ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Успешная трансплантация аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , , , , , , , ,

Г.М. Галстян, П.М. Макарова, Л.А. Кузьмина, Е.Н. Паровичникова, Г.А. Клясова, О.С. Покровская, М.Ю. Дроков, В.А. Новиков, В.В. Троицкая, И.Э. Костина, В.Г. Савченко

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Приводятся два клинических наблюдения успешной трансплантации аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Описаны особенности течения посттрансплантационного периода, тактика ведения больных.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, кондиционирование, сепсис, септический шок, посттрансплантационный период, нейтропенический энтероколит, длительная нейтропения, синегнойная палочка, острая дыхательная недостаточность, инвазивный аспергиллез легких, искусственная вентиляция легких, неинвазивная вентиляция легких, мезенхимные стромальные клетки.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Morena M.T., Gatti R.A. A History of Bone Marrow Transplantation. Hematol. Oncol. Clin. 2011; 25: 1–15.
  2. Wingard J.R., Majhail N.S., Brazauskas R. et al. Long-Term Survival and Late Deaths After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2230–9.
  3. Gyurkocza B., Rezvanil A., Storb R.F. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art. Exp. Rev. Hematol. 2010; 3(3): 285–99.
  4. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантации аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Тер. арх. 2007; 79: 30–5. [Savchenko V.G., Lyubimova L.S., Parovichnikova Ye.N., et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Ter. arkh., 2007; 79: 30–5. (In Russ.)].
  5. Blume K.G., Forman S.J., Appelbaum F.R. The evaluation and counseling of candidates for hematopoietic cell transplantation. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 3rd ed. Malden: Blackwell, 2004: 449–67.
  6. Ball E.D., Lister J., Law P. Evaluation of patients before hematopoietic stem cell transplantation. Hematopoietic Stem Cell Therapy. New York: Churchill Livingstone, 2001: 225–32.
  7. Majhail N.S., Rizzo J.D. Surviving the cure: long term follow up of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2013: 1–7.
  8. Soubani A.O., Kseibi E., Bander J.J. et al. Outcome and Prognostic Factors of Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients Admitted to a Medical ICU. Chest 2004; 126(5): 1604–11.
  9. Marena C., Zecca M., Carenini M.L. et al. Incidence of, and risk factors for, nosocomial infections among hematopoietic stem cell transplantation recipients, with impact on procedure-related mortality. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2001; 22: 510–7.
  10. Huynh T.N., Weigt S.S., Belperio J.A., Territo M., Keane M.P. Outcome and Prognostic Indicators of Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplants Admitted to the Intensive Care Unit. J. Transplant. 2009; 2009: 917294.
  11. Afessa B., Azoulay E. Critical Care of the Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient. Crit. Care Clin. 2010; 26: 133–50.
  12. Degoricija V., Sharma M., Legac A. et al. Survival analysis of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy. Croat. Med. J. 2006; 47(3): 385–97.
  13. Shirazi M.H., Ranjbar R., Ghasemi A. et al. A Survey of Bacterial Infections in Bone Marrow Transplant Recipients. Iran. J. Publ. Health 2007; 36: 77–81.
  14. Ali N., Adil S.M., Shaikh M.U., Moosajee M., Masood N. Outcome of match related allogeneic stem cell transplantation procedures performed from 2004 till 2011. Exper. Hematol. Oncol. 2012; 1: 13.
  15. George B., Mathews V., Srivastava A., Chandy M. Infections among allogeneic bone marrow transplant recipients in India. Bone Marrow Transplant. 2004; 33: 311–5.
  16. Donnelly P. Bacterial complications of transplantation: diagnosis and treatment. J. Antimicrob. Chemother. 1995; 36: 59–72.
  17. van Kraaij M.G., Dekker A.W., Verdonck L.F. et al. Infectious gastroenteritis: an uncommon cause of diarrhoea in adult allogeneic and autologous stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2000; 26(3): 299–303.
  18. Schulenburg A., Turetschek K., Wrba F. et al. Early and late gastrointestinal complications after myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Ann. Hematol. 2004; 83(2): 101–6.
  19. Holler E., Kolb H.J., Greinix H. et al. Bleeding events and mortality in SCT patients: a retrospective study of hematopoietic SCT patients with organ dysfunctions due to severe sepsis or GVHD. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(6): 491–7.
  20. Mikulska M., Del Bono V., Bruzzi P. et al. Mortality after bloodstream infections in allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Infection 2012; 40: 271–8.
  21. Legrand M., Max A., Peigne V. et al. Survival in neutropenic patients with severe sepsis or septic shock. Crit. Care Med. 2012; 40(1): 43–9.
  22. Reikvam H., Hatfiel K.J., Kittang A.O., Hovland R., Bruserud O. Acute myeloid leukemia with the t(8;21) translocation: clinical consequences and biological implications. doi: 10.1155/2011/104631. Epub, May 3, 2011.
  23. Cho E.K., Bang S.M., Ahn J.Y. et al. Prognostic value of AML 1/ETO fusion transcripts in patients with acute myelogenous leukemia. Korean J. Intern. Med. 2003; 18(1): 13–20.
  24. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012: 720–34. [Programmnoye lecheniye zabolevaniy sistemy krovi. Pod red. V.G. Sav chenko (Program therapy for hematological malignancies. Ed. by: V.G. Savchenko). M.: Praktika, 2012: 720–34.]
  25. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21.
  26. Afessa B., Tefferi A., Dunn W.F. et al. Intensive care unit support and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III performance in hematopoietic stem cell transplant recipients. Crit. Care Med. 2003; 31(6): 1715–21.
  27. Leung A.N., Gosselin M.V., Napper C.H. et al. Pulmonary Infections after Bone Marrow Transplantation: Clinical and Radiographic Findings. Radiology 1999; 210: 699–710.
  28. Champlin R.E., Perez W.S., Passweg J.R. et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood 2007; 109(10): 4582–5.
  29. Georges G.E., Storb R. Stem cell transplantation for aplastic anemia. Int. J. Hematol. 2002; 75(2): 141–6.
  30. Quenot J.P., Binquet C., Kara F., Martinet O. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study. Crit. Care. 2013; 17: R65.
  31. Jawad I., Luksic I., Rafnsson S.B. Assessing available information on the burden of sepsis: global estimates of incidence, prevalence and mortality. Glob. Health 2012; 2(1): 10404.
  32. Ghosh I., Raina V., Kumar L. et al. Profile of infections and outcome in high-risk febrile neutropenia: experience from a tertiary care cancer center in India. Med. Oncol. 2012; 29: 1354–60.
  33. Klastersky J., Ameye L., Maertens J. et al. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30: 51–9.
  34. Sakamoto M., Saruta K., Nakazawa Y. et al. Sepsis Associated with Hematological Malignancies: Prophylaxis of Pseudomonas aeruginosa Sepsis. 69th General Meeting of the Japanese Association for Infectious Diseases (Fukuoka). Kansenshogaku Zasshi 1996; 70(2): 116–22.
  35. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2009. [Klyasova G.A. Infektsii pri gemoblastozakh i depressiyakh krovetvoreniya: klinika, diagnostika i lechenie. Dokt. diss. (Infections in hematological malignancies and depressed hematopoiesis. Dr. med. sci. diss.). M., 2009]
  36. Mokart D., Craenenbroeck T. Prognosis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in neutropenic cancer patients. Eur. Respir. J. 2012; 40(1): 169–76.
  37. Regazzoni C.J., Irrazabal C., Luna C.M., Poderoso J.J. Cancer patients with septic shock: mortality predictors and neutropenia. Supp. Care Cancer 2004; 12: 833–9.
  38. Groeger J.S., Lemeyow S., Price K., Nierman J. Multicenter outcome study of cancer patients admitted to the intensive care unit: a probability of mortality model. Clin. Oncol. 1998; 16: 761–70.
  39. Gronlykke L., Brandstrup S.L., Perner A. Data from clinical database on septic shock are valid. Dan. Med. J. 2012; 59(10): A4522.
  40. Горелов В.Г. Эффективность искусственной вентиляции легких при острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1994. [Gorelov V.G. Effektivnost iskusstvennoy ventilyatsii legkikh pri ostroy dykhatelnoy nedostatochnosti u bolnykh gemoblastozami. Kand. diss. (Efficacy of mechanical lung ventilation in acute respiratory failure in patients with hematological malignancies. Cand med. sci.diss.). M., 1994]
  41. Бычинин М.В., Галстян Г.М., Шулутко Е.М., Клясова Г.А., Городецкий В.М. Катетеризация артерий у гематологических больных. Гематол. и трансфузиол. 2013; 58: 14–22. [Bychinin M.V., Galstyan G.M., Shulutko Ye.M., Klyasova G.A., Gorodetzky V.M. Artery catheterization in hematological patients. Gematol. i transfuziol. 2013; 58: 14–22. (In Russ.)].
  42. Shirley H., Mei J. Mesenchymal Stem Cells Reduce Inflammation while Enhancing Bacterial Clearance and Improving Survival in Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182(8): 1047–57.
  43. Gilbert C., Vasu T.S., Baram M. Use of mechanical ventilation and renal replacement therapy in critically ill hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol. Blood Marrow Transplant. 2013; 19(2): 321–4.
  44. Azoulay E., Alberti C., Bornstain C. et al. Improved survival in cancer patients requiring mechanical ventilatory support: impact of noninvasive mechanical ventilatory support. Crit. Care Med. 2001; 29(3): 519–25.
  45. Avivi I., Oren I., Haddad N., Rowe J.M. Stem Cell Transplantation Post Invasive Fungal Infection Is a Feasible Task. Am. J. Hematol. 2004; 75: 6–11.
  46. Bjerke J.W., Meyers J.D., Bowden R.A. Hepatosplenic candidiasis — a contraindication to marrow transplantation? Blood 1994; 84: 2811–4.
  47. Wang J.T., Yao M., Tang J.L., Chang S.C., Hung C.C. Prior invasive fungal infection is not a contraindication for subsequent allogeneic bone marrow transplantation in adult patients with hematologic malignancies. J. Clin. Oncol. 2001; 19(1): 4000–1.
  48. Aki Z.S., Sucak G.T., Yegin Z.A. et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Active Fungal Infection: Not a Contraindication for Transplantation. Transplant. Proceed. 2008; 40: 1579–85.
  49. El-Cheikh J., Castagna L., Wang L. et al. Impact of prior invasive aspergillosis on outcome in patients receiving reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Leuk. Lymphoma 2010; 51(9): 1705–10.
  50. Lee J.Y., Jung C.W., Kim K., Jang J.H. Impact of previous invasive pulmonary aspergillosis on the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Korean J. Hematol. 2012; 47(4): 255–9.
  51. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A. et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intens. Care Med. 2013; 39(2): 165–228.
  52. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C. et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999; 284: 143–7.
  53. Deans R.J., Moseley A.B. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses. Exp. Hematol. 2000; 28: 875–84.
  54. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic. Exp. Hematol. 2008; 36: 733–41.
  55. Петинати Н.А. Профилактика реакции трансплантат против хозяина у больных гемобластозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с помощью мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток донора: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 2013. [Petinati N.A. Profilaktika reaktsii transplantat protiv khozyaina u bolnykh gemoblastozami posle transplantatsii allogennykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok s pomoshchyu multipotentnykh mezenkhimalnykh stromalnykh kletok donora. Kand. diss. (Prevetion of graft-versus-host disease in patients with hematological malignancies after transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells using multipotent mesenchymal stromal donor cells. Cand med. sci. diss.). M., 2013].
  56. Kuzmina L.A., Petinati N.A., Parovichnikova E.N. et al. Multipotent Mesenchymal Stromal Cells for the Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease — A Phase II Study. Stem Cells Int. 2012; 2012: 968213.
  57. Kebriaei P., Robinson S. Treatment of graft-versus-host-disease with mesenchymal stromal cells. Cytotherapy 2011; 13(3): 262–8.
  58. Lucchini G., Dander E., Rovelli A. et al. Platelet-lysate-expanded mesenchymal stromal cells as a salvage therapy for severe resistant graftversus-host disease in a pediatric population. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1293–301.
  59. Toubai Т., Paczesny S., Shono Y. et al. Mesenchymal stem cells for treatment and prevention of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2009; 4: 252–9.
  60. Osuchowski M.F., Welch K., Siddiqui J., Remick D.G. Circulating cytokine/inhibitor profiles reshape the understanding of the sirs/cars continuum in sepsis and predict mortality. J. Immunol. 2006; 177: 1967–74.
  61. Chien M.H., Bien M.Y., Ku C.C. et al. Systemic human orbital fat-derived stem/stromal cell transplantation ameliorates acute inflammation in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit. Care Med. 2012; 40(4): 1245–53.
  62. Kim E.S., Sil Y. Intratracheal transplantation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells attenuates Escherichia coli induced acute lung injury in mice. Respir. Res. 2011; 12: 108.
  63. Adult stem cell transplantation in severe blood poisoning. 2011-MSC-1 Erasmus MC Rotterdam. http://www.trialregister.nl/ 64. OHRI, Ottawa to lead first stem cell therapy trial for septic shock/2012. http://nationalhealthwatch.ca/

 

Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

А.В. Горбунова, Т.Л. Гиндина, Е.В. Морозова, И.М. Бархатов, Н.Н. Мамаев, Б.В. Афанасьев

Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Известно, что развитие резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и прогрессирование заболевания связаны с различными молекулярно-биологическими и цитогенетическими факторами, в т. ч. появлением мутаций в киназном домене гена BCR-ABL, изменением в характере экспрессии генов BCR-ABL и EVI1, наличием дополнительных хромосомных нарушений. В данном ретроспективном исследовании оценено влияние этих факторов на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 35 больных ХМЛ с резистентностью к терапии ИТК. Показано, что наличие дополнительных хромосомных нарушений снижает частоту достижения полного молекулярного ответа после аллоТГСК. В отношении безрецидивной выживаемости неблагоприятным фактором прогноза служит высокий уровень экспрессии гена EVI1. Наличие мутаций в киназном домене гена BCR-ABL, связанных с резистентностью к ИТК, не оказывало влияния на общую и безрецидивную выживаемость, а также на частоту достижения полного молекулярного ответа в данной группе пациентов. В итоге у 9 из 10 пациентов, имевших мутацию T315I, был получен полный молекулярный ответ. Дополнительная стратификация пациентов в посттрансплантационный период с учетом молекулярно-генетических особенностей, в частности уровня экспрессии гена EVI1, может способствовать повышению эффективности противорецедивной терапии и улучшению результатов аллоТГСК.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз (ХМЛ), аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), BCR-ABL, EVI1.

Читать статью в PDFpdficon

Литература

  1. Oyekunle A., Klyuchnikov E., Ocheni S. et al. Challenges for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors. Acta Haematol. 2011; 126(1): 30–9.
  2. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  3. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118(5): 1208–15.
  4. Cortes J.E., Kantarjian H., Shah N.P. et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. Engl. J. Med. 2012; 367(22): 2075–88.
  5. Hochhaus A., Kreil S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002; 16: 2190–6.
  6. Wang Y., Cai D., Brendel C. et al. Adaptive secretion of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) mediates imatinib and nilotinib resistance in BCR/ABL+ progenitors via JAK-2/STAT-5 pathway activation. Blood 2007; 109: 2147–55.
  7. Chu S., Holtz M., Gupta M. et al. BCR/ABL kinase inhibition by imatinib mesylate enhances MAP kinase activity in chronic myelogenous leukemia CD34+ cells. Blood 2004; 103: 3167–74.
  8. Burchert A., Wang Y., Cai D. et al. Compensatory PI3-kinase/Akt/mTOR activation regulates imatinib resistance development. Leukemia 2005; 19: 1774–82.
  9. Daghistani M., Marin D., Khorashad J.S. et al. EVI-1 oncogene expression predicts survival in chronic-phase CML patients resistant to imatinib treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors. Blood 2010; 116(26): 6014–7.
  10. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миело- диспластические синдромы с экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4. [Mamayev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. i dr. Leykozy i miyelodis_ plasticheskiye sindromy s vysokoy ekspressiyey gena EVI1: teoreticheskiye i klinicheskiye aspekty (Leukemias and myelodisplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2012; 5(4): 361–4.]
  11. Groschel S., Lugthart S., Schlenk R.F. et al. High EVI1 expression predicts outcome in younger adult patients with acute myeloid leukemia and is associated with distinct cytogenetic abnormalities. Clin. Oncol. 2010; 28(12): 2101–7.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22)

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Н.Н. Мамаев, А.В. Горбунова, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, С.Н. Бондаренко, М.Ю. Аверьянова, О.В. Пирогова, О.В. Голощапов, Е.В. Кондакова, Б.В. Афанасьев

Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Представлены результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при рецидивах острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у 7 больных с прогностически благоприятной транслокацией t(8;21)(q22;q22). Трансплантация 2 больным выполнена в первой ремиссии, а 5 — в период резистентного течения ОМЛ. У 3 больных были проведены аллогенные неродственные ТГСК с использованием различных источников гемопоэтических стволовых клеток; у других 3 — аллогенная родственная, аутологичная и гаплоидентичная, по одной каждого вида ТГСК. У 7-го пациента последовательно выполнены ауто- и гаплоТГСК от родственного донора. Мониторинг течения заболевания осуществляли с помощью серийного определения уровня экспрессии генов AML/ETO и WT1. Высокий уровень экспрессии гена AML1-ETO, так же как и транслокация t(8;21), имел место у всех пациентов, в то время как мутации гена FLT3 не были зарегистрированы ни у одного пациента. В то же время у 1 больного была обнаружена типичная мутация гена JAK2 — V617F. По мере устранения рецидива заболевания у 2 больных уровень экспрессии генов AML1-ETO, так же как и WT1, снижался, а у других 3 — оставался повышенным, несмотря на нормализацию морфологической картины костного мозга, что у 2 из них совпало с развитием экстрамедуллярных рецидивов ОМЛ. Уровень экспрессии этих генов при рецидивах был высоким. Согласно данным наблюдения, при ОМЛ с транслокацией t(8;21) определенной части больных показана трансплантация костного мозга. Для оценки эффективности лечения могут быть использованы серийные определения в крови или костном мозге уровня экспрессии гена WT1.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз с транслокацией t(8;21), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, мониторинг экспрессии генов AML1/ETO и WT1, молекулярный контроль лечения лейкозов.

Читать статью в PDF pdficon

Литература

  1. Zander A.R., Bacher U., Finke J. Allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia establishment of indications on the basis of individual risk stratification. Arztebl. Int. 2008; 105(39): 663–9.
  2. Numata A., Fujimaki K., Aoshima T. et al. Retrospective analysis of treatment outcomes in 70 patients with t(8;21) acute myeloid leukemia. Rinsho Ketsueki 2012; 53(7): 698–704.
  3. Kawamura M., Kaku H., Ito T. et al. FLT3-internal tandem duplication in a pediatric patient with t(8;21) acute myeloid leukemia. Cancer Genet. Cytogenet. 2010; 203(2): 292–6.
  4. Chen Y.M., Liu T.F., Ruan M. et al. Prognosis and chromosomal abnormalities in 79 children with t(8;21) acute myeloid leukemia. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2009; 31(5): 542–6.
  5. Mamaev N., Mamaeva S. Two cases of acute myeloblastic leukemia (M2 type) with karyotypes 45X,-X,t(6;8)(q27;q22),inv(9) and 46,XY,t(8;21) (q22;q22),del(9)(q22). Cancer Genet. Cytogenet. 1985; 18(2): 105–11.
  6. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миело- диспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретиче- ские и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4. [Mamayev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. i dr. Leykozy i miyelodisplasticheskiye sindromy s vysokoy ekspressiyey gena EVI1: teoreticheskiye i klinicheskiye aspekty (Leukemias and myelodisplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2012; 5(4): 361–4.]
  7. Forman S.J., Rowe J.M. The myth of the second remission of acute leukemia in the adult. Blood 2013; 121(7): 1077–82.
  8. Kuwatsuka Y., Miyamura K., Suzuki R. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for core binding factor acute myeloid leukemia: t(8;21) and inv(16) represent different clinical outcomes. Blood 2009; 113: 2096–103.
  9. Zhao X.S., Jin S., Zhu H.H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(4): 499–507.
  10. Candoni A., Toffoletti E., Gallina R. et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin. Transplant. 2011; 25: 308–16.
  11. Lange T., Hubmann M., Burkhardt R. et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia 2011; 25: 498–505.
  12. Kwon M., Martinez-Laperche C., Infante M. et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1235–42.

 

Смешанный химеризм после аллогенной трансплантации костного мозга: собственные клинические наблюдения

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

К.Н. Мелкова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Мониторирование химеризма после аллогенной трансплантации костного мозга (аллоТКМ) количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) важно для оценки эффективности трансплантации, раннего выявления рецидивов опухоли и своевременной коррекции терапии. В настоящей публикации представлены клинические примеры смешанного химеризма после аллоТКМ.

Ключевые слова: аллогенная трансплантация, химеризм, смешанный химеризм, костный мозг, гемопоэтические стволовые клетки

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Appelbaum F.R., Forman S. J., Negrin R.S., Blume K.G. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 4th ed. Malden: Blackwell Publishing Ltd., 2009: 316–27.
  2. Blum W., Brown R., Lin H.-S. et al. Low-dose (550 cGy), single-exposure total body irradiation and cyclophosphamide: Consistent, durable engraftment of related-donor peripheral blood stem cells with low treatment-related mortality and fatal organ toxicity. Biol. Blood Marrow Transplant. 2002; 8(11): 608–18.
  3. Tutschka P.J., Copelan E.A., Klein J.P. Bone Marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. Blood 1987; 70(5): 1382–8.
  4. Munker R., Lasarus H.M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd ed. Cambridge University Press, 2009: 331–56.
  5. Matutes E., Pickl W.F., van’t Veer M. et al. Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 2011; 117: 3163–71.
  6. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА, 2003: 405. [Rumyantsev A.G., Maschan A.A. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei (Hematopoietic stem cell transplantation in children). M.: MIA, 2003: 405.]

Химеризм после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

О.В. Блау

Медицинский факультет Университета Шарите, отделение гематологии и онкологии, Берлин, Германия

PЕФЕРАТ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) считается потенциально излечивающим методом при различных гематологических заболеваниях. Разнообразные молекулярно-генетические методы исследования используются для мониторирования приживления трансплантата, предупреждения рецидива основного заболевания или отторжения трансплантата, а также для анализа минимальной остаточной болезни. Цитогенетические исследования, флюоресцентная гибридизация in situ, ПЦР на хромосомные поломки, реаранжировка генов рецепторов лимфоцитов и исследование гемопоэтического химеризма широко применяются в клинике, несмотря на то что эти методы характеризуются разной чувствительностью. Количественное определение химеризма после аллоТГСК — вaжный метод оценки приживления трансплантата, позволяет отличить недостаточность трансплантата и рецидив опухоли. Этот метод применим и после аллоТГСК с кондиционированием редуцированной интенсивности, когда эффект «трансплантат против опухоли» играет важную роль в уничтожении болезни. Анализ химеризма, выполненный в отдельных клеточных фракциях, делает это исследование более информативным. Стабильный длительный полный химеризм и отсутствие изменений кариотипа, которые были зафиксированы в начале заболевания, коррелируют с полной гематологической ремиссией. Смешанный химеризм обычно сочетается с рецидивом заболевания или недостаточностью трансплантата. Исследование химеризма в отдельных клеточных фракциях позволяет дифференцировать эти состояния. Однако смешанный химеризм в течение длительного времени после аллоТГСК встречается у больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями после кондиционирования с ограниченной интенсивностью. Этот феномен может быть важным для понимания роли эффекта «трансплантат против опухоли» у данной группы больных. Многократные последовательные исследования химеризма необходимы для оценки эффективности трансплантации и раннего выявления рецидива опухоли.

Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, химеризм.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. McCann S., Lawler M. Mixed chimerism; detection and significance following BMT. Bone Marrow Translant. 1993; 11: 91–4.
  2. Tippet P. Blood group chimeras: A review. Vox Sang. 1983; 44: 333–59.
  3. Ford C., Hamerton J., Barnes D., Loutit J. Cytological identification of radiation-chimeras. Nature 1956; 177: 452–4.
  4. Santos G., Sensenbrener P., Burke P. et al. The use of cyclophosphamide for clinical marrow transplantation. Transplant. Proc. 1972; 4: 559–64.
  5. Fehse B., Chukhlovin A., Kuhlcke K. et al. Real-time quantitative Y chromosome-specific PCR (QYCS-PCR) for monitoring hematopoietic chimerism after sex-mismatched allogeneic stem cell transplantation. J. Hematother. Stem Cell Res. 2001; 10(3): 419–25.
  6. Mattsson J. Molecular monitoring of engraftment and leukaemia relapse after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Stockholm, 2001.
  7. Bader P., Niethammer D., Willasch A., Kreyenberg H., Klingebiel T. How and when should we monitor chimerism after allogeneic stem cell transplantation? Bone Marrow Transplant. 2005; 35(2): 107–19.
  8. Blazar B., Orr H., Arthur D. Restriction fragment length polymorphisms as markers of engraftment in allogeneic marrow transplantation. Blood 1985; 66: 1436–44.
  9. Min G., Hibbin J., Arthur C. et al. Use of minisatellite DNA probes for recognition and characterization of relapse after allogeneic bone marrow transplantation. Br. J. Haematol. 1988; 68: 195–201.
  10. Socie G., Lawler M., Gluckman E. et al. Studies on hematopoietic chimerism following allogeneic bone marrow transplantation in the molecular biology era. Leuk. Res. 1995; 19: 497–504.
  11. Thiede C., Bornhaeuser M., Oesschlagel U. et al. Sequential monitoring of chimerism and detection of minimal residual disease after allogeneic blood stem cell transplantation (BSCT) using multiplex PCR amplification of short tandem repeat markers. Leukemia 2001; 7: 958–65.
  12. Thiede C., Bornhauser M., Ehninger G. Strategies and clinical implications of chimerism diagnostics after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Acta Haematol. 2004; 112: 16–23.
  13. Lion T., Daxberger H., Dubovsky J. et al. Analysis of chimerism within specific leukocyte subsets for detection of residual or recurrent leukemia in pediatric patients after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2001; 15: 307–10.
  14. Craig-Holmes A., Shaw M. Polymorphism of human constitutive heterochromatin. Science 1971; 174: 702–4.
  15. Weber J., May P. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction. Am. J. Hum. Genet. 1989; 44: 388–96.
  16. Jeffreys A., Wilson V., Neumann R. et al. Amplification of human minisatellites by the polymerase chain reaction: towards DNA fingerprinting of single cells. Nucleic Acids Res. 1988; 16: 10953–71.
  17. Kreyenberg H., Holle W., Mohrle S. et al. Quantitative analysis of chimerism after allogeneic stem cell transplantation by PCR amplification of microsatellite markers and capillary electrophoresis with fluorescence detection: the Tuebingen experience. Leukemia 2003; 17: 237–40.
  18. Blau I.W., Schmidt-Hieber M., Leschinger N. et al. Engraftment kinetics and hematopoietic chimerism after reduced-intensity conditioning with fludarabine and treosulfan before allogeneic stem cell transplantation. Ann. Hematol. 2007; 86(8): 583–9.
  19. Jaksch M., Mattsson J., Uzunel M. et al. Multi-lineage mixed chimerism is common in patients with metabolic disorders after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 196.
  20. Matthes-Martin S., Lion T., Haas O.A. et al. Lineage-specific chimerism after stem cell transplantation in children following reduced intensity conditioning: potential predictive value of NK cell chimerism for late graft rejection. Leukemia 2003; 17(10): 1934–42.
  21. Baron F., Baker J.E., Storb R. et al. Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after non-myeloablative conditioning. Blood 2004; 104(8): 2254–62.
  22. Mohty M., Avinens O., Faucher C. et al. Predictive factors and impact of full donor T-cell chimerism after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2007; 92(7): 1004–6.
  23. Lawler M., McCann S.R., Marsh J.C. et al. Serial chimerism analyses indicate that mixed haemopoietic chimerism influences the probability of graft rejection and disease recurrence following allogeneic stem cell transplantation (SCT) for severe aplastic anaemia (SAA): indications for routine assessment of chimerism post SCT for SAA: Severe Aplastic Working Party of the European blood and Marrow Transplant group. Br. J. Haematol. 2009; 144: 933–45

 

Хирургическое лечение перианальных инфекционных осложнений в онкогематологической клинике

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Штыркова С.В., Карагюлян С.Р., Данишян К.И., Кравченко С.К., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Витальевна Штыркова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-61-91; e-mail: sv-styrkova@mail.ru

Для цитирования: Штыркова С.В., Карагюлян С.Р., Данишян К.И. и др. Хирургическое лечение перианальных инфекционных осложнений в онкогематологической клинике. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):337–42.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В общехирургической практике перианальная инфекция относится к экстренной хирургической патологии и требует неотложного оперативного вмешательства. Однако перианальная инфекция, осложняющая течение лейкозов, имеет свои клинические особенности и требует пересмотра традиционной тактики. Цель — выделить возможные факторы риска перианальной инфекции у онкогематологических больных и оценить эффективность различных методов лечения.

Методы. Представлены результаты обследования и лечения 143 онкогематологических больных с аноректальными заболеваниями воспалительного характера. Из них самую большую группу составили 110 больных с анальными трещинами и свищами.

Результаты. Установлено, что основной механизм развития инфекции у данной категории больных связан с местным повреждением стенки заднепроходного канала: механическая травма ® трещина ® парапроктит или воспаление на фоне диареи либо токсическое действие препаратов ® анусит ® криптит ® парапроктит. При развитии парапроктита у больных с лейкопенией основной метод лечения — парентеральная комбинированная антибиотикотерапия.

Заключение. Наличие стойкого дефекта стенки заднепроходного канала (анальная трещина, свищ) у онкогематологических больных, когда течение основного заболевания, равно как и предстоящая химиотерапия, приводит к выраженной иммуносупрессии, служит показанием к оперативному лечению. Хирургическая санация снижает риск развития местных воспалительных и септических осложнений.

Ключевые слова: перианальная инфекция, заболевания заднепроходного канала, лейкоз, химиотерапия.

Получено: 19 марта 2015 г.

Принято в печать: 3 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. North JH, Weber ThK, Rodriguez-Bigas MA, et al. The Management of Infectious and Noninfectious Anorectal Complications in Patients with Leukemia. J Am Coll Surg 1996;183(4):322–8.
  2. Grewall H, Giullem JG, Quan SH, Enker WE. Anorectal Disease in Neutropenic leukemic Patients. Operative vs. Nonoperative management. Dis Colon Rect. 1994;37(11):1095–9. doi: 10.1007/bf02049810.
  3. Buyukasic Y, Ozecebe O, Sayinalp N, et al. Perianal infection in Patients with Leukemia. Importance of the Course of Neutrophil Count. Dis Colon Rect. 1998;41(1):81–5. doi: 10.1007/bf02236900.
  4. Troiani RT, DuBois JJ, Boyle L. Surgical management of anorectal infection in the leukemic patient. Mil Med. 1991;156(10):558–61.
  5. Vanheuvertzvin R, Delannoy A, Michaux JL, Dive C. Anal lesions in Hematologic Diseases. Dis Colon Rect. 1980;23(5):310–2. doi: 10.1007/bf02586835.
  6. Prager D, Indru T, Khubchandani MD, et al. Proctologic Disorders and Hematologic Diseases. Dis Colon Rect. 1971;14(1):4–11. doi: 10.1007/bf02553167.
  7. Chirletti P, Beverati M, Apice N, et al. Prophylaxis and treatment of inflammatory anorectal complications in leukemia. Ital J Surg Sci. 1988;18(1):45–8.
  8. Chen CY, Cheng A, Huang SY, et al. Clinical and microbiological characteristics of perianal infections in adult patients with acute leukemia. PLoS One. 2013;8(4). doi: 10.1371/journal.pone.0060624.
  9. Lehrnbecher T, Marshall D, Gao C, Chanock SJ. A Second Look at Anorectal Infections in Cancer Patients in a Large Cancer Institute: The Success of Early Intervention with Antibiotics and Surgery. Infection. 2002;30(5):272–6. doi: 10.1007/s15010-002-2197-8.
  10. Carlson GW, Ferguson CM, Amerson JR. Perianal infection in acute leukemia. Am Surg. 1988;54:693–5.
  11. Glenn J, Cotton D, Wesley R, Pizzo Ph. Anorectal infections in patients with malignant diseases. Rev Infect Dis. 1988;10(1):42–52. doi: 10.1093/clinids/10.1.42.
  12. Corfitsen MT, Hansen CP, Christensen TH, Kaae HH. Anorectal abscesses in immunosuppressed patients. Eur J Surg. 1992;158(1):51–3.
  13. Berg A, Armitage JO, Burns CP. Fournier’s gangrene complicating aggressive therapy for hematologic malignancy. Cancer. 1986;57(12):2291–4. doi: 10.1002/1097-0142(19860615)57:12<2291::aid-cncr2820571210>3.0.co;2-4.
  14. Shake AA, Shinar E, Freund H. Managing the granulocitopenic patients with acute perianal inflammatory disease. Am J Surg. 1986;152(5):510–2. doi: 10.1016/0002-9610(86)90217-5.

Некоторые аспекты трансплантации костного мозга у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом острого лимфобластного лейкоза: обзор литературы и собственное наблюдение

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Субботина Н.Н., Попа А.В., Долгополов И.С., Бояршинов В.К., Пименов Р.И., Дайлидите В.В., Менткевич Г.Л.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Наталья Николаевна Субботина, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-45-08; e-mail: natik-23@yandex.ru

Для цитирования: Субботина Н.Н., Попа А.В., Долгополов И.С. и др. Некоторые аспекты трансплантации костного мозга у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом острого лимфобластного лейкоза: обзор литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):331–6.

РЕФЕРАТ

Известно, что с увеличением количества факторов риска рецидивов острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) более выраженными становятся различия в выживаемости пациентов, получавших только химиотерапию либо химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Для детей и молодых взрослых с ОЛЛ стандартом остаются миелоаблативные режимы кондиционирования перед выполнением ТГСК. Наиболее высокие показатели выживаемости демонстрирует исторический «режим ТОТ-ЦФ» с последующей ТГСК от совместимого родственного донора. Выживаемость пациентов с рецидивами ОЛЛ после аллогенной ТГСК остается низкой. Повторная ТГСК остается единственным возможным лечебным подходом для достижения длительной выживаемости не более чем у 10–15 % больных. Поздние рецидивы после первой ТГСК и возраст пациентов менее 10 лет являются статистически значимыми факторами более благоприятного прогноза. В статье приводится собственное клиническое наблюдение больной ОЛЛ из группы очень высокого риска, которой проводились химиотерапия, 3 аллогенных родственных ТГСК с привлечением разных доноров, а также дополнительная трансфузия периферических стволовых клеток крови от второго HLA-совместимого донора. Ко времени подготовки публикации (23 мес. после гаплоидентичной ТГСК) пациентка остается под наблюдением в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, крайне неблагоприятный прогноз, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования.

Получено: 3 марта 2015 г.

Принято в печать: 3 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Favre C, Foa R, Locatelli F, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a report from the AIEOP registry. Haematologica. 2013;98(8):1273–81. doi: 10.3324/haematol.2012.079707.
  2. Silverman LB, Gelber RD, Clavell LA, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97(5):1211–8. doi: 10.1182/blood.v97.5.1211.
  3. Arico M, Valsecchi MG, Messina C, et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood. 2002;100(2):420–6. doi: 10.1182/blood.v100.2.420.
  4. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet. 2008;371(9617):1030–43. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60457-2.
  5. Pulte D, Gondos A, Brenner H. Trends in 5-and 10-year survival after diagnosis with childhood hematologic malignancies in the United States 1990–2004. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1271–3. doi: 10.1093/jnci/djn276.
  6. Burke PW, Douer D. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Acta Haematol. 2014;132(3–4):264–73. doi: 10.1159/000360204.
  7. Barry EV, Silverman LB. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Curr Hematol Malig Rep. 2008;3(3):161–6. doi: 10.1007/s11899-008-0023-9.
  8. Balduzzi A, Klingebiel T, Peters C, et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomization in an international prospective study. The Lancet. 2005;366(9486):635–42. doi: 10.1016/s0140-6736(05)66998-x.
  9. Kato M, Horikoshi Y, Okamoto Y, et al. Second allogeneic hematopoietic SCT for relapsed ALL in children. Bone Marrow Transplant. 2012;47(10):1307–11. doi: 10.1038/bmt.2012.29.
  10. Poon LM, Bassett R. Jr, Kebriaei P, et al. Outcomes of second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2013;48(5):666–70. doi: 10.1038/bmt.2012.195.
  11. Spyridonidis A, Labopin M, Rocha V, et al. Immunotherapy Subcommittee of Acute Leukemia Working Party. Outcomes and prognostic factors of adults with acute lymphoblastic leukemia who relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation. An analysis on behalf of the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Leukemia. 2012;26(6):1211–7. doi: 10.1038/leu.2011.351.
  12. Mohty M, Nagler A, Rocha V, et al. Acute Leukemia Working Party of EBMT. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2010;116(22):4439–43. doi: 10.1182/blood-2010-02-266551.
  13. Eom KS, Shin SH, Lee S, et al. Comparable long-term outcomes after reduced-intensity conditioning versus myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult high-risk acute lymphoblastic leukemia in complete remission. Am J Hematol. 2013;88(8):634–41. doi: 10.1002/ajh.23465.
  14. Verneris MR, Eapen M, Davies SM, et al. Reduced-Intensity Conditioning Regimens for Allogeneic Transplantation in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1237–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.03.009.
  15. Bunin N, Cnaan A, Simms S, et al. Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing conditioning regimens for children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant. 2003;32(6):543–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1704198.
  16. Davies SM, Ramsay NK, Horowitz MM, et al. Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2000;18(2):340–7.
  17. Blaise D, Maraninchi D, Archimbaud E, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: A randomized trial of a busulfan-cytoxan versus cytoxan-total body irradiation as preparative regimen. A report from the Groupe d’Etudes de la Greffe de Moelle Osseuse. Blood. 1992;79:2578–82.
  18. Dusenbery KE, Daniels KA, McClure JS, et al. Randomized comparison of cyclophosphamide-total body irradiation versus busulfan-cyclophosphamide conditioning in autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(1):119–28. doi: 10.1016/0360-3016(94)00335-i.
  19. Ringden O, Ruutu T, Remberger M, et al. A randomized trial comparing busulfan with total body irradiation as conditioning in allogeneic marrow transplant recipients with leukemia: A report from the Nordic Bone Marrow Transplantation Group. Blood. 1994;83(9):2723–30.
  20. Ringden O, Labopin M, Tura S, et al. A comparison of busulfan versus total body irradiation combined with cyclophosphamide as conditioning for autograft or allograft bone marrow transplantation in patients with acute leukemia. Br J Haematol. 1996;93(3):637–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1681.x.
  21. Rozman C, Carreras E, Qian C, et al. Risk factors for hepatic veno-occlusive disease following HLA-identical sibling bone marrow transplantation for leukemia. Bone Marrow Transplant. 1996;17(1):75–80.
  22. Bhatia S, Ramsay NK, Neglia JP, et al. Malignant neoplasms following bone marrow transplantation. Blood. 1996;87(9):3633–9.
  23. Deeg HJ, Gluckman E, Storb R, et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood. 1996;87(1):386–92.
  24. Chou RH, Wong GB, Wara WM, et al. Toxicities of total-body irradiation for pediatric bone marrow transplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34(4):843–51.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход?

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

Петрова Г.Д.1, Мелкова К.Н.1,Чернявская Т.З.1,  Горбунова Н.В.1, Афанасьев Б.В.2, Демина Е.А. 1,  Кострыкина В.Н.1,  Доронин В.А.1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Галина Дмитриевна Петрова, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-13-59; e-mail: galina_petrova@bk.ru

Для цитирования: Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении Лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Роль однократной и двойной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (ЛХ) сегодня окончательно не определена. Цель исследовании — изучить роль однократной и двойной аутоТГСК у больных ЛХ, не достигших полной ремиссии (ПР) после индукционной полихимиотерапии первой линии (результаты одноцентрового проспективного исследования).

Методы. С 2007 по 2014 г. в исследование было включено 62 больных ЛХ. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с поддержкой аутоГСК выполнена однократно у 53 пациентов, дважды — у 10.

Результаты. Выявлено неблагоприятное прогностическое значение большого объема предшествующего химиолучевого лечения на показатели общей выживаемости (ОВ) после аутоТГСК (p = 0,03). Самостоятельное прогностическое значение для ОВ (p = 0,004) имели непосредственные результаты первой аутоТГСК. Частичная ремиссия (ЧР) или стабилизация заболевания (СЗ), достигнутые после первой аутоТГСК, когда выполнение второй ВДХТ с поддержкой аутоГСК предпочтительнее, чем альтернативное противоопухолевое лечение (p = 0,004), служат основным показанием ко второй трансплантации. Прогрессирование заболевания (ПЗ) после первой аутоТГСК может рассматриваться противопоказанием к выполнению второй. Ввиду низкой эффективности и высокой токсичности вторая аутоТГСК не улучшает результаты лечения в сравнении с альтернативными подходами (p = 0,6). Показана важность достижения ПР на любом этапе лечения, которая связана с длительной продолжительностью жизни без признаков заболевания и хорошим ее качеством.

Заключение. АутоТГСК — эффективный метод лечения больных при отсутствии полной ремиссии после противоопухолевого лечения первой линии. Проведение второй аутоТГСК целесообразно у пациентов с ЧР/СЗ после первой. Больные с ПЗ после первой аутоТГСК нуждаются в поиске альтернативных вариантов противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичная рефрактерность, двойная аутоТГСК.

Получено: 5 мая 2015 г.

Принято в печать: 2 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: Results of a BNLI randomized trial. The Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-l.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy requiring autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: A randomised trial. The Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.
  3. Moreau P, Fleury J, Brice P, et al. Early intensive therapy with autologous stem cell transplantation in advanced Hodgkin’s disease: retrospective analysis of 158 cases from the French Registry. Bone Marrow Transplant. 1998;21(8):787–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1701174.
  4. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G, et al. High dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: Results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol. 1999;17(10):3101–9.
  5. Andre M, Henry-Amar M, Pico JL, et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin’s disease induction failure: a case-control study Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol. 1999;17(1):222–9.
  6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang MJ, et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: A report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 1999;17(2):534–45.
  7. Josting A, Reiser M, Rueffer U, et al. Treatment of primary progressive Hodgkin’s and aggressive non-Hodgkin lymphoma: is there a chance for cure? J Clin Oncol. 2000;18(2):332–9.
  8. Czyz J, Hellmann A, Dziadziusko R, et al. High dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation is an effective treatment of primary refractory Hodgkin’s disease. Retrospective study of the Polish Lymphoma Research Group. Bone Marrow Transplant. 2002;30(1):29–34. doi: 10.1038/sj.bmt.1703590.
  9. Constans M, Sureda A, Terol MJ, et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: Results and clinical variables affecting outcome. Ann Oncol. 2003;14(5):745–51. doi: 10.1093/annonc/mdg206.
  10. Morabito F, Stelitano C, Luminari S, et al. The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with primary refractory Hodgkin’s lymphoma: a report from the Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi (GISL). Bone Marrow Transplant. 2006;37(3):283–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1705235.
  11. Ferme C, Mounier N, Divine M, et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J Clin Oncol. 2002;20(2):467–75. doi: 10.1200/jco.20.2.467.
  12. Moskowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  13. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клиническая онкогематология. 2014;7(3):317–26.
    [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cells transplantation for primary resistant and relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma. Is there an equal right to exist? Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):317–26. (In Russ)]
  14. Castagna L, Crocchiolo R, Giordano L, et al. High-dose melphalan with autologous stem cell support in refractory Hodgkin lymphoma patients as a bridge to second transplant. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):499–504. doi: 10.1038/bmt.2014.
  15. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/jco.2010.30.5771.
  16. Milpied N, Fielding AK, Pearce RM, et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(4):1291–6.
  17. Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, et al. Bone marrow transplants from HLA identical siblings in advanced Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(2):572–8.
  18. Sureda A, Canals C, Arranz R, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study – a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2012;97(2):310–7. doi: 10.3324/haematol.2011.045757.
  19. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: An analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26(2):455–62. doi: 10.1200/jco.2007.13.2415.
  20. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. Современная онкология. 2013;(Экстравыпуск):11–5.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical recommendations for diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Sovremennaya onkologiya. 2013;(Extra issue):11–5. (In Russ)]
  21. Ahmed T, Lake DE, Beer M, et al. Single and double autotransplants for relapsing/refractory Hodgkin’s disease: results of two consecutive trials. Bone Marrow Transplant. 1997;19(5):449–54. doi: 10.1038/sj.bmt.1700682.
  22. Fitoussi O, Simon D, Brice P, et al. Tandem transplant of peripheral blood stem cells for patients with poor-prognosis Hodgkin’s disease or non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 1999;24(7):747–55. doi: 10.1038/sj.bmt.1701981.
  23. Ahmed T, Rashid K, Waheed F, et al. Long-term survival of patients with resistant lymphoma treated with tandem stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2005;46(3):405–14. doi: 10.1080/10428190400019826.
  24. Fung HC, Stiff P, Schriber J, et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(5):594–600. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.01.072.
  25. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al, GELA/SFGM Study Group. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  26. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  27. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  28. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1016/s0022-3468(05)80080-6.
  29. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244.
  30. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. РМЖ. Приложение. Онкология. 2012;2:28–33.
    [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Use of stimulated bone marrow for transplantation in oncology. RMJ. Prilozhenie. Onkologiya . 2012;2:28–33. (In Russ)]
  31. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н. и др. Получение гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации при злокачественных новообразованиях у взрослых. Вестник Российской академии медицинских наук. 2009;9:20–7.
    [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Abdusalamov SN, et al. Procurement of hematopoietic stem cells for transplantation in malignancies in adults. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2009;9:20–7. (In Russ)]
  32. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1995;13(3):588–95.
  33. Ballestrero А, Clavio M, Ferrando F, et al. High-dose chemotherapy with tandem autologous transplantation as part of the initial therapy for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Oncol. 2000;17(5):1007–13. doi: 10.3892/ijo.17.5.1007.
  34. Wilson WH, Jain V, Bryant G, et al. Phase I and II study of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous bone marrow rescue in lymphomas and solid tumors. J Clin Oncol. 1992;10(11):1712–22.
  35. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З., Афанасенков А.А. Градация интенсивности и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2009;2(4):334–42.
    [Abdusalamov SN, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, Afanasenkov AA. Intensity grading and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(4):334–42. (In Russ)]
  36. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. Профилактические режимы ведения больных и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2010;3(1):21–9.
    [Abdusalamov SN, Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ. Preventive care and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(1):21–9. (In Russ)]
  37. Hertzberg M. Relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: what is the best salvage therapy and do we need RIC-alloSCT? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):123–47. doi: 10.1016/j.hoc.2013.09.001.
  38. Eichenauer DA, Engert A, Andre M, et al, ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):iii70–iii5. doi: 10.1093/annonc/mdu181.

Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л., Катерина В.А., Волчков Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Слесарчук О.А., Станчева Н.В., Бондаренко С.Н., Афанасьев Б.В.

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20.

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить возможности серийного определения уровня экспрессии гена WT1 для предсказания и диагностики посттрансплантационных рецидивов острых миелоидных лейкозов (ОМЛ).

Методы. С помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени проведено серийное измерение уровня экспрессии гена WT1 в посттрансплантационный период у 34 больных ОМЛ. Всем 34 пациентам выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: неродственная (n = 22), родственная (n = 12), в т. ч. гаплоидентичная (n = 4). У 5 из 34 больных имел место ОМЛ как результат трансформации миелодиспластических синдромов. Параллельно оценивали уровень донорского химеризма и количество бластных клеток в костном мозге и крови. У 8 больных определяли уровень экспрессии генов AML1/ETO (n = 4) и EVI1 (n = 4), результаты были сопоставлены с таковыми гена WT1.

Результаты. На основании изучения данных по экспрессии гена WT1 выделены две равных группы больных. Группу 1 составили пациенты со стойкой нормальной экспрессией изученного молекулярного показателя в посттрансплантационный период, а 2-ю — с его нарушенной экспрессией. Исходный уровень экспрессии гена WT1 практически не зависел от морфоцитохимического и цитогенетического вариантов ОМЛ. В посттрансплантационный период уровень экспрессии коррелировал с таковым генов AML1/ETO и EVI1. Повышение экспрессии гена WT1 часто значительно опережало характерное для посттрансплантационных рецидивов ОМЛ снижение уровня донорского химеризма и нарастание содержания бластных клеток в костном мозге и крови.

Заключение. Повышенный уровень экспрессии гена WT1 может служить не только маркером своевременной диагностики посттрансплантационных рецидивов у больных ОМЛ, но и мониторинговым тестом качества их лечения.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, мониторинг экспрессии генов WT1, AML1/ETO и EVI1, диагностика посттрансплантационных рецидивов, молекулярный контроль лечения.

Получено: 19 марта 2015 г.

Принято в печать: 1 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wertheim GB, Bagg A. Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndromes. Exp Rev Mol Diagn. 2011;11(4):361–6. doi: 10.1586/erm.11.19.
  2. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058–66. doi: 10.1056/nejmoa0903840.
  3. Rocquain J, Carbuccia N, Trouplin V, et al. Combined mutations of ASXL1, CBL, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KRAS, NPM1, NRAS, RUNX1, TET2 and WT1 genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. BMC Cancer. 2010;10(1):401. doi: 10.1186/1471-2407-10-401.
  4. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  5. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1−2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  6. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative PCR (RQ-PCR) detection of minimal residual disease (MRD) by optimized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia (AML): A European LeukemiaNet Study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  7. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
  8. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  9. Tamaki H, Ogawa H, Inoue K, et al. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood. 1996;88(11):4396–8.
  10. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  11. Bader P, Niemeyer C, Weber G, et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia? Eur J Haematol. 2004;73(1):25–8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00260.x.
  12. Lange T, Hubmann M, Burkhard R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  13. Ueda Y, Mizutani C, Nannya Y, et al. Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1450–8. doi: 10.3109/10428194.2012.745074.
  14. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):551–63.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes and clinical significance of WT1 gene overexpression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):551–63. (In Russ)]
  15. Heesch S, Goekbuget N, Stroux A, et al. Prognostic implications and expression of the Wilms tumor 1 (WT1) gene in adult T-lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2010;95(6):942–9. doi: 10.3324/haematol.2009.016386.
  16. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hodgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  17. Drakos E, Rassidakis GZ, Tsioli F, et al. Differential expression of WT1 gene product in non-Hodgkin lymphomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005;13(2):132–7. doi: 10.1097/01.pai.0000143786.62974.66.
  18. Inoue K, Sugiyama H, Ogawa H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  19. Inoue K, Ogawa H, Yamagami T, et al. Long–term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood. 1996;88:2267–78.
  20. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;89(4):1405–12.
  21. Candoni A, Toffoleti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  22. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  23. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(1):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  24. Frairia C, Aydin S, Riera L, et al. WT1 expression in аcute myeloid leukaemia: a useful marker for improving therapy response evaluation. Blood. 2013;122(21): Abstract 2588.
  25. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  26. Zhao XS, Yan CH, Liu DH, et al. Combined use of WT1 and flow cytometry monitoring can promote sensitivity of predicting relapse after allogeneic HSCT without affecting specificity. Ann Hematol. 2013;92(8):1111–9. doi: 10.1007/s00277-013-1733-1.
  27. Yoon J-H, Kim H-J, Kim J-W, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12);1466−74. doi: 101038/bmt.2014.180.
  28. Hosen N, Shirakata T, Nishida S, et al. The Wilm’s tumor gene WT1-GFP knock-in mouse reveals the dynamic regulation of WT1 expression in normal and leukemic hematopoiesis. Leukemia. 2007;21(8):1783–91. doi: 10.1038/sj.leu.2404752.
  29. Huff V. Wilm’s tumours about tumour suppressor genes, an oncogene and chameleon gene. Nat Rev Cancer. 2011;11(2):111–21. doi: 10.1038/nrc3002.
  30. Zhang Q, Zhang Q, Li Q, et al. Monitoring of WT1 and its target gene IRF8 expression in acute myeloid leukemia and their significance. Int J Lab Hematol. 2014;37(4):e67–e71. doi: 10.1111/ijlh.12309.
  31. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in AML patients with t(8;21)(q22;q22) translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  32. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis recovery after post-transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), monosomy 7 and EVI1 oncogene overexpression after donor lymphocyte infusions and administration of hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)]
  33. Messina C, Candoni A, Carraba MG, et al. Wilms’ tumor gene 1 transcript levels in leukopheresis on peripheral blood hematopoietic cells predict relapse risk in patients autografted for acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(10):1–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.017.

Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), –7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , , , ,

Н.Н. Мамаев, А.В. Горбунова, Т.Л. Гиндина, О.А. Слесарчук, В.Н. Овечкина, С.Н. Бондаренко, О.В. Голощапов, В.М. Кравцова, Б.В. Афанасьев

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Институт детской онкологии, гематологии и трансфузиологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Представлено наблюдение успешного лечения посттрансплантационного рецидива острого миеломонобластного лейкоза (М4-вариант по ФАБ) с прогностически неблагоприятными аномалиями: инверсией inv(3)(q21q26), моносомией 7 и гиперэкспрессией гена EVI1. Достигнуто стойкое восстановление донорского гемопоэза после 1-го курса высокодозной терапии цитарабином, повторных инфузий донорских лимфоцитов и нескольких курсов гипометилирующих препаратов (децитабин, азацитидин). Обсуждаются возможные молекулярные механизмы этой эффективной терапии с целью ее воспроизведения в будущем у пациентов с аналогичными клиническими ситуациями.

Ключевые слова: ОМЛ, inv(3)(q21q26), гиперэкспрессия гена EVI1, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рецидивы, лечение, инфузии донорских лимфоцитов, гипометилирующие агенты.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодис- пластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4.[Mamayev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. et al. Leukemias and myelodisplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klin. onkogematol. 2012; 5(4): 361–4. (In Russ.)].
  1. Barrett A.J., Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert. Rev. Hematol. 2010; 3(4): 429–41.
  2. Arellano M.L., Langston A., Winton E. et al. Treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic transplantation: a single center experience. Biol. Blood Marrow Transplant. 2007; 13(1): 116–23.
  3. Porter D.L., Alyea E.P., Antin J.H. et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention, and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1467–503.
  4. Pavletic S.Z., Kumar S., Mohty M. et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention, and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 871–90.
  5. Wang Y., Liu D.-H., Fan Z.-P. et al. Prevention of relapse using DLI can increase survival following HLA-identical transplantation in patients with advanced-stage acute leukemia: a multi-center study. Clin. Transplant. 2012. doi: 10.111/j.1399-0012.2012.01626.x.
  6. Lubbert M., Bertz H., Wasch R. et al. Efficacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant. 2009; 45(4): 627–32.
  7. Craddock C., Quek L., Goardon N. et al. Azacitidine fails to eradicate leukemic stem/progenitor cell populations in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Leukemia 2012; doi: 10.1038/leu.2012.312.
  8. Candoni A., Tiribelli M., Toffoletti E. et al. Quantitative assessment of WT1 gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 2009; 82(1): 61–8.
  9. Zhao X.-S., Jin S., Zhu H.-H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011. doi:10.1038/bmt.2011.121.