pileckyte R., Jurgutis M., Valceckiene V. et al. Dose-dense high-dose methylprednisolone and rituximab in the treatment of relapsed or refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 2011; 52: 1055–65.
  64. Pettitt A.R., Matutes E., Oscier D. Alemtuzumab in combination with high-dose methylprednisolone is a logical, feasible and highly active therapeutic regimen in chronic lymphocytic leukaemia patients with p53 defects. Leukemia 2006; 20: 1441–5.
  65. Stilgenbauer S., Cymbalista F., Leblond V. et al. Alemtuzumab Plus Oral Dexamethasone, Followed by Alemtuzumab Maintenance or Allogeneic Transplantation in Ultra High-Risk CLL: Interim Analysis of a Phase II Study of the GCLLSG and fcgcll/MW. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 2854.
  66. Castro J.E., Barajas-Gamboa J.S., Melo-Cardenas J. et al. Ofatumumab and high-dose methylprednisolone is an effective salvage treatment for heavily pretreated, unfit or refractory patients with chronic lymphocytic leukemia: Single institution experience. Blood 2010; 116(21):
  67. Badoux X.C., Keating M.J., Wang X. et al. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118(8): 2085–93.
  68. Tsimberidou A.M., Wierda W.G., Plunkett W. et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. 2008; 26(2): 196–203.
  69. Wierda W., O’Brien S., Wen S. et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 18: 1–9.
  70. Bosch F., Ferrer A., Lopez-Guillermo A. et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. J. Haematol. 2002; 119: 976–84.
  71. Elter T., Borchmann P., Schulz H. et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J. Clin. 2005; 23(28): 7024–31.
  72. Tsimberidou A., Wierda W.G., Plunkett W. et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin. Oncol. 2008; 26: 196–203.
  73. Mauro F.R., Foa R., Meloni G. et al. Fludarabine, ara-C, novantrone and dexamethasone (FAND) in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients. Haematologica 2002; 87: 926–33.
  74. Ferrajoli A., Lee B.N., Schlette E.J. et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 111(11): 5291–7.

Лечение рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

Е.В. Семёнова, Н.В. Станчева, С.Н. Бондаренко, В.Н. Вавилов, Д.А. Багге, О.В. Паина, С.В. Разумова, А.С. Боровкова, Т.А. Быкова, А.А. Рац, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

Институт Детской Гематологии и Трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Цель исследования: оценка эффективности программ химиотерапии, содержащих нуклеозидные аналоги (флударабин и неларабин) с последующим применением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при рефрактерных формах острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков.

Материал и методы: Пациентам (n=33) в возрасте от 1 до 21 года (медиана – 11,5) с рецидивами и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза с целью индукции ремиссии выполнена химиотерапия по схемам, содержащим флударабин (FLAG±Ida) (n=23) или неларабин (n=10). В последующем 24 пациентам в последующем проведена алло-ТГСК.

Результаты: Из 23 пациентов, получивших FLAG и FLAG-Ida полная ремиссия (ПР)  достигнута у 11 (48%). Среди 10 пациентов, которым провели лечение по схемам с неларабином, ПР получена у 7 (70%). Длительность ПР составила, в среднем, 4,9 мес (1-18 мес). Общая 3-х летняя выживаемость (ОВ) пациентов после алло-ТГСК, выполненной в ремиссии, составила 58%, в рецидиве – 8%, без алло-ТГСК – 0%.

Заключение: схемы химиотерапии, содержащие флударабин или неларабин, могут применяться  как этап подготовки с целью достижения ремиссии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза.

Ключевые слова: флударабин, неларабин, алло-ТГСК, острый лимфобластный лейкоз, резистентные формы, дети, подростки.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Schrappe M., Reiter A., Ludwig W.D. et al. Improved outcome in childhood acute Lymphoblastic leukemia despite reduced use of antracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. Blood 2000; 95(11): 3310–22.
  2. Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton V.K. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 2001; 97(5): 1211–8.
  3. Pui C.-H., Schrappe M., Ribeiro R.C., Niemeyer C.M. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematology 2004; 84: 124–32.
  4. Pui C.H., Evans W.E. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2006; 354(2): 166–78.
  5. Chessells J.M., Veys P., Kempski H. et al. Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol. 2003; 123: 396–405.
  6. Nguyen K., Devidas M., Cheng S.C. et al. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: A Children’s Oncology Group study. Leukemia 2008; 22: 2142–50.
  7. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови. Детская онкология: Руководство. СПб., 2002: 90–108. [Afanas’ev B.V., Zubarovskaya L.S. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok krovi. Detskaya onkologiya: Rukovodstvo (Hematopoietic stem cell transplantation. Pediatric oncology. Manual). , 2002: 90–108.]
  8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: Руководство для врачей. М., 2003. [Rumyantsev A.G., Maschan A.A. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei: Rukovodstvo dlya vrachei (Hematopoietic stem cell transplantation in children. Manual for medical practitioners)., 2003.]
  9. McCarthy A.J., Pitcher L.A., Hann I.M., Oakhill A. FLAG (fludarabine, high-dose cytarabine, and G-CSF) for refractory and high-risk relapsed acute leukemia in children. Med. Pediatr. Oncol. 1999; 32(6): 411–5.
  10. Yang S.W. et al. Dual mode of inhibition of purified DNA ligase from human cells by 9-β-D-arabinosyl-2-fluoroadenine triphosphate. J. Biol. Chem. 1992; 267: 2345–9.
  11. Ross S.P. et al. Fludarabine: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in malignancy. Drug 1993; 45: 737–59.
  12. Gandhi V. et al. Combination of fludarabine and arabinosyl-cytosine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: clinical efficacy and modulation of arabinosyl-cytosine pharmacology. Cancer Chem. Pharmacol. 1994; 34: 30–6.
  13. Tavil B., Aytac S., Balci Y.I. et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Hematol. Oncol. 2010; 27(7): 517–28.
  14. Quarello P., Berger M., Rivetti E. et al. FLAG-liposomal doxorubicin (Myocet) regimen for refractory or relapsed acute leukemia pediatric patients. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2012; 34(3): 208–16.
  15. Berg S.L., Blaney S.M., Devidas M. et al. Phase II study of Nelarabine in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children’s Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2005; 23(15): 3376–82.
  16. Commander L.A., Seif A.E., Insogna I.G., Susan R. Rheingold. Salvage therapy with nalarabine, etoposide and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. J. Haem. 2010; 150: 345–51.
  17. Trotti A., Colevas A.D. et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Radiat. O 2007; 13: 176–81.

Новые маркеры (CD160, CD200, LAIR-1) в диагностике В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний  

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

С.А. Луговская1, Д.Г. Кисиличина1, М.Е. Почтарь1, Е.В. Наумова1, Е.А. Никитин2, Л.С. Аль-Ради2

1-ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2-ФГБУ «Гематологический Научный Центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Проточная цитофлуориметрия используется в диагностике, классификации В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, оценке плотности таргетных антигенов и мониторировании остаточного опухолевого клона. Иммунологический фенотип опухолевых В-лимфоцитов не всегда соответствует его классической характеристике в соответствии с иммуноморфологическим вариантом лимфопролиферации, что затрудняет интерпретацию полученных результатов и указывает на необходимость поиска дополнительных информативных маркеров. Использование новых моноклональных антител к CD160, CD200, LAIR-1 расширяет диагностические возможности проточной цитофлуориметрии.

Ключевые слова: В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, маркеры CD160, CD200, LAIR-1, многопараметрическая проточная цитофлуориметрия.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008.
  2. Liu F.-T., Qiustiniani J., Farren T. et al. CD160 signaling mediates PI3Kdependent survival and growth signals in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010; 115: 3079–88.
  3. Le Bouteiller P., Tabiasco J., Polgar B. et al. CD160: a unique activating NK cell receptor. Immunol. Lett. 2011; 138: 93–6.
  4. Farren T., Liu F.-T., Stephens C. et al. Inter-Laboratory Assessment of Minimal Residual Disease In Chronic Lymphocytic Leukemia — Evaluation of the Novel CD160FCA Assay. Blood, ASH #2723.
  5. Farren T., Qiustiniani J., Liu F.-T. et al. Differential and tumor-specific expression of CD160 in B-cell malignancies. Blood 2011; 118: 2174–83.
  6. Brunetti L., Di’Giovanna Abate R. et al. CD200/OX2, a cell surface molecule with immuno-regulatory function, is consistently expressed on hairy cell leukaemia neoplastic cells. Br. J. Haematol. 2009; 145: 665–7.
  7. Gambell P., Cargo C., Nguyen V. et al. CD200 Expression Using Flow Cytometry In B-Cell Lymphoproliferative Disorders. Int. J. Lab. Hem 2011; 33(Suppl. 1): 51–2.
  8. Sander B. Mantle cell lymphoma: recent insights into pathogenesis, clinical variability, and new diagnostic markers. Semin. Diagn. Pathol. 2011; 28: 245–55.
  9. Moreaux J., Hose D., Reme T., Jourdan E. CD200 is a new prognostic factor in multiple myeloma. Blood 2006; 108: 4194–7.
  10. Olteanu H., Harrington A.M., Parameswaran H., Kroft S.H. CD200 expression in plasma cell myeloma. Br. J. Haematol. 2011; 153: 402–16.
  11. El Desoukey N.A., Afify R.A., Amin D.G., Mohammed R.F. CD200 expression in B-cell chronic lymphoproliferative disorders. J. Investig. Med. 2012; 60: 56–61.
  12. Harma T., Brondijk C., de Ruiter T. et al. Crystal structure and collagenbinding site of immune inhibitory receptor LAIR-1: unexpected implications for collagen binding by platelet receptor GPVI. Blood 2010; 115: 1364–73.
  13. Meyaard L. The inhibitory collagen receptor LAIR-1 (CD305). J. Leuk. Biol. 2008; 83: 799–803.
  14. van der Vuurst de Vries A.-R., Clevers H., Logtenberg T., Meyaard L. Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1 (LAIR-1) is differentially expressed during human B cell differentiation and inhibits B cell receptormediated signaling. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3160–7.
  15. Kretz-Rommel A., Bowdish K.S. Rationale for anti-CD200 immunotherapy in B-CLL and other hematologic malignancies: new concepts in blocking immune suppression. Exp. Opin. Biol. Ther. 2008; 8: 5–15.
  16. Pallasch C.P., Ulbrich S., Brinker R. Disruption of T cell suppression in chronic lymphocytic leukemia by CD200 blockade. Leuk. Res. 2009; 33: 460–4.

Современные аспекты диагностики и лечения осложненных форм неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Малихова О.А., Туманян А.О., Шаленков В.А., Малихов А.Г., Кувшинов Ю.П., Унгиадзе Г.В.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Александровна Малихова, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-43-27; e-mail: malikhova@inbox.ru

Для цитирования: Малихова О.А., Туманян А.О., Шаленков В.А. и др. Современные аспекты диагностики и лечения осложненных форм неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):129–35.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Среди всех опухолей ЖКТ 5–10 % представлены лимфомами, в подавляющем большинстве случаев неходжкинскими (НХЛ). Они составляют 30–45 % всех экстранодальных форм НХЛ. Первичное поражение ЖКТ встречается у 2/3 пациентов. Целью настоящей работы было определить клинические особенности и результаты лечения осложненных форм НХЛ тонкой и толстой кишки.

Методы. НХЛ тонкой и толстой кишки исследованы у 189 больных, наблюдавшихся в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» за период с 1985 по 2010 г. Поражение толстой кишки наблюдалось у 64 пациентов, тонкой — у 125.

Результаты. Оперативные вмешательства по поводу кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации полого органа выполнены у 92 пациентов с первичным или вторичным поражением тонкой или толстой кишки, что составило 48,7 %. Поражение кишечника было первичным в 58,9 % случаев, вторичным — в 41 %.

Заключение. У больных НХЛ ЖКТ развитие осложнений ухудшает показатели общей выживаемости. Пациенты с поражением тонкой или толстой кишки нуждаются в особом подходе к диагностике и лечению НХЛ в связи с высоким риском развития хирургических осложнений.

Ключевые слова: лимфома, тонкая кишка, толстая кишка, онкогематология, неходжкинские лимфомы.

Получено: 30 января 2014 г.

Принято в печать: 12 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Thorling MS. Gastrointestinal lymphomas: Clinical features, treatment and prognosis. Acta Radiol Oncol. 1984;23(2–3):193–7. doi: 10.3109/02841868409136011.
  2. Ковынев И.Б., Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Лосева М.И. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа. Бюллетень СО РАМН. 2006;4(122):175–81.
    [Kovynev IB, Pospelova TI, Ageeva TA, Loseva MI. Incidence and structure of non-Hodgkin’s malignant lymphomas in Novosibirsk, Novosibirsk Oblast, and cities of Siberian Federal Okrug. Byulleten’ SO RAMN. 2006;4(122):175–81. (In Russ)]
  3. Поддубная И.В. Первичные лимфомы желудочно-кишечного тракта. В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. С. 734–70.
    [Poddubnaya IV. Primary lymphomas of the gastrointestinal tract. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya. (Clinical oncohematology.) Moscow: Meditsina Publ.; 2007. pp. 734–70. (In Russ)]
  4. Mihaljevic B. Primary Extranodal Lymphomas of Gastrointestinal Localization: A Single Institution 5-yr Experience. Med. Oncol. 2006;23(2):225–7. doi: 10.1385/mo:23:2:225.
  5. Bilsel Y, Balik E, Yamaner S, Bugra D. Clinical and therapeutic considerations of rectal lymphoma: A case report and literature review. World J Gastroenterol. 2005;11(3):460–1. doi: 10.3748/wjg.v11.i3.460.
  6. Feller AJ. Histopathology of nodal and extra nodal non-Hodgkin’s lymphomas. 3rd edition. Berlin: Springer-Verlag; 2004. doi: 10.1007/978-3-642-18653-0.
  7. Ferreri AJ. Summary statement on primary central nervous system lymphomas from the Eighth International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 12–15, 2002. J Clin Oncol. 2003;21(12):2407–14. doi: 10.1200/jco.2003.01.135.
  8. Rosas ME, Frisnacho VO, Yabar BA. Malignant duodenal neoplasia: clinical-pathologic profile. Rev Gastroenterol Peru. 2003;23(2):99–106.
  9. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphomas. World J Gastroenterol. 2011;17(6):697–707. doi: 10.3748/wjg.v17.i6.697.
  10. Balfe P, O’Brian S, Daly P, et al. Management of gastric lymphoma. Surgeon. 2008;6(5):262–5. doi: 10.1016/s1479-666x(08)80048-0.
  11. Contreary K, Nance FC, Becker WF. Primary lymphoma of gastrointestinal tract. Ann Surg. 1980;191(5):593–8. doi: 10.1097/00000658-198005000-00011.
  12. Dar AM. Isolated primary esophageal lymphoma – a rare case report. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;27(1):53–5. doi: 10.1007/s12055-010-0069-x.
  13. Al-Saleem T. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood. 2005;105(6):2274–80. doi: 0.1182/blood-2004-07-2755.
  14. Cavalli F, Isaacson PG, Gascoyne RD, Zucca E. MALT Lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:241–58.
  15. Azarm T. Primary Gastrointestinal lymphoma, Clinicopathologic Study of 49 Small Intestinal Lymphoma Cases and the Treatment Option of Choice. Intern J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2009;3(4):21–3.
  16. Bairey O, Shpilberg O. Non-Hodgkin’s Lymphomas of the Colon. Israel Med Assoc J. 2006;8(12):832–5.
  17. Berthold D, Ghielmini M. Treatment of malignant lymphomas. Swiss Med Wkly. 2004;134(33–34):472–80.
  18. Dughayli MS, Baidoun F, Lupovitch A. Synchronous perforation of Non-Hodgkin’s Lymphoma of the small intestine and colon: a case report. J Med Case Rep. 2011;5:57. doi: 10.1186/1752-1947-5-57.
  19. Cappell MS. Acute Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Endoscopic Diagnosis and Therapy. Med Clin. 2008;92(3):511–50. doi: 10.1016/j.mcna.2008.01.001.
  20. Неред С.Н., Стилиди И.С., Поддубная И.В., Шаленков В.А. Хирургическое лечение осложненных форм первичных неходжкинских лимфом желудка. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2011;1:66–74.
    [Nered SN, Stilidi IS, Poddubnaya IV, Shalenkov VA. Surgical treatment of complicated forms of gastric non-Hodgkin’s lymphomas. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina. 2011;1:66–74. (In Russ)]
  21. Pennazio M. Small-intestinal pathology on capsule endoscopy: spectrum of vascular lesions. Endoscopy. 2005;37(9):864–9. doi: 10.1055/s-2005-870212.
  22. Khan SH, Ahmaf M, Wani NA, Khardi MY. Primary Ileocaecal Lymphoma: Clinico-Pathological Features and Results of Treatment. JK Science. 2000;2(2):232.
  23. Shum JB, Croome K. Upper gastrointestinal and intra-abdominal hemorrhage secondary to diffuse large B-cell gastric lymphoma. Can J Surg. 2008;51(3):E56–7.
  24. Урядов С.Е., Шапкин Ю.Г., Капралов С.В. Эндоскопический гемостаз при толстокишечных кровотечениях. Саратовский научно-медицинский журнал. 2010;6(3):719–22.
    [Uryadov SE, Shapkin YuG, Kapralov SV. Endoscopic hemostasis in bleeding from large intestine. Saratovskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2010;6(3):719–22. (In Russ)]
  25. Толпинский А.П., Токарев Б.В., Бахлаев И.Е. Осложнения рака желудка: методические указания к практическим занятиям по онкологии. Петрозаводск: ПетрГУ, 1995. C. 25.
    [Tolpinskii AP, Tokarev BV, Bakhlaev IE. Oslozhneniya raka zheludka: metodicheskie ukazaniya k prakticheskim zanyatiyam po onkologii. (Complications of gastric cancer: guidelines for practical training in oncology.) Petrozavodsk: PetrGU Publ.; 1995. pр. 25. (In Russ)]
  26. Vadala G, Salice M, L’Anfusa G, et al. Complication of ileal lymphoma. Minerva Chir. 1995;50(11):963–6.
  27. Varghese C, Jose CC, Subhashii J, et al. Primary Small Intestinal Lymphoma. Oncology. 1992;49(5):340–2. doi: 10.1159/000227069.

Эндоскопические и эндосонографические критерии язвенной формы неходжкинских лимфом желудка

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Малихова О.А. 1,  Поддубная И.В.2,  Туманян А.О.1,  Кувшинов Ю.П.1, Унгиадзе Г.В. 1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 Российская медицинская академия постдипломного образования, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Александровна Малихова, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; +7(499)324-43-27; e-mail: malikhova@inbox.ru

Для цитирования: Малихова О.А., Поддубная И.В., Туманян А.О. и др. Эндоскопические и эндосонографические критерии язвенной формы неходжкинских лимфом желудка. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):54–61.

РЕФЕРАТ

Обоснование. На современном этапе использование только стандартной визуальной эндоскопии и рентгенологического метода исследования патологии желудка не отвечает требованиям онкологов. Несмотря на то что эти методики продолжают оставаться базовыми и первоочередными в обследовании пищеварительного тракта, ведущая роль в уточнении характера поражения верхних отделов ЖКТ отводится в настоящее время комплексной эндоскопической и эндосонографической диагностике.

Цель. Установить эндоскопические и эндосонографические критерии диагностики язвенной формы неходжкинских лимфом (НХЛ) желудка.

Методы. Для изучения возможностей комплексной эндоскопической диагностики язвенной формы НХЛ желудка были проанализированы данные 37 пациентов в период с 2007 по 2009 г. Всем пациентам после видеогастроскопии с увеличением и в узком спектре света осуществлялось внутриполостное сканирование, далее проводилась биопсия опухоли.

Результаты. Мы определили эндоскопические критерии язвенной формы НХЛ желудка: в 18 (48,6 %) случаях язвенный дефект выглядит как глубокая хроническая каллезная пептическая язва. Другой вариант язвенной формы НХЛ — наличие неглубокого язвенного дефекта полигональной формы, окруженного неизмененной слизистой оболочкой, который встретился в нашем исследовании у 11 (29,7 %) пациентов. Следующий вариант является эволюцией узловой или бляшковидной формы, отмеченный у 8 (21,6 %) пациентов. Язвенная форма НХЛ желудка при сканировании изучена нами у 6 пациентов, что составляет 13 %.

Выводы. Эндосонографические критерии НХЛ желудка: эхографически при язвах желудка определяется симптом поражения полого органа. Также следует отметить, что при НХЛ по периферии язвы имеется четкое утолщение подслизистой основы до 6–7 мм, которое распространяется за пределы визуально определяемых границ язвенного дефекта более чем на 50 мм.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы желудка, эндосонография, эндоскопия.

Получено: 14 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Машалов А.А. Эндоскопическая семиотика и диагностика лимфосарком желудочно-кишечного тракта: Дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1981. 183 с.
    [Mashalov AA. Endoskopicheskaya semiotika i diagnostika limfosarkom zheludochno-kishechnogo trakta. (Endoscopic semiotics and diagnosis of lymphosarcomas of the gastrointestinal tract.) [dissertation] Moscow; 1981. 183 p. (In Russ)]
  2. Портной Л.М., Вятчанин О.В., Сташук Г.А. Новые взгляды на лучевую диагностику рака желудка (методико-семиотические и организационные аспекты). М.: Видар, 2004. 284 с.
    [Portnoi LM, Vyatchanin OV, Stashuk GA. Novye vzglyady na luchevuyu diagnostiku raka zheludka (metodiko-semioticheskie i organizatsionnye aspekty). (New approaches to radiodiagnosis of gastric cancer (methodology and symptomatology).) Moscow: Vidar Publ.; 2004. 284 p. (In Russ)]
  3. Орлов Е.Ю., Федоров Е.Д., Душкина В.А. Возможности эндоскопической ультрасонографии при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта и панкреатобилиарной зоны. Новые медицинские технологии. 2004;5:64–6.
    [Orlov EYu, Fedorov ED, Dushkina VA. Diagnostic potential of endoscopic ultrasonography for diseases of the upper digestive tract and pancreatobiliary area. Novye meditsinskie tekhnologii. 2004;5:64–66. (In Russ)]
  4. Pavlovic AR, Krstic M, Tomic D, et al. Endoscopic ultrasound (EUS) in initial assessment and follow-up of patients with MALT lymphoma treated drug therapy. Acta Chir Iugosl. 2005;52(1):83–9. doi: 10.2298/aci0501083p.
  5. Puspok A, Rederer M, Chott A, et al. Endoscopic ultrasound in the follow up and response assessment of patients with primary gastric lymphoma. Gut. 2002;51(5):691–4. doi: 10.1136/gut.51.5.691.
  6. Caletti G, Fusaroli P, Togliani T, et al. Endosonography in gastric lymphoma and large gastric folds. Eur J Ultrasound. 2000;11(1):31–40. doi: 10.1016/s0929-8266(99)00080-4.

Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Мисюрина А.Е. 1, Ковригина А.М.1, Барях Е.А.1, Мисюрин В.А. 2, Кравченко С.К.1,  Куликов С.М.1,  Гемджян Э.Г.1, Обухова Т.Н. 1, Копылов А.Н. 2, Магомедова А.У. 1, Воробьев А.И. 1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Анна Евгеньевна Мисюрина, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(909)637-32-49; e-mail: anna.lukina1@gmail.com

Для цитирования: Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Барях Е.А. и др. Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):44–53.

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ частоты и роли экспрессии белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), сопоставление результатов гистологического, иммуногистохимического, генетического и молекулярно-биологического исследований с клиническими характеристиками.

Методы. В исследование включено 62 пациента с подтвержденным диагнозом ДВКЛ, получавших лечение в ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ по оригинальному модифицированному протоколу m-NHL-BFM-90 ± R. Контрольную группу составили 13 больных ДВКЛ, которым лечение проводилось по СНОР-подобным программам ± R. Во всех наблюдениях гистологическое и иммуногистохимическое исследования проводились на архивном материале биопсии фрагмента опухолевой ткани или лимфатического узла (парафиновые блоки) с использованием антител к BCL2 (клон 124, Dako), MYC (клон Y69, Epitomics). На основании алгоритма C.P. Hans (2004) был установлен GCB или non-GCB иммуногистохимический подтип ДВКЛ. В работе проводились стандартные цитогенетические исследования (n = 22), FISH (n = 52) для выявления перестройки локуса гена с-MYC, гена IgH, t(8;14)(q24;q32), гена BCL2, t(14;18)(q32;q21) и количественная ПЦР в реальном времени на парафиновых блоках биоптата опухоли/лимфатического узла с целью определить количество мРНК генов с-MYC и BCL2 (n = 18).

Результаты. Экспрессия MYC выявлена у 24 (39 %) из 62 больных ДВКЛ, BCL2 — у 36 (58 %) из 62 (пороговые значения 40 и 50 % опухолевых клеток соответственно). Коэкспрессия MYC/BCL2 обнаружена у 15 (24 %) из 62 больных ДВКЛ. У 4 (27 %) из 15 пациентов с коэкспрессией MYC/BCL2 установлен GCB-подтип ДВКЛ, у 73 % человек с коэкспрессией указанных выше белков диагностирован non-GCB-подтип ДВКЛ (p < 0,02). Перестройка гена с-MYC установлена у 2 (3 %) больных, у одного из них уровень экспрессии белка MYC составлял более 40 %. У 10 (19 %) пациентов выявлен один или более дополнительный сигнал от локуса 8q24 гена с-MYC. Мы не обнаружили корреляции между наличием дополнительных сигналов от гена с-MYC и уровнем иммуногистохимической экспрессии белка MYC ³ 40 % (p < 0,05). Перестройка гена BCL2 определена в 1 случае, что сопровождалось иммуногистохимической экспрессией BCL2 ³ 50 %. Амплификация BCL2 наблюдалась у 17 (40 %) больных. Выявлена корреляция между амплификацией гена BCL2 и экспрессией белка BCL2 при иммуногистохимическом исследовании (пороговое значение 50 % положительных клеток и более) (p = 0,0053). Наблюдалась прямая связь между количеством мРНК и белка MYC (коэффициент корреляции 0,86; p < 0,0001). Не было обнаружено корреляции между уровнем экспрессии гена BCL2 и количеством белка (коэффициент корреляции составил 0,14; p = 0,57). Общая 4-летняя выживаемость в группе больных, которым проводилось лечение по протоколу m-NHL-BFM-90 ± R, без коэкспрессии MYC и BCL2 составила 71 vs 57 % в группе c коэкспрессией MYC/BCL2 (p = 0,39). Вероятность развития рецидивов/прогрессирования у больных ДВКЛ c коэкспрессией MYC/BCL2 статистически значимо выше, чем в группе без коэкспрессии (65 vs 15 %; p = 0,0029).

Выводы. Коэкспрессия MYC/BCL2 встречается преимущественно у пациентов с ДВКЛ иммуногистохимического подтипа non-GCB. У больных ДВКЛ, получающих интенсивную химиотерапию по протоколу m-NHL-BFM-90 ± R, коэкспрессия MYC/BCL2 имеет прогностическое значение в отношении риска развития рецидивов/прогрессирования заболевания. Учитывая более стабильную структуру белкового субстрата, полученные в работе данные могут служить основанием для разработки диагностического иммуногистохимического алгоритма стратификации пациентов с ДВКЛ.

Ключевые слова: ДВКЛ, интенсивная терапия, коэкспрессия MYC/BCL2, иммуногистохимия, фактор неблагоприятного прогноза.

Получено: 8 ноября 2014 г.

Принято в печать: 11 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94.
  3. Frick M, Dorken B, Lenz G. New insights into the biology of molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):3–12. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.003.
  4. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–11. doi: 10.1038/35000501.
  5. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(25):1937–47. doi: 10.1056/nejmoa012914.
  6. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8(1):68–74. doi: 10.1038/nm0102-68.
  7. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008;359(22):2313–23. doi: 10.1056/nejmoa0802885.
  8. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–62. doi: 10.1084/jem.20031074.
  9. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):3871–9. doi: 10.1007/s00795-013-0038-8.
  10. Wright G, Tan B, Rosenwald A, et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(17):9991–6. doi: 10.1073/pnas.1732008100.
  11. Мисюрина А.Е., Мисюрин В.А., Барях Е.А и др. Роль экспрессии c-MYC, BCL-2, BCL-6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):512–21.
    [Misyurina AE, Misyurin VA, Baryakh EA, et al. Role of c-MYC, BCL-2, and BCL-6 expression in pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):512–21. (In Russ)]
  12. Savage KJ, Johnson NA, Ben-Neriah S, et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood. 2009;114(17):3533–7. doi: 10.1182/blood-2009-05-220095.
  13. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2013;121(12):2253–63. doi: 10.1182/blood-2012-06-435842.
  14. Barrans S, Crouch S, Smith A, et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol. 2010;28(20):3360–5. doi: 10.1200/jco.2009.26.3947.
  15. Iqbal J, Sanger WG, Horsman DE, et al. BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol. 2004;165(1):159–66. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63284-1.
  16. Ohno H, Fukuhara S. Significance of rearrangement of the BCL6 gene in B-cell lymphoid neoplasms. Leuk Lymphoma. 1997;27(1–2):53–63. doi: 10.3109/10428199709068271.
  17. Willis TG, Dyer MJ. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignancies. Blood. 2000;96(3):808–22.
  18. Hu S, Xu-Monette ZY, Tzankov A, et al. MYC/BCL2 protein co-expression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2013;121(20):4021–31. doi: 10.1182/blood-2012-10-460063.
  19. Green TM, Young KH, Visco C, et al. Immunohistochemical Double-Hit Score Is a Strong Predictor of Outcome in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3460–7. doi: 10.1200/jco.2011.41.4342.
  20. Johnson NA, Slack GW, Savage K, et al. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3452–9. doi: 10.1200/jco.2011.41.0985.
  21. Valera A, Lopez-Guillermo A, Cardesa-Salzmann T. MYC protein expression and genetic alterations have prognostic impact in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Haematologica. 2013;98(10):1554–62. doi: 10.3324/haematol.2013.086173.
  22. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая AM. и др. Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2006;10:44–7.
    [Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM, et al. Modified NHL-BFM-90 protocol in treatment of diffuse large B-cell lymphosarcoma. Terapevticheskii arkhiv. 2006;10:44–7. (In Russ)]
  23. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275–82. doi: 10.1182/blood-2003-05-1545.
  24. Green TM, Nielsen O, de Stricker K, et al. High levels of nuclear MYC protein predict the presence of MYC rearrangement in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2012;36(4):612–9. doi: 10.1097/pas.0b013e318244e2ba.
  25. Cook JR, Goldman B, Tubbs RR. Clinical significance of MYC expression and/or “high-grade” morphology in non-Burkitt, diffuse aggressive B-cell lymphomas: a SWOG S9704 correlative study. Am J Surg Pathol. 2014;38(4):494–501. doi: 10.1097/PAS.0000000000000147.
  26. Leucci E, Cocco M, Onnis A, et al. MYC translocation-negative classical Burkitt lymphoma cases: an alternative pathogenetic mechanism involving miRNA deregulation. J Pathol. 2008;216(4):440–50. doi: 10.1002/path.2410.
  27. Onnis A, De Falco G, Antonicelli G, et al. Аlteration of microRNAs regulated by c-MYC in Burkitt lymphoma. PLoS One. 2010;5(9);e12960. doi: 10.1371/journal.pone.0012960.
  28. Kluin PM. Origin And Migration of Follicular Lymphoma Cells. Haematologica. 2013;98(9):1331–3. doi: 10.3324/haematol.2013.091546.
  29. Ameres SL, Zamore PD. Diversifying microRNA sequence and function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(8):475–88. doi: 10.1038/nrm3611.
  30. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфоузлов средостения. Клиническая онкогематология. 2011;4(2):142–5.
    [Mangasarova YaK, Misyurin AV, Magomedova AU, et al. Molecular diagnostics of primary mediastinal B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with primary involvement of mediastinal lymph nodes. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(2):142–5. (In Russ)]
  31. Liu Y, Hernandez AM, Shibata D, Cortopassi GA. BCL2 translocation frequency rises with age in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(19):8910–4. doi: 10.1073/pnas.91.19.8910.
  32. Harries LW, Hernandez D, Henley W. Human aging is characterized by focused changes in gene expression and deregulation of alternative splicing. Aging Cell. 2011;10(5):868–78. doi: 10.1111/j.1474-9726.2011.00726.x.
  33. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M. Concurrent Expression Of MYC/BCL2 Protein In Newly Diagnosed DLBCL Is Not Associated With An Inferior Survival Following EPOCH-R Therapy. Blood. 2013;122(21):3029.

Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.

РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13.
    [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618.
    [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15.
    [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]

Эффективность и токсичность лечения больных с лимфомой Ходжкина промежуточного риска: результаты многоцентрового рандомизированного исследования

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Крячок И.А. 1, Амдиев  А.А.2,Титоренко  И.Б. 1, Алексик Е.М. 1, Ульянченко  Е.О.1,  Новосад О.И.1,  Филоненко Е.С.1, Касич М.И. 2, Киселева М.Я. 2

1 Национальный институт рака, ул. Ломоносова, д. 33/43, Киев, Украина, 03022

2 ГБУЗ «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», ул. Беспалова, д. 49а, Симферополь, Российская Федерация, 295023

Для переписки: Алим Анварович Амдиев, ул. Беспалова, д. 49а, Симферополь, Российская Федерация, 295023; тел.: +38(0652)60-22-09; e-mail: amdiev@gmail.com

Для цитирования: Крячок И.А., Амдиев А.А., Титоренко И.Б. и др. Эффективность и токсичность лечения больных с лимфомой Ходжкина промежуточного риска: результаты многоцентрового рандомизированного исследования. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):281–6.

РЕФЕРАТ

Цель. Изучение эффективности и токсичности различных схем лечения больных с лимфомой Ходжкина промежуточного риска.

Методы. В работе представлены непосредственные результаты комбинированного лечения 103 больных лимфомой Ходжкина промежуточного риска (стадии IIА и IIB с наличием одного и более факторов неблагоприятного прогноза течения заболевания). Лечение проводилось в Национальном институте рака (г. Киев) и Крымском онкологическом диспансере (г. Симферополь) с 2009 по 2014 г. Пациенты были разделены на две группы. В 1-й группе (n = 55) проводилась терапия 6хВЕАСОРР-esc, во 2-й (n = 48) — 2хВЕАСОРР-esc + 4хABVD с последующей лучевой терапией на вовлеченные зоны в дозе 30–36 Гр в обеих группах. Группу контроля составили 53 больных с IIA и IIB стадиями, получавшими лечение в период с 2000 по 2008 г. по схеме 6хABVD с последующей лучевой терапией на вовлеченные зоны в дозе 30–36 Гр. Оценивалась непосредственная эффективность терапии, а также ее токсичность.

Результаты. При лимфоме Ходжкина промежуточного риска программы 6хВЕАСОРР-esc и 2хBEACOPP-esc + 4хABVD являются эффективным подходом к лечению данной категории больных в сравнении со стандартной терапией по схеме ABVD. Непосредственная общая эффективность лечения пациентов с лимфомой Ходжкина промежуточного риска по программе 2хBEACOPP-esc + 4хABVD с последующей лучевой терапией составила 95,83 %, а по программе 6хВЕАСОРР-esc — 96,36 %, что значительно выше, чем в контрольной группе (83,02 %; p < 0,05). Выраженность токсичности в группе 2хBEACOPP-esc + 4хABVD была ниже, чем в группе 6хВЕАСОРР-esc (63,19 и 83,03 % соответственно; p < 0,001).

Заключение. Лечение больных лимфомой Ходжкина промежуточного риска с использованием 2хВЕАСОРР-esc + 4хABVD по эффективности сопоставимо с режимом 6хBEACOPP-esc, однако имеет лучший профиль токсичности.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, химиотерапия, эффективность, токсичность.

Получено: 31 марта 2015 г.

Принято в печать: 31 мая 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, ed. 25 Years German Hodgkin Study Group. Medizin & Wissen; 2004.
  2. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней. Клиническая онкогематология. 2008;1(2):114–8.
    [Demina EA. Hodgkin’s lymphoma: from Thomas Hodgkin till present days. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;1(2):114–8. (In Russ)]
  3. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/nejmoa022473.
  4. Федоренко З.П., Гайсенко А.В., Гулак Л.О. [та ін.] Рак в Украiні, 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічноi служби. Бюл. Національного канцер-ре’стру Украiни. 2011;12:73–4.
    [Fedorenko ZP, Gaisenko AV, Gulak LO, et al. Cancer in Ukraine, 2009–2010. Morbidity and mortality rates and cancer service performance indicators. Byulleten’ Natsіonal’nogo kantser-re’stru Ukraini. 2011;12:73–4. (In Ukr.)]
  5. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 Study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/jco.2008.19.8820.
  6. Lister TA. Staging for Hodgkin’s disease. Semin Oncol. 1990;17(6):696–703.
  7. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2003;348(24):2396–406. doi: 10.1056/nejmoa022628.
  8. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, et al. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36(1):252–9. doi: 10.1002/1097-0142(197507)36:1<252::aid-cncr2820360128>3.0.co;2-7.
  9. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol. 2004;22(14):2835–41. doi: 10.1200/jco.2004.12.170.
  10. Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced Treatment Intensity in Patients with Early-Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2010;363(7):640–52. doi: 10.1056/nejmoa1000067.
  11. Horning SJ. Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease. ASH Educ Program. 2007;1:197–203. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.197.
  12. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and radiotherapy in untreated Hodgkin’s disease: mature data in early and advanced stage patients. Blood. 2004;104:92a, abstract 308.
  13. Diehl V, Haverkamp H, Mueller RP, et al. Eight Cycles of BEACOPP escalated compared with 4 cycles of BEACOPP escalated followed by 4 cycles of BEACOPP baseline with or without radiotherapy in patients in advanced stage Hodgkin lymphoma (HL): final analysis of the randomised HD12 trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood. 2008;112(11): Abstract 1558.
  14. Sieber M, Bredenfeld H, Josting А, et al. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(9):1734–9. doi: 10.1200/jco.2003.06.028.
  15. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trail): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trail. The Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61940-5.
  16. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  17. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al. Two cycles of ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early-favorable Hodgkin lymphoma: final results of the GHSG HD7 Trial. J Clin Oncol. 2007;10(10):3495–502. doi: 10.1200/jco.2006.07.0482.
  18. Engert A, Diehl V, Pluetschow A, et al. Two cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy with 20 Gray (Gy) the new standard of care in the treatment of patients with early-stage Hodgkin lymphoma: final analysis of the randomized German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10. Blood. 2009;114: Abstract 716.
  19. Diehl V, Franklin J, Pfistner B, Engert A. German Hodgkin Study Group. Ten-year results of a German Hodgkin Study Group randomized trial of standart and increased dose BEACOPP chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma (HD9). J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007;25(Suppl 18):LBA8015.