ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Эндоскопическая семиотика гастритоподобной формы первичных неходжкинских лимфом желудка

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

В.В. Лозовая1, О.А. Малихова1,2, А.О. Туманян1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Валерия Витальевна Лозовая, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)136-12-78; e-mail: lera.lozovaya@bk.ru

Для цитирования: Лозовая В.В., Малихова О.А., Туманян А.О. Эндоскопическая семиотика гастритоподобной формы первичных неходжкинских лимфом желудка. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):380–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-380-386

РЕФЕРАТ

Цель. Определить основные дифференциально-значимые эндоскопические признаки, характерные для гастритоподобной формы первичных неходжкинских лимфом (НХЛ) желудка.

Материалы и методы. В настоящем проспективном исследовании анализу подвергнуты результаты комплексной эндоскопической диагностики у 43 пациентов с первичной НХЛ желудка. Обследование и лечение проводились в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ в период с 2019 по 2023 г. Пациенты были в возрасте 30–70 лет, лица в возрасте старше 50 лет преобладали и составили 79 % (n = 34). Женщин было 33, мужчин — 10. В контрольную группу включено 45 пациентов с гастритоподобными злокачественными опухолями желудка: аденокарциномой и перстневидноклеточным раком.

Результаты. Диагноз MALT-лимфомы по результатам морфологического исследования поставлен в 90,7 % наблюдений (n = 39), диффузной В-крупноклеточной лимфомы — в 9,3 % (n = 4). Чувствительность, специфичность и достоверность уточняющих методов комплексной эндоскопической диагностики были существенно выше в сравнении с осмотром в режиме белого света. По результатам комплексного эндоскопического исследования все пациенты были распределены в 4 группы: по типу атрофического гастрита, вызванного H. pylori (n = 10; 23,25 %), по типу эрозивного гастрита (n = 10; 23,25 %), по типу гиперпластического гастрита (n = 8; 18,6 %) и по типу комбинированного гастрита (n = 15; 34,9 %). Выделены основные дифференциально-значимые эндоскопические признаки, характерные для гастритоподобной формы первичных НХЛ желудка и отличающие ее от поражений при других злокачественных опухолях.

Заключение. Для корректной интерпретации выявленных изменений и своевременной постановки диагноза гастритоподобной формы первичной НХЛ желудка необходимо выполнение комплексного исследования с применением 4 конкретных уточняющих методов эндоскопической диагностики. Это осмотр в режимах узкоспектральной визуализации (NBI/BLI и LCI), близкого фокуса и увеличения, сочетанный осмотр в режимах узкоспектральной визуализации и увеличения, эндосонографическое исследование.

Ключевые слова: первичные неходжкинские лимфомы желудка, MALT-лимфома, гастритоподобная форма первичных НХЛ желудка, эндоскопическая диагностика.

Получено: 25 апреля 2023 г.

Принято в печать: 5 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol. 2011;17(6):697–707. doi: 10.3748/wjg.v17.i6.697.
  2. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2012;380(9844):848–57. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60605-9.
  3. Takigawa H, Masaki S, Naito T, et al. Helicobacter suis infection is associated with nodular gastritis‐like appearance of gastric mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma. Cancer Med. 2019;8(10):4370–9. doi: 10.1002/cam4.2314.
  4. Isomoto H, Matsushima K, Hayashi T, et al. Endocytoscopic findings of lymphomas of the stomach. BMC Gastroenterol. 2013;13:174. doi: 10.1186/1471-230X-13-174.
  5. Park BS, Lee SH. Endoscopic features aiding the diagnosis of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Yeungnam Med Sci. 2019;36(2):85–91. doi: 10.12701/yujm.2019.00136.
  6. Peng T, Deng L, Wang Y, et al. Establishing an endoscopic diagnostic process system (M-system) for gastric MALT lymphoma of superficial-spreading type. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):560–8. doi: 10.1093/jjco/hyaa242.
  7. Janssen J. The impact of EUS in primary gastric lymphoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(5):671–8. doi: 10.1016/j.bpg.2009.05.008.
  8. Zullo A, Hassan C, Andriani A, et al. Primary low-grade and high-grade gastric MALT-lymphoma presentation. J Clin Gastroenterol. 2010;44(5):340–4. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181b4b1ab.
  9. Малихова О.А. Современная стратегия комплексной эндоскопической диагностики и мониторинг неходжкинских лимфом желудка: Дис.… д-ра мед. наук. М., 2010. 291 с.
    [Malikhova OA. Sovremennaya strategiya kompleksnoi endoskopicheskoi diagnostiki i monitoring nekhodzhkinskikh limfom zheludka. (Modern strategy of complex endoscopic diagnosis and monitoring of gastric non-Hodgkin lymphomas.) [dissertation] Moscow; 2010. 291 p. (In Russ)]
  10. Suwa T, Uotani T, Inui W, et al. A case of signet ring cell carcinoma and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach diagnosed simultaneously via magnifying endoscopy with narrow-band imaging. Clin J Gastroenterol. 2021;14(2):453–9. doi: 10.1007/s12328-020-01325-y.
  11. Iwamuro M, Tanaka T, Nishida K, et al. Two cases of gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma masquerading as follicular gastritis. Ecancermedicalscience. 2019;13:933. doi: 10.3332/ecancer.2019.933.

Первичная профилактика нейтропении эмпэгфилграстимом у пациентов с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина, получавших интенсивную химиотерапию первой линии по модифицированной программе 6 циклов EACODD-14 в рамках протокола «ЛХ-Россия-1»

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.А. Спорник, Н.С. Васильев, А.А. Самойлова, А.А. Мамедова, В.С. Богатырев, Е.Г. Смирнова, А.А. Банникова, А.А. Рукавицын, Н.С. Шорохов, Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Е.А. Демина, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Анна Анатольевна Спорник, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(962)390-38-45; e-mail: anna_spornik@mail.ru; Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(903)678-72-67; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Спорник А.А., Васильев Н.С., Самойлова А.А. и др. Первичная профилактика нейтропении эмпэгфилграстимом у пациентов с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина, получавших интенсивную химиотерапию первой линии по модифицированной программе 6 циклов EACODD-14 в рамках протокола «ЛХ-Россия-1». Клиническая онкогематология. 2023;16(4):370–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-370-379

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность пролонгированной формы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) эмпэгфилграстима в первичной профилактике нейтропении у пациентов с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина (кЛХ), получавших интенсивную химиотерапию (ХТ) с сокращенным межцикловым интервалом в рамках протокола «ЛХ-Россия-1».

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с впервые диагностированной кЛХ. Все пациенты были с распространенными стадиями заболевания (IIB X/Е, III–IV). Лечение проводилось в ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ с марта 2013 г. по август 2022 г. Первичная профилактика нейтропении пролонгированным Г-КСФ (эмпэгфилграстим) проведена 21 пациенту в рамках протокола «ЛХ-Россия-1». Пациенты получали 6 циклов ХТ по модифицированной схеме EACODD-14, всего 126 циклов. Группу сравнения составили 14 пациентов, получавших 6 циклов ХТ по схеме ЕАСОРР-14 (всего 84 цикла), в которой прокарбазин был заменен на дакарбазин. Первичная профилактика нейтропении в группе сравнения проводилась дискретным Г-КСФ (филграстим). Медиана (диапазон) наблюдения в основной (n = 21) и контрольной (n = 14) группах составила 18 (5–36) и 39 (29–116) мес. соответственно. Оценка эффективности лечения проводилась по результатам ПЭТ-КТ у 31 пациента и КТ — у 4.

Результаты. К окончанию ХТ полный метаболический ответ достигнут у 28 (80 %) из 35 пациентов (95 % в группе EACODD-14 и 73 % — ЕАСОРР-14). У 6 (17 %) больных частичная ремиссия подтверждена только по результатам КТ, а у 1 (3 %) — стабилизация по ПЭТ-КТ. После консолидирующей лучевой терапии полная ремиссия констатирована у всех 35 пациентов. В обеих группах программа ХТ выполнена в запланированном объеме. Без нарушения режима введения Г-КСФ проведен 121 (96 %) цикл из запланированных 126 в группе EACODD-14 и все 84 из 84 запланированных в группе ЕАСОРР-14. В полном объеме выполнено 107 (88,4 %) циклов в первой группе и 24 (29 %) — во второй, у 12 (57 %) и 5 (36 %) пациентов соответственно (p < 0,001). Нейтропения IV степени чаще отмечалась у пациентов, получавших филграстим, чем эмпэгфилграстим (57 vs 19 %; p < 0,05), и в большем числе циклов (15 vs 3 %; p < 0,01). Частота инфекционных эпизодов в группе ЕАСОРР-14 была выше (50 vs 28 %) и в большем числе циклов (15 vs 5 %; p < 0,05). Использование пролонгированной формы Г-КСФ эмпэгфилграстима сократило число дней посещения больными стационара с 9 до 5.

Заключение. Результаты настоящего исследования демонстрируют преимущество пролонгированной формы Г-КСФ (эмпэгфилграстим) перед дискретной формой (филграстим) при проведении интенсифицированных программ с сокращенным межцикловым интервалом и высоким риском фебрильной нейтропении (EACODD-14, EACOРР-14). Использование эмпэгфилграстима позволило выполнить с соблюдением принципа дозоинтенсивности в 3 раза больше циклов ХТ у большего числа пациентов с распространенными стадиями кЛХ.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, EACODD-14, EACOРР-14, эмпэгфилграстим, результаты лечения.

Получено: 26 июня 2023 г.

Принято в печать: 10 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008. 439 p.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. С. 25–40.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2019 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 2020. pp. 25–40. (In Russ)]
  3. Eichenauer DA, Engert A, Andre M, et al. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):70–5. doi: 10.1093/annonc/mdu181.
  4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 9–27.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. рp. 9–27. (In Russ)]
  5. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. Hodgkin Lymphoma, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(6):755–81. doi: 10.6004/jnccn.2020.0026.
  6. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006;106(10):2258–66. doi: 10.1002/cncr.21847.
  7. Абрамов М.Е. Аспекты применения пегфилграстима при проведении химиотерапии пациентов с солидными опухолями. Фарматека. 2013;8(261):31–4.
    [Abramov ME. Aspects of the use of pegfilgrastim during chemotherapy in patients with solid tumors. 2013;8(261):31–4. (In Russ)]
  8. Bosly A, Bron D, Van Hoof A, et al. Achievement of optimal average relative dose intensity and correlation with survival in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with CHOP. Ann Hematol. 2008;87(4):277–83. doi: 10.1007/s00277-007-0399-y.
  9. Багрова С.Г. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в профилактике фебрильной нейтропении. Эффективная фармакотерапия. 2015;31:6–15.
    [Bagrova SG. Granulocyte colony-stimulating factors in the prevention of febrile neutropenia. Effektivnaya farmakoterapiya. 2015;31:6–15. (In Russ)]
  10. Kaushansky K. Lineage-specific hematopoietic growth factors. N Engl J Med. 2006;354(19):2034–45. doi: 10.1056/NEJMra052706.
  11. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47(1):8–32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013.
  12. Crawford J, Caserta C, Roila F. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol. 2010;21(5):248–51. doi: 10.1093/annonc/mdq195.
  13. Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Ничаева М.Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология. 2015;17(2):45–52.
    [Krivorotko PV, Burdaeva ON, Nichaeva MN, et al. Efficacy and safety of Extimia® (empegfilgrastim) in patients with diagnosed breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy: results of a double-blind controlled phase III clinical study. Sovremennaya onkologiya. 2015;17(2):45–52. (In Russ)]
  14. Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14(1):29–35. doi: 10.1093/annonc/mdg019.
  15. Yang B-B, Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet. 2011;50(5):295–306. doi: 2165/11586040-000000000-00000.
  16. Weycker D, Malin J, Kim J, et al. Risk of hospitalization for neutropenic complications of chemotherapy in patients with primary solid tumors receiving pegfilgrastim or filgrastim prophylaxis: a retrospective cohort study. Clin Ther. 2009;31(5):1069–81. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.05.019.
  17. Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S, et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20(3):727–31. doi: 10.1200/JCO.2002.20.3.727.
  18. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2005;23(6):1178–84. doi: 10.1200/JCO.2005.09.102.
  19. Engert A, Bredenfeld H, Dohner H, et al. Pegfilgrastim support for full delivery of BEACOPP-14 chemotherapy for patients with high-risk Hodgkin’s lymphoma: results of a phase II study. Haematologica. 2006;91(4):546–9.
  20. Демина Е.А., ЛеонтьеваА.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452.
    [Demina EA, Leont’eva AA, Tumyan GS, et al. First-Line Therapy for Patients with Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Efficacy and Toxicity of Intensive ЕАСОРР-14 Program (NN Blokhin National Medical Cancer Research Center Data). Clinical oncohematology. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452. (In Russ)]
  21. Демина Е.А., Шорохов Н.С., Шпирко В.О. и др. Многоцентровой протокол по лечению первичных больных классической лимфомой Ходжкина, ЛХ-Россия-1. Первые предварительные результаты. Злокачественные лимфомы. Сборник тезисов постерной сессии XIX Российской конференции с международным участием. М., 2022. С. 25.
    [Demina EA, Shorokhov NS, Shpirko VO, et al. Multicenter protocol for the treatment of primary patients with classical Hodgkin lymphoma, “LKh-Rossiya-1”. First preliminary results. Zlokachestvennye limfomy. Sbornik tezisov posternoi sessii XIX Rossiiskoi konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem (Malignant lymphomas. Collection of abstracts of the poster session of the XIX Russian Conference with international participation). Moscow; pp. 25. (In Russ)]
  22. Демина Е.А., Тумян Г.С., Моисеева Т.Н. и др. Лимфома Ходжкина. Клинические рекомендации. Современная онкология. 2020;22(2):6–33. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200132.
    [Demina EA, Tumyan GS, Moiseeva TN, et al. Hodgkin Lymphoma. Clinical recommendations. Journal of Modern Oncology. 2020;22(2):6–33. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200132. (In Russ)]
  23. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  24. Novotny JR, Muller-Beissenhirtz H, Herget-Rosenthal S, et al. Grading of symptoms in hyperleukocytic leukaemia: A clinical model for the role of different blast types and promyelocytes in the development of leukostasis syndrome. Eur J Haematol. 2005;74(6):501–10. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00421.x.
  25. Aapro M, Boccia R, Leonard R, et al. Refining the role of pegfilgrastim (a long-acting G-CSF) for prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia: consensus guidance recommendations. Support Care Cancer. 2017;25(11):3295–304. doi: 10.1007/s00520-017-3842-1.
  26. Cornes P, Gascon P, Chan S, et al. Systematic Review and Meta-analysis of Short- versus Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factors for Reduction of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia. Adv Ther. 2018;35(11):1816–29. doi: 10.1007/s12325-018-0798-6.

Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.С. Нестерова, E.E. Звонков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.К. Смольянинова, С.М. Куликов, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Звонков E.E., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):361–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-361-369

РЕФЕРАТ

Цель. Определить прогностическое значение t(14;18)(q32;q21) при фолликулярной лимфоме (ФЛ) 1–3А цитологического типа. Оценить эффективность противоопухолевого лечения в группах пациентов «t(14;18)+ ФЛ» и «t(14;18)– ФЛ» с анализом наблюдений неэффективной терапии.

Материалы и методы. В ретроспективно-проспективное исследование, проведенное c 2001 по 2022 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, включено 362 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–3А цитологического типа. Стратификация пациентов на группы риска проводилась с использованием прогностических моделей FLIPI и PPI3 (Personalized Predictive Index[1]). Больные были в возрасте 30–81 год (медиана 52 года). Женщин было 225, мужчин — 137. Лечение пациентов проводилось по схемам: R-B (n = 80), R-CHOP (n = 189), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) (n = 28), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) + аутоТГСК в первой линии терапии (n = 65). Все пациенты, включенные в настоящее исследование, независимо от варианта лекарственного противоопухолевого лечения получали ритуксимаб в поддерживающем режиме в течение 2 лет. Стандартное цитогенетическое исследование, а также FISH выполнены у 265/362 (73 %) больных.

Результаты. Сформированы две сопоставимые группы пациентов: «t(14;18)+ ФЛ» (n = 196) и «t(14;18)– ФЛ» (n = 69). Группа без цитогенетического исследования/FISH (n = 97) из анализа исключена. У пациентов с отсутствием t(14;18) статистически значимо чаще встречались неблагоприятные факторы прогноза: 3А цитологический тип (p = 0,003), Ki-67 > 35 % (p = 0,001), а также отмечался высокий риск по шкале PPI3 (p = 0,008). При распределении пациентов на группы риска по FLIPI различий не выявлено (p = 0,84). Поражение костного мозга встречалось статистически значимо чаще в группе «t(14;18)+ ФЛ» в сравнении с «t(14;18)– ФЛ» (p = 0,002). У пациентов из группы «t(14;18)– ФЛ» результаты противоопухолевого лечения по показателям 2-летней БСВ и ОВ оказались существенно хуже, чем в группе «t(14;18)+ ФЛ».

Заключение. Группа больных ФЛ с t(14;18) оказалась наиболее многочисленной и прогностически более благоприятной. Схемы иммунохимиотерапии R-B и R-CHOP наиболее оправданы в первой линии терапии при ФЛ низкого риска по шкале PPI3. Результаты терапии сопоставимы по эффективности. У больных ФЛ с наличием t(14;18) из групп промежуточного и высокого риска по шкале PPI3 наиболее эффективной в первой линии оказалась программа терапии, включавшая последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК. По результатам настоящего исследования ФЛ 1–3А цитологического типа без t(14;18) вполне можно рассматривать как прогностически неблагоприятный вариант этой злокачественной лимфоидной опухоли. Частота ранних рецидивов/прогрессирования после стандартной иммунохимиотерапии (R-B, R-CHOP), по нашим данным, достигает 60 %. При использовании у больных с впервые диагностированной ФЛ программ, включающих последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК в первой линии терапии, этот показатель снижается до 30 %. Полученные нами результаты подтверждают необходимость дальнейшей разработки новых подходов к терапии ФЛ.

[1] Персонализированный прогностический индекс (PPI3) — оригинальная прогностическая модель, специально разработанная для фолликулярной лимфомы в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, t(14;18)(q32;q21).

Получено: 15 марта 2023 г.

Принято в печать: 6 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  2. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  3. Jurinovic V, Kridel R, Staiger AM, et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood. 2016;128(8):1112–20. doi: 10.1182/blood-2016-05-717355.
  4. Maurer MJ, Bachy E, Ghesquieres H, et al. Early event status informs subsequent outcome in newly diagnosed follicular lymphoma. Am J Hematol. 2016;91(11):1096–101. doi: 10.1002/ajh.24492.
  5. Zhu Z, Li T, Zhang X, et al. Molecular and clinical progress in follicular lymphoma lacking the t(14;18) translocation (Review). Int J Oncol. 2020;56(1):7–17. doi: 10.3892/ijo.2019.4917.
  6. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non-Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  7. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  8. Weinberg OK, Ai WZ, Mariappan MR, et al. “Minor” BCL2 breakpoints in follicular lymphoma: frequency and correlation with grade and disease presentation in 236 cases. J Mol Diagn. 2007;9(4):530–7. doi: 10.2353/jmoldx.2007.070038.
  9. Horsman DE, Okamoto I, Ludkovski O, et al. Follicular lymphoma lacking the t(14;18)(q32;q21): identification of two disease subtypes. Br J Haematol. 2003;120(3):424–33. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04086.x.
  10. Leich E, Zamo A, Horn H, et al. MicroRNA profiles of t(14;18)-negative follicular lymphoma support a late germinal center B-cell phenotype. Blood. 2011;118(20):5550–8. doi: 10.1182/blood-2011-06-361972.
  11. Ohno H. Pathogenetic and clinical implications of non-immunoglobulin; BCL6 translocations in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2006;46(2):43–53. doi: 10.3960/jslrt.46.43.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Gu K, Fu K, Jain S, et al. t(14;18)-negative follicular lymphomas are associated with a high frequency of BCL6 rearrangement at the alternative breakpoint region. Mod Pathol. 2009;22(9):1251–7. doi: 10.1038/modpathol.2009.81.
  14. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  15. Nann D, Ramis-Zaldivar JE, Muller I, et al. Follicular lymphoma t(14;18)-negative is genetically a heterogeneous disease. Blood Adv. 2020;4(22):5652–65. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002944.
  16. Leich E, Maier C, Bomben R, et al. Follicular lymphoma subgroups with and without t(14;18) differ in their N-glycosylation pattern and IGHV usage. Blood Adv. 2021;5(23):4890–900. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005081.
  17. Kridel R, Xerri L, Gelas-Dore B, et al. The Prognostic Impact of CD163-Positive Macrophages in Follicular Lymphoma: A Study from the BC Cancer Agency and the Lymphoma Study Association. Clin Cancer Res. 2015;21(15):3428–35. doi: 10.1158/1078-0432.
  18. Linley A, Krysov S, Ponzoni M, et al. Lectin binding to surface Ig variable regions provides a universal persistent activating signal for follicular lymphoma cells. Blood. 2015;126(16):1902–10. doi: 10.1182/blood-2015-04-640805.
  19. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphomas. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66(3):248–61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.
  20. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/JCI63186.
  21. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Лечение фолликулярной лимфомы: 10-летний опыт. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):65–6.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Treatment of follicular lymphoma: 10-year experience. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):65–6. (In Russ)]
  22. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova IaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(7):62– doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  23. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
    [Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. In 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. (In Russ)]
  24. Беляева А.В., Габеева Н.Г., Смольянинова А.К. и др. Опыт применения высокодозной полихимиотерапии в первой линии лечения у больных фолликулярной лимфомой с факторами неблагоприятного прогноза. Гематология и трансфузиология. 2020;65(S1):61.
    [Belyaeva AV, Gabeeva NG, Smol’yaninova AK, et al. Experience of using high-dose polychemotherapy in the first line of treatment in patients with follicular lymphoma and unfavorable prognosis factors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(S1):61. (In Russ)]
  25. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  26. Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. А new combination of prognostic markers in follicular lymphoma that influences the choice of therapy. Blood. 2021;138(Suppl 1):4520. doi: 10.1182/blood-2021-145104.
  27. Nesterova E, Severina N, Biderman B, et al. Combination of EZH2 gene mutation and BCL2 gene rearrangement as an indicator of favorable prognosis of follicular lymphoma. Hemasphere. 2021;5(Suppl 2):368. doi: 10.1097/HS9.0000000000000566.
  28. Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Новое сочетание клинических и молекулярно-биологических маркеров прогнозирования при фолликулярной лимфоме 1–2 и 3А цитологического типа как основа риск-адаптивной терапии. Гематология и трансфузиология. 2022;67(S2):129–30.
    [Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. A new combination of clinical and molecular biological markers of prognosis in follicular lymphoma grades 1–2 and 3A as the basis of risk-adaptive therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2022;67(S2):129–30. (In Russ)]
  29. Leonard JP. POD24 in follicular lymphoma: time to be “wise”. Blood. 2022;139(11):1609–10. doi: 10.1182/blood.2021013437.
  30. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood. 2022;139(11):1684–93. doi: 10.1182/blood.2020010263.
  31. Sortais C, Lok A, Tessoulin B, et al. Progression of disease within 2 years (POD24) is a clinically relevant endpoint to identify high-risk follicular lymphoma patients in real life. Ann Hematol. 2020;99(7):1595–604. doi: 10.1007/s00277-020-04025-2.
  32. Casulo C, Dixon JG, Ou FS, et al. Outcomes of older patients with follicular lymphoma using individual data from 5922 patients in 18 randomized controlled trials. Blood Adv. 2021;5(6):1737–45. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002724.
  33. Jurinovic V, Metzner B, Pfreundschuh M, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular Lymphoma: A Follow-Up Study of 2 Randomized Trials from the German Low Grade Lymphoma Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1172–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.022.
  34. Huet S, Tesson B, Jais J-P, et al. A gene-expression profiling score for prediction of outcome in patients with follicular lymphoma: a retrospective training and validation analysis in three international cohorts. Lancet Oncol. 2018;19(4):549–61. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30102-5.
  35. Luminari S, Manni M, Galimberti S, at al. Response-Adapted Postinduction Strategy in Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: The FOLL12 Study. J Clin Oncol. 2022;40(7):729–39. doi: 10.1200/JCO.21.01234.
  36. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):298–308. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.008.
  37. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica. 2013;98(7):1014–21. doi: 10.3324/haematol.2013.084723.
  38. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.; German Low-Grade Lymphoma Study Group. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;104(9):2667–74. doi: 10.1182/blood-2004-03-0982.
  39. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;108(8):2540–4. doi: 10.1182/blood-2006-03-013193.
  40. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al.; Groupe Ouest-Est des Leucemies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS). High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009;113(5):995–1001. doi: 10.1182/blood-2008-05-160200.
  41. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F, et al.; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO); Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008;111(8):4004–13. doi: 10.1182/blood-2007-10-116749.
  42. Bruna R, Benedetti F, Boccomini C, et al. Prolonged survival in the absence of disease-recurrence in advanced-stage follicular lymphoma following chemo-immunotherapy: 13-year update of the prospective, multicenter randomized GITMO-IIL trial. Haematologica. 2019;104(11):2241–8. doi: 10.3324/haematol.2018.209932.
  43. Alig S, Jurinovic V, Shahrokh Esfahani M, et al. Evaluating upfront high-dose consolidation after R-CHOP for follicular lymphoma by clinical and genetic risk models. Blood Adv. 2020;4(18):4451–62. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002546.

Множественная миелома, осложненная костными плазмоцитомами: патогенез, клиническая картина, лечебные подходы (обзор литературы)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.А. Мамаева, М.В. Соловьева, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Елизавета Андреевна Мамаева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(982)480-51-44; e-mail: mamaeva.e@blood.ru

Для цитирования: Мамаева Е.А., Соловьева М.В., Менделеева Л.П. Множественная миелома, осложненная костными плазмоцитомами: патогенез, клиническая картина, лечебные подходы (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):303–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-303-310

РЕФЕРАТ

Костная плазмоцитома — злокачественное новообразование из плазматических клеток, которое развивается в костномозговых полостях костей скелета. Опухоль способна разрушить корковый слой кости с выходом пролиферата в окружающие ткани. В отличие от костных экстрамедуллярные плазмоцитомы формируются в результате гематогенной диссеминации в различных тканях и органах. По данным литературы, частота костных плазмоцитом в дебюте множественной миеломы (ММ) колеблется от 7,0 до 32,5 %, а при рецидивах/прогрессировании ММ — от 9,0 до 27,4 %. При формировании костной плазмоцитомы опухолевая клетка приобретает ряд новых черт: уменьшается экспрессия молекул адгезии, появляются новые цитогенетические аберрации, усиливается аутокринная секреция и неоангиогенез. Клиническое течение ММ, осложненной костными плазмоцитомами, характеризуется минимальным поражением костного мозга, концентрацией гемоглобина в пределах нормальных значений и сниженными показателями β2-микроглобулина, парапротеина, кальция и лактатдегидрогеназы. Острое почечное повреждение и иммунопарез развиваются редко, преобладают начальные стадии ММ. В литературе форма ММ, протекающая со множественными костными плазмоцитомами, получила название макрофокальной ММ. Показатели выживаемости у больных ММ, осложненной костными плазмоцитомами, с точки зрения прогноза занимают промежуточное положение. Наиболее благоприятный прогноз у пациентов с ММ без плазмоцитом, наименее — у больных ММ с экстрамедуллярными плазмоцитомами. Унифицированного подхода к терапии ММ, осложненной костными плазмоцитомами, не существует. Рандомизированных проспективных клинических исследований, направленных на изучение эффективности лечения этой категории больных, нет. Сведения об успешном применении ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов основываются на малом числе клинических наблюдений больных ММ с плазмоцитомами. В ряде работ доказана эффективность аутоТГСК у этой категории пациентов с ММ. Лучевая терапия на область костных плазмоцитом применяется преимущественно после системной противоопухолевой терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, костная плазмоцитома, аутоТГСК.

Получено: 18 ноября 2022 г.

Принято в печать: 22 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Plasmacytoma in patients with multiple myeloma: Morphology and immunohistochemistry. BMC Cancer. 2020;20(1):346. doi: 10.1186/s12885-020-06870-w.
  3. Holler A, Cicha I, Eckstein M, et al. Extramedullary plasmacytoma: Tumor occurrence and therapeutic concepts—A follow-up. Cancer Med. 2022;11(24):4743–55. doi: 10.1002/cam4.4816.
  4. Cerny J, Fadare O, Hutchinson L, et al. Clinicopathological features of extramedullary recurrence/relapse of multiple myeloma. Eur J Hematol. 2008;81(1):65–9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01087.x.
  5. Фирсова М.B., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Особенности морфологического строения субстрата опухоли у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоцитомой. Онкогематология. 2018;13(2):73–81. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Morphological features of tumors substrate in multiple myeloma patients complicated with plasmacytoma. Oncohematology. 2018;13(2):73–81. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81. (In Russ)]
  6. Pour L, Sevcikova S, Greslikova H, et al. Soft-tissue extramedullary multiple myeloma prognosis is significantly worse in comparison to bone-related extramedullary relapse. Haematologica. 2014;99(2):360–4. doi: 10.3324/haematol.2013.094409.
  7. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–8. doi: 10.1111/bjh.13383.
  8. Rosinol L, Jimenez R, Cibeira MT, et al. Plasmacytomas in Multiple Myeloma: 45-Years Experience from a Single Institution. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(1):e107. doi: 10.1016/j.clml.2017.03.194.
  9. Менделеева Л.П., Покровская О.С., Нарейко М.В. и др. Мягкотканые плазмоцитомы, осложняющие течение множественной миеломы (клинические примеры). Современная онкология. 2015;17(5):44–8.
    [Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, Nareiko MV, et al. Soft-tissue plasmacytomas complicate the course of multiple myeloma (clinical cases). Sovremennaya onkologiya. 2015;17(5):44–8. (In Russ)]
  10. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21(2):325–30. doi: 10.1093/annonc/mdp329.
  11. Wirk B, Wingard JR, Moreb JS. Extramedullary disease in plasma cell myeloma: The iceberg phenomenon. Bone Marrow Transplant. 2013;48(1):10–8. doi: 10.1038/bmt.2012.26.
  12. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97(11):1761–7. doi: 10.3324/haematol.2012.065698.
  13. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 1996;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  14. Hedvat CV, Comenzo RL, Teruya-Feldstein J, et al. Insights into extramedullary tumour cell growth revealed by expression profiling of human plasmacytomas and multiple myeloma. Br J Haematol. 2003;122(5):728–44. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04481.x.
  15. Rosinol L, Beksac M, Zamagni E, et al. Expert review on soft‐tissue plasmacytomas in multiple myeloma: definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol. 2021;194(3):496–507. doi: 10.1111/bjh.17338.
  16. Varga C, Xie W, Laubach J, et al. Development of extramedullary myeloma in the era of novel agents: No evidence of increased risk with lenalidomide-bortezomib combinations. Br J Haematol. 2015;169(6):843–50. doi: 10.1111/bjh.13382.
  17. Mangiacavalli S, Pezzatti S, Rossini F, et al. Implemented myeloma management with whole-body low-dose CT scan: a real life experience. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1539–45. doi: 10.3109/10428194.2015.1129535.
  18. Костина И.Э., Гитис М.К., Менделеева Л.П. и др. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике и мониторинге поражения костей при множественной миеломе с использованием низкодозового и стандартного протоколов сканирования. Гематология и трансфузиология. 2018;63(2):113–23. doi: 10.25837/hat.2018.13.2.002.
    [Kostina IE, Gitis MK, Mendeleeva LP, et al. Computed tomography in the diagnosis and monitoring of bone lesions in multiple myeloma using low-dose and standard scanning protocols. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(2):113–23. doi: 10.25837/hat.2018.13.2.002. (In Russ)]
  19. Papanikolaou X, Repousis P, Tzenou T, et al. Incidence, clinical features, laboratory findings and outcome of patients with multiple myeloma presenting with extramedullary relapse. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1459–64. doi: 10.3109/10428194.2012.746683.
  20. Fernandez De Larrea C, Jimenez R, Rosinol L, et al. Pattern of relapse and progression after autologous SCT as upfront treatment for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):223–7. doi: 10.1038/bmt.2013.150.
  21. Rasche L, Bernard C, Topp MS, et al. Features of extramedullary myeloma relapse: High proliferation, minimal marrow involvement, adverse cytogenetics: A retrospective single-center study of 24 cases. Ann Hematol. 2012;91(7):1031–7. doi: 10.1007/s00277-012-1414-5.
  22. Mangiacavalli S, Pompa A, Ferretti V, et al. The possible role of burden of therapy on the risk of myeloma extramedullary spread. Ann Hematol. 2017;96(1):73–80. doi: 10.1007/s00277-016-2847-z.
  23. Terpos E, Rezvani K, Basu S, et al. Plasmacytoma relapses in the absence of systemic progression post-high-dose therapy for multiple myeloma. Eur J Haematol. 2005;75(5):376–83. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00531.x.
  24. Bartel TB, Haessler J, Brown TLY, et al. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood. 2009;114(10):2068–76. doi: 10.1182/blood-2009-03-213280.
  25. Pasmantier MW, Azar HA. Extraskeletal spread in multiple plasma cell myeloma: A review of 57 autopsied cases. Cancer. 1969;23(1):167–74. doi: 10.1002/1097-0142(196901)23:1<167::aid-cncr2820230122>3.0.co;2-0.
  26. Akhtar M, Haider A, Rashid S, et al. Paget’s “seed and Soil” Theory of Cancer Metastasis: An Idea Whose Time has Come. Adv Anat Pathol. 2019;26(1):69–74. doi: 10.1097/PAP.0000000000000219.
  27. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The Role of the Bone Marrow Microenvironment in the Pathophysiology of Myeloma and Its Significance in the Development of More Effective Therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(6):1007–34. doi: 10.1016/j.hoc.2007.08.007.
  28. Rasmussen T, Kuehl M, Lodahl M, et al. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood. 2005;105(1):317–23. doi: 10.1182/blood-2004-03-0833.
  29. Rasche L, Chavan SS, Stephens OW, et al. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multi-region sequencing. Nat Commun. 2017;8(1):1–11. doi: 10.1038/s41467-017-00296-y.
  30. Ghobrial IM. Myeloma as a model for the process of metastasis: Implications for therapy. Blood. 2012;120(1):20–30. doi: 10.1182/blood-2012-01-379024.
  31. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Expression of Adhesion Molecule CD56 in Tumor Plasma Cells in Bone Marrow as a Prognostic Factor in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384. (In Russ)]
  32. Vande Broek I, Vanderkerken K, Van Camp B, et al. Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma. Clin Exp Metastasis. 2008;25(4):325–34. doi: 10.1007/s10585-007-9108-4.
  33. Dahl IMS, Rasmussen T, Husebekk A, et al. Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary myeloma. Br J Haematol. 2002;116(2):273–7. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03258.x.
  34. Kumar S, Fonseca R, Dispenzieri A, et al. Prognostic value of angiogenesis in solitary bone plasmacytoma. Blood. 2003;101(5):1715–7. doi: 10.1182/blood-2002-08-2441.
  35. Paydas S, Zorludemir S, Baslamisli F, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in plasmacytoma. Leuk Lymphoma. 2002;43(1):139–43. doi: 10.1080/10428190210203.
  36. Yang Y, MacLeod V, Bendre M, et al. Heparanase promotes the spontaneous metastasis of myeloma cells to bone. Blood. 2005;105(3):1303–9. doi: 10.1182/blood-2004-06-2141.
  37. Lopez-Anglada L, Gutierrez NC, Garcia JL, et al. P53 deletion may drive the clinical evolution and treatment response in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2010;84(4):359–61. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01399.x.
  38. Sheth N, Yeung J, Chang H. p53 nuclear accumulation is associated with extramedullary progression of multiple myeloma. Leuk Res. 2009;33(10):1357–60. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.010.
  39. Billecke L, Murga Penas EM, May AM, et al. Cytogenetics of extramedullary manifestations in multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;161(1):87–94. doi: 10.1111/bjh.12223.
  40. Besse L, Sedlarikova L, Greslikova H, et al. Cytogenetics in multiple myeloma patients progressing into extramedullary disease. Eur J Haematol. 2016;97(1):93–100. doi: 10.1111/ejh.12688.
  41. Lee SE, Kim JH, Jeon YW, et al. Impact of extramedullary plasmacytomas on outcomes according to treatment approach in newly diagnosed symptomatic multiple myeloma. Ann Hematol. 2015;94(3):445–52. doi: 10.1007/s00277-014-2216-8.
  42. Фирсова М.В. Клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-биологические особенности опухолевого субстрата у пациентов с множественной миеломой, протекающей с плазмоцитомой: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2017. 32 с.
    [Firsova MV. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika i molekulyarno-biologicheskie osobennosti opukholevogo substrata u patsientov s mnozhestvennoi mielomoi, protekayushchei s plazmotsitomoi. (Clinicopathologic characteristic and molecular biological features of tumor substrate in patients with multiple myeloma with plasmacytoma.) [dissertation] Moscow; 2017. 32 p. (In Russ)]
  43. Dimopoulos MA, Pouli A, Anagnostopoulos A, et al. Macrofocal multiple myeloma in young patients: A distinct entity with favorable prognosis. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1553–6. doi: 10.1080/10428190600647723.
  44. Katodritou E, Kastritis E, Gatt M, et al. Real-world data on incidence, clinical characteristics and outcome of patients with macrofocal multiple myeloma (MFMM) in the era of novel therapies: A study of the Greco-Israeli collaborative myeloma working group. Am J Hematol. 2020;95(5):465–71. doi: 10.1002/AJH.25755.
  45. Batsukh K, Lee SE, Min GJ, et al. Distinct Clinical Outcomes between Paramedullary and Extramedullary Lesions in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Immune Netw. 2017;17(4):250–60. doi: 10.4110/IN.2017.17.4.250.
  46. Ciftciler R, Goker H, Demiroglu H, et al. Evaluation of the Survival Outcomes of Multiple Myeloma Patients According to Their Plasmacytoma Presentation at Diagnosis. Turkish J Haematol. 2020;37(4):256–62. doi: 10.4274/TJH.GALENOS.2019.2019.0061.
  47. Rosinol L, Cibeira MT, Martinez J, et al. Thalidomide/Dexamethasone (TD) Vs. Bortezomib (Velcade)a/Thalidomide/Dexamethasone (VTD) Vs. VBMCP/VBAD/Velcadea as Induction Regimens Prior Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Multiple Myeloma (MM): Results of a Phase III PETHEMA/GEM Trial. Blood. 2009;114(22):130. doi: 10.1182/blood.v114.22.130.130.
  48. Rosinol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: A randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589–96. doi: 10.1182/blood-2012-02-408922.
  49. Qu X, Chen L, Qiu H, et al. Extramedullary manifestation in multiple myeloma bears high incidence of poor cytogenetic aberration and novel agents resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/787809.
  50. Paubelle E, Coppo P, Garderet L, et al. Complete remission with bortezomib on plasmocytomas in an end-stage patient with refractory multiple myeloma who failed all other therapies including hematopoietic stem cell transplantation: Possible enhancement of graft-vs-tumor effect. Leukemia. 2005;19(9):1702–4. doi: 10.1038/sj.leu.2403855.
  51. Krauth M-T, Bankier A, Valent P, et al. Sustained remission including marked regression of a paravertebral plasmacytoma in a patient with heavily pretreated, relapsed multiple myeloma after treatment with bortezomib. Leuk Res. 2005;29(12):1473–7. doi: 10.1016/j.leukres.2005.05.003.
  52. Rosinol L, Cibeira MT, Uriburu C, et al. Bortezomib: An effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2006;76(5):405–8. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2462.x.
  53. Katodritou E, Gastari V, Verrou E, et al. Extramedullary (EMP) relapse in unusual locations in multiple myeloma: Is there an association with precedent thalidomide administration and a correlation of special biological features with treatment and outcome? Leuk Res. 2009;33(8):1137–40. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.036.
  54. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaSphere. 2021;5(2):e528. doi: 10.1097/HS9.0000000000000528.
  55. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(5):548–67. doi: 10.1002/ajh.25791.
  56. Nakazato T, Suzuki K, Mihara A, et al. Refractory plasmablastic type myeloma with multiple extramedullary plasmacytomas and massive myelomatous effusion: Remarkable response with a combination of thalidomide and dexamethasone. Intern Med. 2009;48(20):1827–32. doi: 10.2169/internalmedicine.48.2142.
  57. Blade J, Perales M, Rosinol L, et al. Thalidomide in multiple myeloma: Lack of response of soft-tissue plasmacytomas. Br J Haematol. 2001;113(2):422–4. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02765.x.
  58. Rosinol L, Esteve J, Rozman M, et al. Extramedullary myeloma escapes the effect of thalidomide. Haematologica. 2004;89(7):832–6.
  59. Calvo-Villas JM, Alegre A, Calle C, et al. Lenalidomide is effective for extramedullary disease in relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol. 2011;87(3):281–4. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01644.x.
  60. Short KD, Rajkumar SV, Larson D, et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia. 2011;25(6):906–8. doi: 10.1038/leu.2011.29.
  61. Muchtar E, Gatt ME, Rouvio O, et al. Efficacy and safety of salvage therapy using Carfilzomib for relapsed or refractory multiple myeloma patients: A multicentre retrospective observational study. Br J Haematol. 2016;172(1):89–96. doi: 10.1111/bjh.13799.
  62. Zhou X, Fluchter P, Nickel K, et al. Carfilzomib Based Treatment Strategies in the Management of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with Extramedullary Disease. Cancers (Basel). 2020;12(4):1035. doi: 10.3390/cancers12041035.
  63. Chng WJ, Goldschmidt H, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib-dexamethasone vs bortezomib-dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma by cytogenetic risk in the phase 3 study ENDEAVOR. Leukemia. 2017;31(6):1368–74. doi: 10.1038/leu.2016.390.
  64. Jimenez-Segura R, Fernandez De Larrea C, Cibeira M, et al. Efficacy of Novel Agents on Soft-Tissue Plasmacytomas in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Blood. 2016;128(22):5709. doi: 10.1182/blood.v128.22.5709.5709.
  65. Wu P, Davies FE, Boyd K, et al. The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome of myeloma. Leuk Lymphoma. 2009;50(2):230–5. doi: 10.1080/10428190802657751.
  66. Gagelmann N, Eikema D-J, Iacobelli S, et al. Impact of extramedullary disease in patients with newly diagnosed multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: a study from the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Haematologica. 2018;103(5):890–7. doi: 10.3324/haematol.2017.178434.
  67. Tsang RW, Campbell BA, Goda JS, et al. Critical Review Radiation Therapy for Solitary Plasmacytoma and Multiple Myeloma: Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group Radiation Oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(4):794–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.009.
  68. Ailawadhi S, Frank R, Ailawadhi M, et al. Utilization of radiation therapy in multiple myeloma: trends and changes in practice. Ann Hematol. 2021;100(3):735–41. doi: 10.1007/s00277-020-04371-1.
  69. Rades D, Conde-Moreno AJ, Cacicedo J, et al. Excellent outcomes after radiotherapy alone for malignant spinal cord compression from myeloma. Radiol Oncol. 2016;50(3):337–40. doi: 10.1515/raon-2016-0029.
  70. Gaube A, Nica SG, Dobrea C, et al. Radiation response of soft-tissue extramedullary plasmacytoma in multiple myeloma—A case report. Clin Case Reports. 2021;9(11):e05084. doi: 10.1002/ccr3.5084.
  71. Goranova-Marinova V, Yaneva M, Deneva T, et al. Multiple myeloma with advanced bone disease and low tumor burden – different clinical presentation but similar outcome after bortezomib-based therapy and radiotherapy. Acta Clin Croat. 2017;56(2):262–8. doi: 10.20471/acc.2017.56.02.09.

Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.И. Енукашвили1,2,3, Л.А. Белик1,2,3, И.И. Кострома1, Н.Ю. Семенова1, В.А. Балашова1, Д.В. Барам1, С.В. Грицаев1, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 Центр клеточных технологий «Покровский», Большой пр-т В.О., д. 85, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1949106

Для переписки: Натэлла Иосифовна Енукашвили, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(965)085-93-25; e-mail: natellae@gmail.com

Для цитирования: Енукашвили Н.И., Белик Л.А., Кострома И.И. и др. Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):294–302.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-294-302

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить уровни экспрессии генов семейства WNT в мезенхимальных стромальных клетках (МСК) гемопоэтической ниши костного мозга (КМ) у больных множественной миеломой (ММ) и здоровых доноров.

Материалы и методы. В исследование включено 12 пациентов с ММ после стандартной индукционной терапии на основе бортезомиба. Пациенты были в возрасте 49–71 год (медиана 61 год). Эффективность лечения оценивали в соответствии с критериями Международной группы по изучению ММ (IMWG). Выделены следующие группы пациентов: с полным и частичным ответом (ПЧО; 1-я группа, n = 9), с отсутствием ответа (2-я группа, n = 3). Кроме того, сформирована группа первичных больных (n = 2), не получавших лечения. Контрольная группа — здоровые доноры КМ (n = 3). Уровень экспрессии генов WNT и CTNNB1 определяли методом ПЦР в реальном времени на выделенной кДНК из МСК.

Результаты. В группе из 2 первичных больных два гена (WNT2B и WNT9B) значительно различались по степени экспрессии. У пациентов, не ответивших на лечение (n = 3), экспрессия гена WNT2B не определялась, а гена WNT15, напротив, была повышена. В группе ПЧО (n = 9) содержание мРНК гена WNT5A повышалось после проведенного лечения, в то время как экспрессия гена WNT3A возвращалась к норме. Уровень транскрипции гена WNT7B не различался в группах сравнения и контроля. Выявлено значимое повышение уровня экспрессии гена CTNNB1, кодирующего β-катенин, в группе ПЧО.

Заключение. Обнаруженные различия в экспрессии генов WNT2B, WNT9B и CTNNB1 в перспективе позволяют предположить возможное их использование в качестве прогностических молекулярных маркеров при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, сигнальный путь WNT, гемопоэтическая ниша, мезенхимальные стромальные клетки, прогностические маркеры.

Получено: 5 января 2023 г.

Принято в печать: 27 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8.
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow environment in multiple myeloma before and after treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. (In Russ)]
  2. Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. Мезенхимные стромальные клетки: роль в формировании гематоонкологической ниши. Цитология. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024.
    [Chubar AV, Enukashvili NI. Mesenchymal stem cells: role in the formation of hematooncological niche. Tsitologiya. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024. (In Russ)]
  3. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–11.
    [Semenova NYu, Bessmeltsev SS, Rugal VI. Biology of Hematopoietic Stem Cell Niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–11. (In Russ)]
  4. Dazzi F, Ramasamy R, Glennie S, et al. The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev. 2006;20(3):161–71. doi: 10.1016/j.blre.2005.11.002.
  5. Enukashvily NI, Semenova N, Chubar AV, et al. Pericentromeric non-coding DNA transcription is associated with niche impairment in patients with ineffective or partially effective multiple myeloma treatment. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3359. doi: 10.3390/ijms23063359.
  6. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  7. Albers J, Keller J, Baranowsky A, et al. Canonical Wnt signaling inhibits osteoclastogenesis independent of osteoprotegerin. J Cell Biol. 2013;200(4):537–49. doi: 10.1083/jcb.201207142.
  8. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751–64. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.
  9. Spencer GJ, Utting JC, Etheridge SL, et al. Wnt signalling in osteoblasts regulates expression of the receptor activator of NFκB ligand and inhibits osteoclastogenesis in vitro. J Cell Sci. 2006;119(7):1283–96. doi: 10.1242/jcs.02883.
  10. Edwards CM, Zhuang J, Mundy GR. The pathogenesis of the bone disease of multiple myeloma. Bone. 2008;42(6):1007–13. doi: 10.1016/j.bone.2008.01.027.
  11. Ling L, Nurcombe V, Cool SM. Wnt signaling controls the fate of mesenchymal stem cells. Gene. 2009;433(1–2):1–7. doi: 10.1016/j.gene.2008.12.008.
  12. Maeda K, Kobayashi Y, Udagawa N, et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012;18(3):405–12. doi: 10.1038/nm.2653.
  13. Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, et al. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20764–9. doi: 10.1073/pnas.0805133106.
  14. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
    [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  15. Meads MB, Gatenby RA, Dalton WS. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nat Rev Cancer. 2009;9(9):665–74. doi: 10.1038/nrc2714.
  16. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm. J Cell Physiol. 2009;219(2):271–5. doi: 10.1002/jcp.21690.
  17. Nakamura Y, Nawata M, Wakitani S. Expression profiles and functional analyses of wnt-related genes in human joint disorders. Am J Pathol. 2005;167(1):97–105. doi: 10.1016/s0002-9440(10)62957-4.
  18. Kobune M, Chiba H, Kato J, et al. Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism. Mol Cancer Ther. 2007;6(6):1774–84. doi: 10.1158/1535-7163.mct-06-0684.
  19. Qiang Y-W, Shaughnessy JD Jr, Yaccoby S. Wnt3a signaling within bone inhibits multiple myeloma bone disease and tumor growth. Blood. 2008;112(2):374–82. doi: 10.1182/blood-2007-10-120253.
  20. Mahtouk K, Moreaux J, Hose D, et al. Growth factors in multiple myeloma: a comprehensive analysis of their expression in tumor cells and bone marrow environment using Affymetrix microarrays. BMC Cancer. 2010;10:198. doi: 10.1186/1471-2407-10-198.
  21. Bolzoni M, Donofrio G, Storti P, et al. Myeloma cells inhibit non-canonical wnt co-receptor ror2 expression in human bone marrow osteoprogenitor cells: effect of wnt5a/ror2 pathway activation on the osteogenic differentiation impairment induced by myeloma cells. Leukemia. 2013;27(2):451–63. doi: 10.1038/leu.2012.190.
  22. Qiang Y-W, Chen Y, Stephens O, et al. Myeloma-derived Dickkopf-1 disrupts Wnt-regulated osteoprotegerin and RANKL production by osteoblasts: a potential mechanism underlying osteolytic bone lesions in multiple myeloma. Blood. 2008;112(1):196–207. doi: 10.1182/blood-2008-01-132134.
  23. Suthon S, Perkins RS, Bryja V, et al. WNT5B in Physiology and Disease. Front Cell Dev Biol. 2021;9:667581. doi: 10.3389/fcell.2021.667581.
  24. Song S, Fan G, Li Q, et al. IDH2 contributes to tumorigenesis and poor prognosis by regulating m6A RNA methylation in multiple myeloma. Oncogene. 2021;40(35):5393–402. doi: 10.1038/s41388-021-01939-7.
  25. Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007;3(1):30–8. doi: 10.1007/s12015-007-0006-6.
  26. Shi C, Chen X, Yin W, et al. Wnt8b regulates myofibroblast differentiation of lung-resident mesenchymal stem cells via the activation of Wnt/β-catenin signaling in pulmonary fibrogenesis. Differentiation. 2022;125:35–44. doi: 10.1016/j.diff.2022.03.004.
  27. Zmuda JM, Yerges LM, Kammerer CM, et al. Association analysis of WNT10B with bone mass and structure among individuals of African ancestry. J Bone Miner Res. 2009;24(3):437–47. doi: 10.1359/jbmr.081106.
  28. Wend P, Wend K, Krum SA, Miranda-Carboni GA. The role of WNT10B in physiology and disease. Acta Physiol (Oxf). 2012;204(1):34–51. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02296.x.
  29. Komori T. Regulation of proliferation, differentiation and functions of osteoblasts by Runx2. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1694. doi: 10.3390/ijms20071694.
  30. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt Signaling Regulates B Lymphocyte Proliferation through a LEF-1 Dependent Mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  31. Bunaciu RP, Tang T, Mao CD. Differential expression of Wnt13 isoforms during leukemic cell differentiation. Oncol Rep. 2008;20(1):195–201. doi: 10.3892/or.20.1.195.
  32. Richter J, Stanley EG, Ng ES, et al. WNT9A Is a Conserved Regulator of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Development. Genes (Basel). 2018;9(2):66. doi: 10.3390/genes9020066.
  33. Kirikoshi H, Sekihara H, Katoh M. Expression of WNT14 and WNT14B mRNAs in human cancer, up-regulation of WNT14 by IFNγ and up-regulation of WNT14B by β-estradiol. Int J Oncol. 2001;19(6):1221–5. doi: 10.3892/ijo.19.6.1221.
  34. Lu S, Yakirevich E, Yang D, et al. Wnt Family Member 9b (Wnt9b) Is a New Sensitive and Specific Marker for Breast Cancer. Am J Surg Pathol. 2021;45(12):1633–40. doi: 10.1097/pas.0000000000001784.
  35. Spaan I, Raymakers RA, van de Stolpe A, Peperzak V. Wnt signaling in multiple myeloma: A central player in disease with therapeutic potential. J Hematol Oncol. 2018;11(1):1–18. doi: 10.1186/s13045-018-0615-3.
  36. Van Andel H, Kocemba KA, Spaargaren M, Pals ST. Aberrant Wnt signaling in multiple myeloma: molecular mechanisms and targeting options. Leukemia. 2019;33(5):1063–75. doi: 10.1038/s41375-019-0404-1.
  37. Frenquelli M, Caridi N, Antonini E, et al. The WNT receptor ROR2 drives the interaction of multiple myeloma cells with the microenvironment through AKT activation. Leukemia. 2020;34(1):257–70. doi: 10.1038/s41375-019-0486-9.
  38. Chen X, Shi C, Cao H, et al. The hedgehog and Wnt/β-catenin system machinery mediate myofibroblast differentiation of LR-MSCs in pulmonary fibrogenesis. Cell Death Dis. 2018;9(6):639. doi: 10.1038/s41419-018-0692-9.
  39. Subramanian R, Basu D, Dutta TK. Significance of bone marrow fibrosis in multiple myeloma. Pathology. 2007;39(5):512–5. doi: 10.1080/00313020701570038.

Прогностическая роль генетических аберраций при лимфоме из клеток мантии: обзор литературы и собственные данные

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.В. Клеина1, С.В. Волошин1,2, Ю.С. Вокуева1, О.Д. Петухова1, Е.В. Мотыко1, М.П. Бакай1, Д.В. Кустова1, А.Н. Кириенко1, С.Ю. Линников1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, И.С. Зюзгин5, С.В. Сидоркевич1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

5 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 68, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

Для переписки: Елизавета Вячеславовна Клеина, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: elizabeth.kleina@gmail.com

Для цитирования: Клеина Е.В., Волошин С.В., Вокуева Ю.С. и др. Прогностическая роль генетических аберраций при лимфоме из клеток мантии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):213–26.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-213-226

РЕФЕРАТ

Лимфома из клеток мантии (МКЛ) — вариант периферической В-клеточной неходжкинской лимфомы, характеризуется конститутивной гиперэкспрессией циклина D1, приводящей к дисрегуляции клеточного цикла и нарушению процессов репарации повреждений в ДНК. Помимо типичной транслокации t(11;14)(q13;q32) и более редких вариантов t(2;11)(p11;q13), t(11;22)(q13;q11) у значительного числа пациентов нередко выявляются вторичные молекулярные и хромосомные аберрации, обусловливающие гетерогенность клинического течения МКЛ. Среди широкого спектра молекулярно-генетических нарушений в последние годы особое внимание уделяется изучению так называемой double-hit МКЛ в подгруппе пациентов с транслокациями, вовлекающими гены CCND1 и MYC. «Double-hit» МКЛ отличается быстрым прогрессированием и генерализацией опухоли ко времени постановки диагноза. Неблагоприятный прогноз и низкие показатели выживаемости у большей части пациентов с МКЛ обусловливают необходимость в максимально быстрой постановке диагноза. Применение морфологических и иммуногистохимических методов исследования наряду с генетическими (стандартным цитогенетическим исследованием и флюоресцентной гибридизацией in situ) способствует улучшению качества диагностики с высокой доказательной базой. Результаты комплексных диагностических исследований создают оптимальные условия в клинике для оценки прогноза и выбора наиболее адекватной тактики лечения.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантии, «double-hit» МКЛ, кариотип, генетические аберрации, факторы прогноза.

Получено: 16 августа 2022 г.

Принято в печать: 27 февраля 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kallen ME, Rao NP, Kulkarni SK, et al. B-lymphoblastic transformation of mantle cell lymphoma/leukemia with “double hit” changes. J Hematopathol. 2015;8(1):31–6. doi: 10.1007/s12308-014-0229-9.
  2. Geling Li, Zhou Yi, Sindhu Ch, et al. An unusual case of co-existing classic mantle cell lymphoma and transformed lymphoma with Burkitt-like features with leukemic presentation. J Hematopathol. 2016;9(2):91–9. doi: 10.1007/s12308-016-0274-7.
  3. Delas A, Sophie D, Brousset P, Laurent C. Unusual concomitant rearrangements of Cyclin D1 and MYC genes in blastoid variant of mantle cell lymphoma: Case report and review of literature. Pathol Res Pract. 2013;209(2):115–9. doi: 10.1016/j.prp.2012.12.001.
  4. Sarkozy C, Terre C, Jardin F, et al. Complex karyotype in mantle cell lymphoma is a strong prognostic factor for the time to treatment and overall survival, independent of the MCL international prognostic index. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(1):106–16. doi: 10.1002/gcc.22123.
  5. Oka K, Ohno T, Kita K, et al. PRAD1 gene over-expression in mantle-cell lymphoma but not in other low-grade B-cell lymphomas, including extranodal lymphoma. Br J Haematol. 1994;86(4):786–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb04830.x.
  6. Rule S. The modern approach to mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019;37(1):66–9. doi: 10.1002/hon.2596.
  7. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) is superior to the international prognostic index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood. 2010;115(8):1530–3. doi: 10.1182/blood-2009-08-236570.
  8. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol. 2017;92(8):806–13. doi: 10.1002/ajh.24797.
  9. Ladha A, Zhao J, Epner EM, Pu JJ. Mantle cell lymphoma and its management: where are we now? Exp Hematol Oncol. 2019;8:2. doi: 10.1186/s40164-019-0126-0.
  10. Sander B, Quintanilla-Martinez L, Ott G, et al. Mantle cell lymphoma – a spectrum from indolent to aggressive disease. Virchows Arch. 2016;468(3):245–57. doi: 10.1007/s00428-015-1840-6.
  11. Maddocks K. Update on mantle cell lymphoma. Blood. 2018;132(16):1647–56. doi: 10.1182/blood-2018-03-791392.
  12. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):558–65. doi: 10.1182/blood-2007-06-095331.
  13. Berard CW, Dorfman RF. Histopathology of malignant lymphomas. Clin Haematol. 1974;3:39–45.
  14. Miao Y, Lin P, Wang W, et al. CCND1-IGH Fusion-Amplification and MYC Copy Number Gain in a Case of Pleomorphic Variant Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol. 2016;146(6):747–52. doi: 10.1093/ajcp/aqw194.
  15. Hanel W, Epperla N. Emerging therapies in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):79. doi: 10.1186/s13045-020-00914-1.
  16. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt signaling regulates B lymphocyte proliferation through a LEF-1 dependent mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  17. Tandon B, Peterson L, Gao J, et al. Nuclear overexpression of lymphoid-enhancer-binding factor 1 identifies chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in small B-cell lymphomas. Mod Pathol. 2011;24(11):1433–43. doi: 10.1038/modpathol.2011.103.
  18. Menter T, Dirnhofer S, Tzankov A. LEF1: a highly specific marker for the diagnosis of chronic lymphocytic B cell leukaemia/small lymphocytic B cell lymphoma. J Clin Pathol. 2015;68(6):473–8. doi: 10.1136/jclinpath-2015-202862.
  19. Walther N, Ulrich A, Vockerodt M, et al. Aberrant lymphocyte enhancer-binding factor 1 expression is characteristic for sporadic Burkitt’s lymphoma. Am J Pathol. 2013;182(4):1092–8. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.12.013.
  20. Mozos A, Royo C, Hartmann E. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica. 2009;94(11):1555–62. doi: 10.3324/haematol.2009.010264.
  21. Lord M, Wasik AM, Christensson B, et al. The utility of mRNA analysis in defining SOX11 expression levels in mantle cell lymphoma and reactive lymph nodes. Haematologica. 2015;100(9):369–72. doi: 10.3324/haematol.2015.123885.
  22. Ek S, Dictor M, Jerkeman M, et al. Nuclear expression of the non B-cell lineage Sox11 transcription factor identifies mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):800–5. doi: 10.1182/blood-2007-06-093401.
  23. Wang X, Asplund AC, Porwit A. The subcellular Sox11 distribution pattern identifies subsets of mantle cell lymphoma: correlation to overall survival. Br J Haematol. 2008;143(2):248–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07329.x.
  24. Royo C, Salaverria I, Hartmann EM, et al. The complex landscape of genetic alterations in mantle cell lymphoma. Semin Cancer Biol. 2011;21(5):322–34. doi: 10.1016/j.semcancer.2011.09.007.
  25. Klapper W, Hoster E, Determann O, et al. Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network. J Hematop. 2009;2(2):103–11. doi: 10.1007/s12308-009-0036-x.
  26. Jares P, Colomer, D, Campo E, et al. Molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3416–23. doi: 10.1172/JCI61272.
  27. Ishigaki T, Sasaki K, Watanabe K, et al. Amplification of IGH/CCND1 fusion gene in a primary plasma cell leukemia case. Cancer Genet Cytogenet. 2010;201(1):62–5. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.05.006.
  28. Lovec H, Grzeschiczek A, Kowalski MB, et al. Cyclin D1/bcl-1 cooperates with myc genes in the generation of B-cell lymphoma in transgenic mice. EMBO J. 1994;13(15):3487–95. doi: 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06655.x.
  29. Wang L, Tang G, Medeiros LJ, et al. MYC rearrangement but not extra MYC copies is an independent prognostic factor in patients with mantle cell lymphoma. Haematologica. 2021;106(5):1381–9. doi: 10.3324/haematol.2019.243071.
  30. Espinet B, Salaverria I, Bea S, et al. Incidence and prognostic impact of secondary cytogenetic aberrations in a series of 145 patients with mantle cell lymphoma. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49(5):439–51. doi: 10.1002/gcc.20754.
  31. Nordstrom L, Sernbo S, Eden P, et al. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma–a Nordic Lymphoma Group study. Br J Haematol. 2014;166(1):98–108. doi: 10.1111/bjh.12854.
  32. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117(8):2319–31. doi: 10.1182/blood-2010-09-297879.
  33. Boerma EG, Siebert R, Kluin PM, et al. Translocations involving 8q24 in Burkitt lymphoma and other malignant lymphomas: a historical review of cytogenetics in the light of todays knowledge. Leukemia. 2009;23(2):225–34. doi: 10.1038/leu.2008.281.
  34. Gruszka-Westwood AM, Atkinson S, Summersgill BM, et al. Unusual case of leukemic mantle cell lymphoma with amplified CCND1/IGH fusion gene. Genes Chromosomes Cancer. 2002;33(2):206–12. doi: 10.1002/gcc.1216.
  35. Greenwell IB, Staton AD, Lee MJ, et al. Complex karyotype in patients with mantle cell lymphoma predicts inferior survival and poor response to intensive induction therapy. Cancer. 2018;124(11):2306–15. doi: 10.1002/cncr.31328.
  36. Halldorsdottir AM, Lundin A, Murray F, et al. Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2011;25(12):1904–8. doi: 10.1038/leu.2011.162.
  37. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(8):1209–13. doi: 10.1200/JCO.2008.19.6121.
  38. Abrisqueta P, Scott DW, Slack GW, et al. Observation as the initial management strategy in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 2017;28(10):2489–95. doi: 10.1093/annonc/mdx333.
  39. Adam P, Schiefer AI, Prill S, et al. Incidence of preclinical manifestations of mantle cell lymphoma and mantle cell lymphoma in situ in reactive lymphoid tissues. Mod Pathol. 2012;25(12):1629–36. doi: 10.1038/modpathol.2012.117.
  40. Espinet B, Ferrer A, Bellosillo B, et al. Distinction between asymptomatic monoclonal B-cell lymphocytosis with cyclin D1 overexpression and mantle cell lymphoma: from molecular profiling to flow cytometry. Clin Cancer Res. 2014;20(4):1007–19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1077.
  41. Lecluse Y, Lebailly P, Roulland S, et al. t(11;14)-positive clones can persist over a long period of time in the peripheral blood of healthy individuals. Leukemia. 2009;23(6):1190–3. doi: 10.1038/leu.2009.31.
  42. Karube K, Scarfo L, Campo E, Ghia P. Monoclonal B cell lymphocytosis and “in situ” lymphoma. Semin Cancer Biol. 2014;24:3–14. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.08.003.
  43. Racke F, Simpson S, Christian B, et al. Evidence of Long Latency Periods Prior to Development of Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2010;116(21):323. doi: 10.1182/blood.V116.21.323.323.
  44. Edlefsen KL, Greisman HA, Yi HS, et al. Early lymph node involvement by mantle cell lymphoma limited to the germinal center: report of a case with a novel “follicular in situ” growth pattern. Am J Clin Pathol. 2011;136(2):276–81. doi: 10.1309/AJCP6KFFGTC8PLVR.
  45. Chapman-Fredricks J, Sandoval-Sus J, Vega F, et al. Progressive leukemic non-nodal mantle cell lymphoma associated with deletions of TP53, ATM, and/or 13q14. Ann Diagn Pathol. 2014;18(4):214–9. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2014.03.006.

Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Н.В. Куркина1,2, Е.А. Репина1, П.В. Волкова1, А.А. Репин1

1 ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

2 ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4», ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А., Волкова П.В., Репин А.А. Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):209–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-209-212

РЕФЕРАТ

При выборе оптимальной специфической терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) наиболее обоснованным является выделение групп риска. Международный прогностический индекс для ХЛЛ учитывает такие параметры, как наличие неблагоприятных цитогенетических нарушений (del(17p)/del(11q) и/или мутаций в гене TP53), мутационный статус генов, кодирующих вариабельный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV). Немутантный V(H)-статус нередко ассоциируется с такими прогностически неблагоприятными генетическими маркерами, как del(17p)/del(11q), трисомия хромосомы 12 и мутации в гене TP53. Сочетание немутантного V(H)-статуса с неблагоприятными нарушениями кариотипа (del(17p)/del(11q)) ухудшает прогноз и показатели общей выживаемости. Кроме того, при ХЛЛ высокого риска отмечается недостаточная эффективность терапии с возможным развитием рефрактерности. Таргетная терапия (ингибиторы тирозинкиназы Брутона) как в первой линии, так и при резистентном течении ХЛЛ значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии. В настоящей работе проведен сравнительный анализ клинико-гематологической эффективности и переносимости ибрутиниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска, а также во второй, третьей линиях при резистентном течении ХЛЛ. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности. Лечение ибрутинибом в первой линии приводит к достижению более быстрого ответа и эффективно снижает вероятность прогрессирования ХЛЛ. Ибрутиниб в качестве терапии второй-третьей линии позволяет преодолеть резистентность, не ухудшая качества жизни пациентов.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, группа высокого риска, делеция del(17p), мутация в гене TP53, ибрутиниб, эффективность, токсичность.

Получено: 9 октября 2022 г.

Принято в печать: 28 февраля 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(2):185–217. doi: 10.6004/jnccn.2020.0006.
  2. Hallek MJ, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398.
  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 179–200.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. рp. 179–200. (In Russ)]
  4. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  5. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt T, Eichhorst B. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. 2014;12(4):49–62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
  6. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473–9. doi: 10.1200/JCO.2009.27.8762.
  7. Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(14):2139–47. doi: 10.1182/blood-2013-11-539726.
  8. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):59–67.
    [Nikitin EA, Sudarikov AB. High­risk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59–67. (In Russ)]
  9. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454–62. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
  10. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  11. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517–28. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (‘double hit’/’triple hit’)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

С.Ю. Смирнова, Е.Е. Никулина, Н.Г. Габеева, Д.А. Королева, С.А. Татарникова, А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru

Для цитирования: Смирнова С.Ю., Никулина Е.Е., Габеева Н.Г. и др. Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности («double hit»/«triple hit»). Клиническая онкогематология. 2023;16(2):200–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-200-208

РЕФЕРАТ

Цель. Исследование концентрации свободно циркулирующей ДНК плазмы (сцДНКп) и В-клеточной клональности у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности до начала и на различных этапах противоопухолевой терапии, а также связи полученных данных с клинико-лабораторными параметрами.

Материалы и методы. В анализ включены 23 больных ДВКЛ и 7 здоровых доноров (ЗД). Плазму получали из цельной крови центрифугированием, сцДНКп выделяли коммерческим набором Qiagen (Германия). Концентрацию сцДНКп определяли на флюориметре Qubit (США). В-клеточную клональность оценивали путем исследования генов иммуноглобулинов (протокол BIOMED-2) в биоптате опухолевой ткани и материале костного мозга (трепанобиопсия), полученных при постановке диагноза, а также в сцДНКп в 5 контрольных точках: до противоопухолевого лечения, после 1, 2, 3 и 4 курсов терапии.

Результаты. У всех больных ДВКЛ до начала терапии концентрация сцДНКп была достоверно выше, чем у ЗД. После 1 курса иммунохимиотерапии отмечено значимое увеличение концентрации сцДНКп. После 2-го и последующих курсов наблюдалось постепенное снижение концентрации сцДНКп. После 4-го курса противоопухолевого лечения средняя концентрация сцДНКп оказалась сопоставимой с таковой у ЗД. У 95 % больных В-клеточная клональность в сцДНКп соответствовала обнаруженной в материале опухоли. После 1-го курса иммунохимиотерапии В-клеточная клональность выявлена у 50 % больных, после 2-го курса — у 15 %. Только у 1 пациентки В-клеточная клональность сохранялась после 3-го и 4-го курсов терапии. У ЗД В-клеточной клональности в сцДНКп не выявлено. До лечения корреляции концентрации сцДНКп и В-клеточной клональности в сцДНКп с возрастом, полом, распространенностью опухолевого процесса, наличием или отсутствием экстранодальных поражений, индексом пролиферативной активности Ki-67, концентрацией лактатдегидрогеназы не установлено.

Заключение. СцДНКп у пациентов со злокачественными гематологическими опухолями представляет собой интересный, легкодоступный, но малоизученный биологический материал. Любые исследования сцДНКп требуют длительного динамического анализа, стандартизации методов сбора, хранения и обработки получаемых при ее изучении данных. В перспективе, по мере накопления информации, сцДНК может стать важным диагностическим маркером опухолевой гетерогенности и надежным предиктором развития рецидива.

Ключевые слова: свободно циркулирующая ДНК, плазма, диффузная В-крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, жидкостная биопсия.

Получено: 5 октября 2022 г.

Принято в печать: 3 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Steven H, Campo E, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12(11):1013–22. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70235-2.
  3. Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. S. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cell. 2017;171(2):481–494.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.027.
  4. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and Nat Med. 2018;24(5):679–90. doi: 10.1038/s41591-018-0016-8.
  5. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphom N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407. doi: 10.1056/NEJMoa1801445.
  6. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv19– doi: 10.1093/annonc/mdy080.
  7. Cwynarski K, Marzolini MAV, Barrington SF, et al. The management of primary mediastinal B-cell lymphoma: a British Society for Haematology Good Practice Paper. Br J Haematol. 2019;185(3):402– doi: 10.1111/bjh.15731.
  8. Brink I, Reinhardt MJ, Hoegerle S, et al. Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG PET: age dependency and frequency after chemotherapy. J Nucl Med. 2001;42(4):591–5.
  9. Cohen JB, Behera M, Thompson CA, Flowers CR. Evaluating surveillance imaging for diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;129(5):561– doi: 10.1182/blood-2016-08-685073.
  10. Chien SH, Liu CJ, Hu YW, et al. Frequency of surveillance computed tomography in non-Hodgkin lymphoma and the risk of secondary primary malignancies: A nationwide population-based study. Int J Cancer. 2015;137(3):658–65. doi: 10.1002/ijc.29433.
  11. Thompson CA, Charlson ME, Schenkein E, et al. Surveillance CT scans are a source of anxiety and fear of recurrence in long-term lymphoma survivors. Ann Oncol. 2010;21(11):2262– doi: 10.1093/annonc/mdq215.
  12. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541–9. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70106-3.
  13. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(28):2845– doi: 10.1200/JCO.2018.78.5246.
  14. Гаврилина О.А., Звонков Е.Е., Судариков А.Б. и др. Детекция В-клеточной клональности в костном мозге при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Гематология и трансфузиология. 2015;60(2):26–31.
    [Gavrilina OA, Zvonkov EE, Sudarikov AB, et al. Detection of bone marrow B-cell clonality in diffuse large B-cell lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(2):26–31. (In Russ)]
  15. Hohaus S, Giachelia M, Massini G, et al. Cell-free circulating DNA in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. Ann Oncol. 2009;20(8):1408–13. doi: 10.1093/annonc/mdp006.
  16. Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al. Aberrant methylation of cell-free circulating DNA in plasma predicts poor outcome in diffuse large B cell lymphoma. Clin Epigenet. 2016;8(1):95. doi: 10.1186/s13148-016-0261-y.
  17. Li M, Jia Y, Xu J, et al. Assessment of the circulating cell-free DNA marker association with diagnosis and prognostic prediction in patients with lymphoma: a single-center experience. Ann Hematol. 2017;96(8):1343– doi: 10.1007/s00277-017-3043-5.
  18. Li M, Xu C. Circulating Cell-free DNA Utility for the Surveillance of Patients with Treated Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(9):637– doi: 10.1016/j.clon.2017.03.008.
  19. Armand P, Oki Y, Neuberg DS, et al. Detection of circulating tumour DNA in patients with aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;163(1):123–6. doi: 10.1111/bjh.12439.
  20. Bo J, Sun L, Wang W, et al. Novel diagnostic biomarker for patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma by IgH gene rearrangement. J Cancer Res Ther. 2016;12(2):903–8. doi: 10.4103/0973-1482.157345.
  21. He J, Wu J, Jiao Y, et al. IgH gene rearrangements as plasma biomarkers in Non-Hodgkin’s lymphoma patients. Oncotarget. 2011;2(3):178–85. doi: 10.18632/oncotarget.235.
  22. Herrera AF, Kim HT, Kong KA, et al. Next-generation sequencing-based detection of circulating tumour DNA After allogeneic stem cell transplantation for lymphoma. Br J Haematol. 2016;175(5):841– doi: 10.1111/bjh.14311.
  23. Hossain NM, Dahiya S, Le R, et al. Circulating tumor DNA assessment in patients with diffuse large B-cell lymphoma following CAR T-cell therapy. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):503– doi: 10.1080/10428194.2018.1474463.
  24. Kurtz DM, Green MR, Bratman SV, et al. Noninvasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by immunoglobulin high-throughput sequencing. Blood. 2015;125(24):3679–87. doi: 10.1182/blood-2015-03-635169.
  25. Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.
  26. Zhong L, Huang WF. Better detection of Ig heavy chain and TCRγ gene rearrangement in plasma cell-free DNA from patients with non-Hodgkin Lymphoma. Neoplasma. 2010;57(6):507–11. doi: 10.4149/neo_2010_06_507.
  27. Alcaide M, Yu S, Bushell K, et al. Multiplex Droplet Digital PCR Quantification of Recurrent Somatic Mutations in Diffuse Large B-Cell and Follicular Lymphoma. Clin Chem. 2016;62(9):1238–47. doi: 10.1373/clinchem.2016.255315.
  28. Assouline SE, Nielsen TH, Yu S, et al. Phase 2 study of panobinostat with or without rituximab in relapsed diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016;128(2):185–94. doi: 10.1182/blood-2016-02-699520.
  29. Bohers E, Viailly PJ, Becker S, et al. Non-invasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by cell-free DNA high-throughput targeted sequencing: analysis of a prospective cohort. Blood Cancer J. 2018;8(8):74. doi: 10.1038/s41408-018-0111-6.
  30. Bohers E, Viailly PJ, Dubois S, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by next-generation sequencing reflect the genetic changes in both germinal center B-cell-like and activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphomas at the time of diagnosis. Haematologica. 2015;100(7):e280–е28 doi: 10.3324/haematol.2015.123612.
  31. Camus V, Sarafan-Vasseur N, Bohers E, et al. Digital PCR for quantification of recurrent and potentially actionable somatic mutations in circulating free DNA from patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(9):2171–9. doi: 10.3109/10428194.2016.1139703.
  32. Rossi D, Diop F, Spaccarotella E, et al. Diffuse large B-cell lymphoma genotyping on the liquid biopsy. Blood. 2017;129(14):1947– doi: 10.1182/blood-2016-05-719641.
  33. Bessi L, Viailly PJ, Bohers E, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by targeted next-generation sequencing and digital droplet PCR in classical Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):498–502. doi: 10.1080/10428194.2018.1492123.
  34. Kurtz DM. Prognostication with circulating tumor DNA: is it ready for prime time? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):47–52. doi: 10.1182/hematology.2019000013.
  35. Rossi D, Kurtz DM, Roschewski M, et al. The development of liquid biopsy for research and clinical practice in lymphomas: Report of the 15-ICML workshop on ctDNA. Hematol Oncol. 2020;38(1):34– doi: 10.1002/hon.2704.
  36. Sriram D, Lakhotia R, Fenske TS. Measurement of circulating tumor DNA to guide management of patients with lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(9):509–
  37. Wu FT, Lu L, Xu W, Li JY. Circulating tumor DNA: clinical roles in diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(2):255– doi: 10.1007/s00277-018-3529-9.
  38. Arzuaga-Mendez J, Prieto-Fernandez E, Lopez-Lopez E, et al. Cell-free DNA as a biomarker in diffuse large B-cell lymphoma: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;139:7–15. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.04.013.
  39. Deeren D, Van Der Linden M, Dedeurwaerdere F, et al. Circulating cell-free DNA for response evaluation of intravascular lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(8):2021– doi: 10.1007/s00277-019-03677-z.
  40. Mandel P, Meyais P. Les acides nucleiques du plasma sanguin chez l’homme [Nuclear Acids In Human Blood Plasma]. C R Seances Soc Biol Fil. 1948;142(3–4):241–3.
  41. Stroun M, Anker P, Maurice P, et al. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients. Oncology. 1989;46(5):318–22. doi: 10.1159/000226740.
  42. Siravegna G, Mussolin B, Venesio T, et al. How liquid biopsies can change clinical practice in oncology. Ann Oncol. 2019;30(10):1580– doi: 10.1093/annonc/mdz227.
  43. Maco M, Kupcova K, Herman V, et al. Circulating tumor DNA in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2022;101(11):2393–403. doi: 10.1007/s00277-022-04949-x.
  44. Van Dongen JJ, Langerak AW, Bruggemann M, et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003;17(12):2257–317. doi: 10.1038/sj.leu.2403202.
  45. Langerak AW, Groenen PJ, van Krieken JHJm, van Dongen J Immunoglobulin/T-cell receptor clonality diagnostics. Expert Opin Med Diagn. 2007;1(4):451–61. doi: 10.1517/17530059.1.4.451.

Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

М.С. Войтко1,2, Т.И. Поспелова1,2, И.Н. Нечунаева2, Я.Ю. Шебуняева1

1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

2 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

Для переписки: Мария Сергеевна Войтко, канд. мед. наук, ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051; e-mail: voytko.marie@yandex.ru

Для цитирования: Войтко М.С., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н., Шебуняева Я.Ю. Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):192–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-192-199

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить отдаленные результаты лечения больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) в Новосибирске в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включено 408 пациентов с кЛХ, наблюдавшихся и получавших лечение в гематологическом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 г. Новосибирска с января 2008 г. по декабрь 2021 г. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 26–44 года). Женщин было 223 (54,7 %), мужчин — 185 (45,3 %). Преобладали больные с III (n = 103; 25,2 %) и IV (n = 120; 29,4 %) стадиями кЛХ, II стадия установлена у 185 (45,4 %) пациентов. Лечение по программе ABVD получало 132 (32,3 %) больных, ABVD с эскалацией до BEACOPP — 47 (11,5 %). Терапия по протоколам BEACOPP проводилась у 229 (56,2 %) пациентов. Последующая лучевая терапия назначалась 202 (49,5 %) больным. В проведении второй линии терапии нуждалось 89 (21,8 %) пациентов с рецидивами и резистентным течением кЛХ.

Результаты. 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 81 %, 5-летняя ОВ — 91 %. Аналогичные показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) были 86 и 77 % соответственно. 10-летняя ВБП у пациентов со II стадией составила 87 %, в то время как в группах со II («bulky» в средостении), III и IV стадиями — только 69 % (p = 0,002). 10-летняя ОВ у пациентов с локальными стадиями составила 91 %, а в группе с генерализованными стадиями — 79 % (p = 0,0006). 10-летняя ОВ у пациентов моложе 45 лет была 88 %, а у пациентов старше 45 лет — 69 %. 10-летняя ВБП у больных моложе 45 лет составила 84 %, старшей возрастной группы — 60 % (p = 0,001).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высоких показателях долгосрочной выживаемости больных кЛХ и вполне сопоставимы с данными других исследовательских групп. Тем не менее необходимо продолжать дальнейший научный поиск с целью разработать оптимальные риск-адаптированные программы противоопухолевой терапии кЛХ и определить дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения этой злокачественной опухоли.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Получено: 28 октября 2022 г.

Принято в печать: 2 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: ГРУППА РЕМЕДИУМ, 2021.
    [Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. (Guidelines for Hodgkin’s lymphoma treatment.) Moscow: GRUPPA REMEDIUM Publ.; 2021. (In Russ)]
  2. Shanbhag S, Ambinder RF. Hodgkin lymphoma: A review and update on recent progress. CA Cancer J Clin. 2018;68(2):116–32. doi: 10.3322/caac.21438.
  3. Kaseb H, Babiker H. Hodgkin Lymphoma. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing LLC; 2020.
  4. Salati M, Cesaretti M, Macchia M, et al. Epidemiological overview of Hodgkin lymphoma across the Mediterranean basin. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):e2014048. doi: 10.4084/MJHID.2014.048.
  5. Jetley S, Khetrapal S, Pujani M, et al. Unusual histology in Hodgkin’s Lymphoma: report of an interesting case. Indian J Surg Oncol. 2017;8(2):181–4. doi: 10.1007/s13193-016-0602-5.
  6. MacLennan KA, Bennett MH, Tu A, et al. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin’s disease. A study of 1659 patients. Cancer. 1989;64(8):1686–93. doi: 10.1002/1097-0142(19891015)64:8<1686::aid-cncr2820640822>3.0.co;2-i.
  7. Szychot E, Shankar A, Haider А, Ramsay A. Variant histology nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma – a route to transformation? Br J Haematol. 2018;181(3):403–6. doi: 10.1111/bjh.14607.
  8. Dominguez RA, Alfaro LJ, de la Cruz Merino L, et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of Hodgkin’s lymphoma. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):1005–13. doi: 10.1007/s12094-015-1429-1.
  9. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  10. Brice P, de Kerviler E, Friedberg JW. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet. 2021;398(10310):1518–27. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32207-8.
  11. Shamoon RP, Ali MD, Shabila NP. Overview and outcome of Hodgkin’s Lymphoma: Experience of a single developing country’s oncology centre. PLoS One. 2018;13(4):e0195629. doi: 10.1371/journal.pone.0195629.
  12. Edgren G, Liang L, Adami HO, Chang ET. Enigmatic sex disparities in cancer incidence. Eur J Epidemiol 2012;27(3):187–96. doi: 10.1007/s10654-011-9647-5.
  13. Никитин Е.А., Шаркунов Н.Н., Маркарян В.Г. и др. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра городской клинической больницы им. С.П. Боткина. Онкогематология. 2016;11(3):8–19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19.
    [Nikitin ЕА, Sharkunov NN, Markaryan VG, et al. Treatment patterns, outcomes and long-term toxicity among patients with Hodgkin’s lymphoma in real world: results of a hospital based registry. Oncohematology. 2016;11(3):8–19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19. (In Russ)]
  14. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.
    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164. (In Russ)]
  15. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234–40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240.
    [Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et. al. Outcome of Classical Hodgkin’s Lymphoma Treatment Based on High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: The Experience in the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Clinical oncohematology. 2018;11(3):234–40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240. (In Russ)]
  16. Von Treschkow B, Kreissl S, Goergen H, et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD9 and HD12): analysis of long-term survival in two randomised trials. Lancet Haematol. 2018;5(10):e462–e473. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.

Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.С. Нестерова, Н.А. Северина, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Я.К. Мангасарова, С.М. Куликов, E.E. Звонков, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):80–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-80-87

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту и прогностическую значимость мутаций в экзоне 16 гена EZH2, а также полиморфизма с.1582-21А>G (rs2072407) в гене EZH2 у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1–3А цитологического типа во взаимосвязи с морфологическими и цитогенетическими характеристиками опухоли.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) с января 2017 г. по апрель 2021 г., включено 80 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–2-го и 3А цитологических типов. Медиана наблюдения составила 53 мес. Молекулярное и цитогенетическое исследования выполнены на материале биоптатов лимфатических узлов, полученных до начала противоопухолевой терапии. Мутационный статус экзона 16 гена EZH2 и наличие интронного полиморфизма rs2072407 в гене EZH2 исследовали методом секвенирования по Сэнгеру. Транслокацию t(14;18)(q32;q21) определяли с помощью кариотипирования или FISH-исследования.

Результаты. Мутации в экзоне 16 гена EZH2 (mutEZH2) обнаружены у 10/80 (13 %) пациентов. У всех больных выявлена миссенс-мутация в кодоне 646 гена EZH2. Транслокация t(14;18) имела место в 45 (56 %) из 80 случаев. Неблагоприятный исход в группе пациентов с отсутствием t(14;18) отмечался в 3 раза чаще, чем в группе с t(14;18) (p = 0,0001). Наличие t(14;18) было связано с благоприятным прогнозом вне зависимости от мутационного статуса экзона 16 гена EZH2 и цитологического типа ФЛ. При изучении статуса полиморфизма rs2072407 определены следующие генотипы: AA — 24 % (n = 19), AG — 42 % (n = 34) и GG — 34 % (n = 27). Варианты АА и AG ассоциировались с повышенным риском летального исхода (отношение рисков 2,9; 95%-й доверительный интервал 1,2–10,6; p = 0,01). В то же время генотип GG был связан c wtEZH2 (10 vs 37 %) и благоприятным прогнозом (p = 0,065).

Заключение. Значимыми биологическими маркерами благоприятного прогноза при ФЛ оказались наличие t(14;18)(q32;q21) и генотип GG полиморфизма rs2072407 в гене EZH2. Ранее выявленные нами прогностические факторы, такие как 3A цитологический тип, наличие массивных опухолевых поражений («bulky» > 6 см), Ki-67 > 35 %, короткая продолжительность интервала от времени появления первых симптомов болезни до начала противоопухолевой терапии, объединены в новую единую персонализированную прогностическую модель ФЛ (personalized predictive index, PPI) путем включения в нее дополнительных биологических маркеров: наличия t(14;18)(q32;q21) и генотипа GG полиморфизма rs2072407. Такой подход, возможно, усилит прогностическую значимость новой персонализированной конструкции, что позволит разрабатывать риск-адаптированные алгоритмы лечения ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, «bulky», цитологические типы, Ki-67, t(14;18)(q32;q21), ген EZH2.

Получено: 9 июля 2022 г.

Принято в печать: 30 ноября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood‐2016‐01‐643569.
  2. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Первая линия терапии индолентных неходжкинских лимфом в рутинной клинической практике. Современная онкология. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125.
    [Babicheva LG, Poddubnaya IV. First-line therapy of indolent non-Hodgkin’s lymphoma in routine clinical practice. Journal of Modern Oncology. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125. (In Russ)]
  3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):424–35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70027-0.
  4. Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist. 2019;24(11):e1236–e1250. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0138.
  5. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  6. Casulo C, Day B, Dawson KL, et al. Disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of follicular lymphoma in patients 40 years of age and younger: an analysis from the National Lymphocare Study. Ann Oncol. 2015;26(11):2311– doi: 10.1093/ annonc/mdv375.
  7. Smith A, Crouch S, Lax S, et al. Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004–2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2015;112(9):1575–84. doi: 10.1038/bjc.2015.94.
  8. Bachy E, Houot R, Morschhauser F, et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica. 2013;98(7):1107–14. doi: 10.3324/haematol.2012.082412.
  9. Morin RD, Johnson NA, Severson TM, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet. 2010;42(2):181–5. doi: 10.1038/ng.518.
  10. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first‐line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population‐based registry. Lancet Oncol. 2015;16(9):1111– doi: 10.1016/ S1470‐2045(15)00169‐2.
  11. Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113(15):3553–7. doi: 10.1182/blood-2008-08-174839.
  12. Kridel R, Mottok A, Farinha P, et al. Cell of origin of transformed follicular lymphoma. Blood. 2015;126(18):2118–27. doi: 10.1182/blood-2015-06-649905.
  13. Dubois S, Mareschal S, Picquenot J-M, et al. Immunohistochemical and genomic profiles of diffuse large B-cell lymphomas: implications for targeted EZH2 inhibitor therapy? Oncotarget. 2015;6(18):16712–24. doi: 10.18632/oncotarget.3154.
  14. Huet S, Xerri L, Tesson B, et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017;7(4):e555. doi: 10.1038/bcj.2017.32.
  15. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Can histologic transformation of follicular lymphoma be predicted and prevented? Blood. 2017;130(3):258–66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345.
  16. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8886–91. doi: 10.1073/pnas.132253599.
  17. Yap DB, Chu J, Berg T, et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood. 2011;117(8):2451–9. doi: 10.1182/blood-2010-11-321208.
  18. Okosun J, Bodor C, Wang J, et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):176–81. doi: 10.1038/ng.2856.
  19. Beguelin W, Popovic R, Teater M, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013;23(5):677–92. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.
  20. Caganova M, Carrisi C, Varano G, et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest. 2013;123(12):5009–22. doi: 10.1172/JCI70626.
  21. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):306–11. doi: 10.1182/hematology.2020000115.
  22. Cartron G, Trotman J. Time for an individualized approach to first-line management of follicular lymphoma. Haematologica. 2022;107(1):7–18. doi: 10.3324/haematol.2021.278766.
  23. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova YaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  24. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб; факторы риска неблагоприятных событий (протокол FL-RUS-2013). Онкогематология. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab; risk factors for adverse events (FL-RUS-2013 protocol). Oncohematology. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24. (In Russ)]
  25. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Барях Е.А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Baryah EA, et al. Autologous stem cells transplantation in the first remission of follicular lymphoma as “rescue therapy” in patients with unfavorable prognosis factors. The first prospective study results. Journal of Modern Oncology. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32. (In Russ)]
  26. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: критерии выбора терапии первой линии. Терапевтический архив. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: first-line selection criteria of treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388. (In Russ)]
  27. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):7501. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
  28. Нестерова Е.С., Яцык Г.А., Луцик Н.С. и др. Информативность диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии всего тела и позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774.
    [Nesterova ES, Yatsyk GA, Lutsik NS, et al. Informativeness of whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging and positron emission tomography with computed tomography in follicular lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774. (In Russ)]
  29. Knutson SK, Kawano S, Minoshima Y, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014;13(4):842–54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0773.
  30. Kahl BS, Yang DT. Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood. 2016;127(17):2055–63. doi: 10.1182/blood-2015-11-624288.
  31. Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open‐label, single‐arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433–42. doi: 10.1016/S1470‐2045(20)30441‐1.
  32. Fischer T, Zing NPC, Chiattone CS, et al. Transformed follicular lymphoma. Ann Hematol. 2018;97(1):17–29. doi: 10.1007/s00277-017-3151-2.