аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , , ,

К.Н. Мелкова, Г.Д. Петрова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, О.П. Трофимова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Капитолина Николаевна Мелкова, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: frolov63@bk.ru

Для цитирования: Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Горбунова Н.В. и др. Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):494–500.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-494-500

РЕФЕРАТ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток считается сегодня стандартом лечения при многих онкогематологических заболеваниях. Ключевым этапом выполнения любого типа трансплантации является выбор режима кондиционирования. В статье систематизированы режимы кондиционирования с точки зрения миелоаблативности, конкретизированы понятия «аутологичная трансплантация» и «высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками», «аллогенная трансплантация» и «иммунотерапия». Современная унифицированная классификация режимов кондиционирования различной интенсивности может служить важной прогностической составляющей при оценке как рисков, так и эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ключевые слова: режимы кондиционирования, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тотальное терапевтическое облучение, острый лейкоз, лимфома Ходжкина, множественная миелома.

Получено: 29 марта 2017 г.

Принято в печать: 8 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):476–82. doi: 10.1038/bmt.2014.312.
  2. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):395–9.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Bone Marrow Transplantation in Case of Acute Leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):395–9. (In Russ)]
  3. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Primary Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Supposed Zugzwang or Zwischenzug? Clinical oncohematology. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330. (In Russ)]
  4. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary-Refractory Course of Hodgkin’s Lymphoma and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Results of Single Center Prospective Study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  5. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для консолидации ремиссии острого миелобластного лейкоза с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. Онкогематология. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61.[Petrova GD, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Remission Consolidation of Acute Myeloblastic Leukemia with Factors of Poor Prognosis in Disease Onset. Oncohematology. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61. (In Russ)]
  6. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Чернявская Т.З. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток для проведения аутологичной трансплантации у пациентов с лимфомой Ходжкина неблагоприятного прогноза. Вестник ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2015;26(3):51–6.[Melkova KN, Petrova GD, Chernyavskaya TZ. Hematopoietic Stem Cells Preparation for Autologous Transplantation in Patients with Hodgkin’s Lymphoma of Poor Prognosis. Vestnik FGBNU «RONTs im. N.N. Blokhina». 2015;26(3):51–6. (In Russ)]
  7. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. Онкология. 2012;(2, приложение):28–33.[Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Usage of Stimulated Bone Marrow for Oncology Transplantation. Onkologiya. 2012;(2 Suppl):28–33. (In Russ)]
  8. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Application of autologous stimulated bone marrow as a source of hematopoietic material for transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):33.
  9. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Using stimulated bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for allogenic transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):34.
  10. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в онкологии и гематологии. Вестник московского онкологического общества. 2011;2:3–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Oncology and Hematology. Vestnik moskovskogo onkologicheskogo obshchestva. 2011;2:3–4. (In Russ)]
  11. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в гематологии. Клиническая онкогематология. 2011;4(1):70–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Hematology. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(1):70–4. (In Russ)]
  12. Мелкова К.Н. Аллогенная трансплантация костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):1–12.[Melkova KN. Allogeneic Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):1–12. (In Russ)]
  13. Vriesendorp HM. Aims of the conditioning. Exp Hematol. 2003;31(10):844–54. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00229-7.
  14. Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T, et al. Reducing transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004;89(10):1238–47.
  15. Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. и др. Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(2):96–114.[Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ, et al. Total Human Body Irradiation at Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(2):96–114. (In Russ)]
  16.  Gratwohl A, Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Masszi T, eds. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 6th edition. Genoa: Forum service editore; 2012. pp. 122–37.
  17. Bensinger WI. High-dose preparatory regimens. In: Forman SJ, Negrin RS, Antin JH, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 5th edition. Willey Blackwell; 2016. Vol. 1. pp. 223–31.
  18. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Проведение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Радиационная онкология и ядерная медицина. 2012;2:30–6.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Performance of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Radiatsionnaya onkologiya i yadernaya meditsina. 2012;2:30–6. (In Russ)]
  19. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Техническое и дозиметрическое обеспечение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Медицинская физика. 2012;3(55):11–9.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Technical and Radiation-Monitoring Supply of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya fizika. 2012;3(5):11–9. (In Russ)]
  20. Лебеденко И.М., Чернявская Т.З., Ставицкий Р.В. и др. Технический контроль состояния организма и его систем в процессе химио-лучевой терапии и трансплантации костного мозга при острых лейкозах. Медицинская техника. 2014;5:32–7.[Lebedenko IM, Chernyavskaya TZ, Stavitskii RV, et al. Technical Control of Patient’s Body State and Its Systems in Process of Chemoradiotherapy and Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya tekhnika. 2014;5:32–7. (In Russ)]
  21. Storb RF, Champlin R, Riddell SR, et al. Non-myeloablative transplants for malignant disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001;1:375–91. doi: 10.1182/asheducation-2001.1.375.
  22. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д. Материалы 41-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):343–52.[Melkova KN, Petrova GD. Materials of 41st Congress of European Society of Bone Marrow Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):343–52. (In Russ)]
  23. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood. 2004;104(4):961–8. doi: 10.1182/blood-2004-02-0545.
  24. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, et al. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.497.
  25. Khouri I, Giralt S, Champlin R. Non-Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Transplantation and Induction of Graft-Versus-Malignancy. In: Bashey A, Ball ED, eds. Cancer Treatment and Research. Boston: Springer; 2002. рр. 137–47. doi: 10.1007/978-1-4615-0919-6_7.

Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , , ,

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, А.А. Осипова1, Т.Л. Гиндина1, А.И. Шакирова1, Т.А. Быкова1, А.Д. Кулагин1, И.А. Самородова2, Е.В. Карякина3, Е.А. Украинченко4, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 СПб ГБУЗ «Александровская больница», пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):351–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности и безопасности терапии азацитидином и децитабином перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ), миелодиспластическом синдроме (МДС), хроническом миеломоноцитарном лейкозе и ювенильном миеломоноцитарном лейкозе.

Методы. В исследование включено 62 больных, получавших гипометилирующие препараты (ГМП) перед аллоТГСК. Медиана возраста составила 28 лет (диапазон 1–68 лет), женщин было 27 (43,5 %), мужчин — 35 (56,5 %).

Результаты. Общий ответ (полная + частичная ремиссия) составил 42 % (n = 26). Ко времени выполнения аллоТГСК у 41 (66 %) пациента не было прогрессирования опухоли. Согласно многофакторному анализу, показатели общей выживаемости (ОВ) статистически значимо увеличивались при наличии приживления трансплантата (отношение рисков [ОР] 0,002; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,001–0,74; p = 0,03), а также при назначении ГМП после аллоТГСК (ОР 0,24; 95% ДИ 0,08–0,67; p = 0,007). При констатации ответа (стабилизация, частичная или полная ремиссия) на ГМП перед аллоТГСК (ОР 6,4; 95% ДИ 0,75–54,0; p = 0,08) отмечалось улучшение показателей ОВ. Бессобытийная выживаемость (БСВ) статистически значимо улучшалась при сохранении ответа на азацитидин и децитабин ко времени выполнения аллоТГСК (ОР 38,9; 95% ДИ 1,3–1198,0; p = 0,03) и при наличии приживления трансплантата (ОР 0,02; 95% ДИ 0,005–0,1; p = 0,001). У пациентов с МДС по сравнению с ОМЛ (ОР 2,3; 95% ДИ 0,9–22,0; p = 0,08) отмечается тенденция к улучшению БСВ. Показатели выживаемости без прогрессирования были выше у пациентов с числом бластных клеток в костном мозге менее 31 % ко времени установления диагноза (ОР 1,1; 95% ДИ 1,1–9,9; p = 0,01).

Заключение. Использование азацитидина и децитабина перед аллоТГСК позволяет безопасно контролировать опухолевую массу у больных МДС и поддерживать достигнутую ремиссию при ОМЛ. У пациентов с ответом на ГМП отмечаются лучшие показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующие препараты, азацитидин, децитабин.

Получено: 19 декабря 2016 г.

Принято в печать: 9 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382.
    [Shirin AD, Baranova OYu. Hypomethylating Agents in Oncohematology. Clinical oncohematology. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. (In Russ)]
  2. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25.
    [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloblastic leukemia in first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23.
    [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  4. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.
  5. Sohn SK, Moon JH. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;95(2):243–50. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.03.004.
  6. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D, et al. Azacitidine in patients with acute myeloid leukemia medically unfit for or resistant to chemotherapy: a multicenter phase I/II study. Leuk Lymphoma. 2012;53(1):110–7. doi: 10.3109/10428194.2011.606382.
  7. Cruijsen M, Lubbert M, Huls G, et al. Clinical Results of Hypomethylating Agents in AML Treatment. J Clin Med. 2014;4(1):1–17. doi: 10.3390/jcm4010001.
  8. Field T, Perkins J, Anasetti C, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  9. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014;5(1):89–105. doi: 10.1016/j.jgo.2013.08.004.
  10. Komrokji RS, DeZern AE, Sekeres MA, et al. Validation of International Working Group (IWG) Response Criteria in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium (MDS CRC). Blood. 2015;126:909.
  11. Seymour JF, Buckstein R, Santini V, et al. Efficacy and Safety of Azacitidine (AZA) Versus Conventional Care Regimens (CCR) in Patients Aged ≥ 75 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML) in the Phase 3 AZA-AML-001 Study. Blood. 2016;128:2818.
  12. Garcia JS, Jain N, Godley LA. An update on the safety and efficacy of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Onco Targets Ther. 2010;3:1–13. doi: 10.2147/ott.s7222.
  13. Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419.
    [Kostroma II, Gritsaev SV, Karyagina EV, et al. Hematological Improvement is a Favorable Response to Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemias and Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. (In Russ)]
  14. Potter VT, Iacobelli S, Biezen A, et al. Comparison of Intensive Chemotherapy and Hypomethylating Agents before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Advanced Myelodysplastic Syndromes: A Study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(9):1615–20. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.05.026.
  15. Jabbour E, Mathisen MS, Garcia-Manero G, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation versus hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndrome: A retrospective case-control study. Am J Hematol. 2013;88(3):198–200. doi: 10.1002/ajh.23371.
  16. Ahn JS, Kim YK, Min YH, et al. Azacitidine Pre-Treatment Followed by Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Acta Haematol. 2015;134(1):40–8. doi: 10.1159/000368711.
  17. Waespe N, Akker Van Den M, Klaassen RJ, et al. Response to treatment with azacitidine in children with advanced myelodysplastic syndrome prior to hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(12):1508–15. doi: 10.3324/haematol.2016.145821.
  18. Prebet Th, Gore SD, Esterni B, et al. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. J Clin Oncol. 2011;29(24):3322–7. doi: 10.1200/jco.2011.35.8135.
  19. Bally C, Thepot S, Quesnel B, et al. Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (tMDS/AML): A report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM). Leuk Res. 2013;37(6):637–40. doi: 10.1016/j.leukres.2013.02.014.
  20. Fenaux P, Mufti GJ, Peterson BL, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  21. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao Th, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  22. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  23. Pleyer L, Burgstaller B, Greil R, et al. Azacitidine front-line in 339 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia: comparison of French-American-British and World Health Organization classifications. J Hematol Oncol. 2016;9(1):39. doi: 10.1186/s13045-016-0263-4.
  24. Yahng SA, Yooh JH, Shin SH, et al. Response to pretransplant hypomethylating agents influences the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol. 2013;90(2):111–20. doi: 10.1111/ejh.12038.
  25. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51.
    [Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. Acute Myeloblastic Leukemia and Myelodysplastic Syndrome: Azacitidine for Prophylactic and Preventive Purposes after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. (In Russ)]
  26. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.

Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, О.А. Слесарчук1, А.Г. Смирнова1, О.С. Успенская2, Я.В. Гудожникова1, А.А. Осипова1, В.С. Сергеев1, Н.Н. Мамаев1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность превентивной и профилактической посттрансплантационной терапии азацитидином (5-AZA) у пациентов с высоким риском посттрансплантационного рецидива.

Методы. В исследование, выполненное методом парного анализа, включено 136 пациентов: 68 из них после аллоТГСК получали 5-AZA, 68 составили группу исторического контроля. 5-AZA назначался с профилактической или превентивной целью. Результаты оценивались с учетом ОВ, ЧР, БСВ, ЛНЗ и ВБРР.

Результаты. В группе терапии 5-AZA и группе сравнения 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 76 (95% ДИ 60–84 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (p = 0,001) соответственно; 2-летняя ОВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 (95% ДИ 26–48 %) (p = 0,007); 1-летняя частота рецидивов (ЧР) — 34 (95% ДИ 22–46 %) и 51 % (95% ДИ 38–64 %) (p = 0,02); 1- и 2-летняя летальность, не связанная с заболеванием (ЛНЗ), была одинакова — 5 (95% ДИ 0,1–14,0 %) и 25 % (95% ДИ 13–37 %) (p = 0,005); 1-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 76 (95% ДИ 61–85 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (p = 0,001); 2-летняя БСВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 % (95% ДИ 26–48 %) (p = 0,01); 1-летняя выживаемость без рецидивов и РТПХ (ВБРР) — 55 (95% ДИ 41–69 %) и 28 % (95% ДИ 17–39 %) (p = 0,001); 2-летняя ВБРР — 47 (95% ДИ 32–62 %) и 27 % (95% ДИ 17–37 %) соответственно (p = 0,002).

Заключение. Применение 5-AZA с профилактической и превентивной целью после аллоТГСК не увеличивает риск развития РТПХ и ЛНЗ, не подавляет РТПЛ и может использоваться в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов (ИДЛ) в безопасном режиме. Терапия 5-AZA безопасна в ранний срок после аллоТГСК. Препарат не подавляет развитие РТПЛ и может использоваться у пациентов с высоким риском для предотвращения ранних посттрансплантационных рецидивов. Применение 5-AZA совместно с ИДЛ не увеличивает частоту тяжелой РТПХ.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующая терапия, азацитидин.

Получено: 18 июля 2016 г.

Принято в печать: 17 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:1047–55.
  2. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(10):579–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150.
  3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25.
    [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloblastic leukemia at the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  4. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23.
    [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the OML-01.10 multi-center randomized trial: coordination center results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  5. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15:60–87.
  6. Pavletic SZ, Kumar S, Mohty M, et al. NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):871–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.04.004.
  7. Mawad R, Lionberger JM, Pagel JM. Strategies to Reduce Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):132–40. doi: 10.1007/s11899-013-0153-6.
  8. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National CANCER Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: part III, prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  9. Porter DL, Aleya EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  10. Слесарчук О.А., Бабенко Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2013;84(7):26–33.
    [Slesarchuk OA, Babenko EV, Afanas’ev BV, et al. Effectiveness of donor lymphocyte infusion of patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):26–33. (In Russ)]
  11. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for B. Marrow Transplantation. Treatment, risk factors, and outcome of adult with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012;119(6):1599–606. doi: 10.1182/blood-2011-08-375840.
  12. Christopeit M, Kuss O, Finke J, et al. Second allograft for hematologic relapse of acute leukemia after first allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors: the role of donor change. J Clin Oncol. 2013;31(26):3259–71. doi: 10.1200/jco.2012.44.7961.
  13. Craddock C, Nagra S, Peniket A, et al. Factors predicting long-term survival after T-cell depleted reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(6):989–95. doi: 10.3324/haematol.2009.013920.
  14. Kroger N, Stubig T, Atanackovic D. Immune-Modulating Drugs and Hypomethylating Agents to Prevent or Treat Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):168–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.09.009.
  15. Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(11):1039–51. doi: 10.1517/17460441.2012.722618.
  16. Choi J, Ritchey J, Prior LJ, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host-disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.
  17. Goodyear CO, Dennis M, Jilani N, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.
  18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with myelodisplastic syndrome: a study of leukemia and cancer group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance Therapy With Low-Dose Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Recurrent Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2012;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.
  21. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.
  22. Antar A, Otrock ZK, Kharfan-Dabaja M, et al. Azacitidine in the treatment of extramedullary relapse of AML after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):994–5. doi: 10.1038/bmt.2012.256.
  23. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions – A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.
  24. Craddock Ch, Labopin M, Houhou M, et al. Activity and Tolerability of Azacitidine in Patients Who Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasia: a Survey from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2014;124: Poster 2506.
  25. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions ad first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1–7. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  26. Steinmann J, Bertz H, Wasch R, et al. 5-Azacitidine and DLI can induce long-term remissions an AML patients relapsed after allograft. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):690–5. doi: 10.1038/bmt.2015.10.
  27. Schroeder T, Frobel J, Cadedduu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.
  28. Czibere A, Bruns I, Kroger N, et al. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. 2010;45(5):872–6. doi: 10.1038/bmt.2009.266.
  29. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.

 

Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , ,

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, Е.С. Николаева, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, А.С. Боровкова, С.В. Разумова, О.В. Пирогова, А.Л. Алянский, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.С. и др. Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):383–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-383-390

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение различных цитогенетических характеристик, включая модальное число хромосом, количество хромосомных нарушений в сложном кариотипе и прогностически неблагоприятные хромосомные аномалии — НХА (–7/7q–, –5/5q–, –17/17p–, t(6;9)(p22;q34)), а также их влияние на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у больных с вариантом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), при котором наблюдается гипердиплоидный кариотип (ГВ-ОМЛ).

Методы. Обследовано 47 больных c ГВ-ОМЛ (21 женщина и 26 мужчин в возрасте 1–58 лет, медиана 23,9 года). Проведен анализ предикторов общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками.

Результаты. Наиболее частым в кариотипе было модальное число хромосом (МЧХ) 47–48. МЧХ наблюдали у 31 (66 %) больного. Высокая гипердиплоидия с числом хромосом 49–65 была выявлена у 13 (28 %) больных, а у 3 (6 %) — число хромосом приближалось к три- и тетраплоидному набору. Количественные аномалии хромосом оказались неслучайными. Самыми частыми были трисомии хромосом 8 (50 %), 21 (32 %), 13 (16 %) и 22 (16 %). Структурные хромосомные нарушения выявлены у 22 (47 %) больных, причем у 7 (19 %) — НХА (маркеры неблагоприятного прогноза). Однофакторный анализ выявил, что показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК различались у больных с разным клиническим статусом на момент трансплантации (ремиссия vs вне ремиссии; p = 0,003 и p = 0,002 соответственно) и с разными хромосомными аномалиями в гипердиплоидном кариотипе (НХА– vs НХА+; p = 0,001 и p = 0,03 соответственно). Дополнительный анализ в специально отобранной группе больных со сложным кариотипом (n = 19) показал, что ОВ у больных без НХА была лучше, чем у больных с НХА (p = 0,03). При многофакторном анализе независимыми предикторами ухудшения ОВ и БСВ оказались статус заболевания (рецидив) на момент аллоТГСК (p = 0,004 и p = 0,006 соответственно) и наличие НХА (p = 0,002 только для ОВ).

Заключение. Факторами высокого риска у больных ГВ-ОМЛ, которым выполнялись аллоТГСК, являются НХА. Пациенты с формальными критериями сложного кариотипа (³ 3 аномалий хромосом) не должны автоматически включаться в цитогенетическую группу неблагоприятного риска.

Ключевые слова: гипердиплоидный и сложный кариотипы, острый миелоидный лейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, прогноз.

Получено: 17 апреля 2016 г.

Принято в печать: 5 мая 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chilton L, Hills RK, Harrison CJ, et al. Hyperdiploidy with 49-65 chromosomes represents a heterogeneous cytogenetic subgroup of acute myeloid leukemia with differential outcome. Leukemia. 2013;28(2):321–8. doi: 1038/leu.2013.198.
  2. Sandahl JD, Kjeldsen E, Abrahamsson J, et al. Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: a NOPHO-AML study. Genes Chromos Cancer. 2014;53(8):667–75. doi: 1002/gcc.22177.
  3. Stolzel F, Mohr B, Kramer M, et al. Karyotype complexity and prognosis in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e386. doi: 101038/bcj.2015.114.
  4. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 1182/blood-2009-07-235358.
  5. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 1182/blood-2009-11-254441.
  6. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  7. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. 140. doi: 10.1002/ajmg.a.35995.
  8. Guo RJ, Atenafu EG, Craddock K, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation may alleviate the negative prognostic impact of monosomal and complex karyotypes on patients with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):690–5. doi: 1016/j.bbmt.2014.01.027.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах: прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q)

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, С.Н. Бондаренко, Е.С. Николаева, И.А. Петрова, О.А. Слесарчук, А.С. Боровкова, С.В. Разумова, А.Л. Алянский, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах: прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):271-78.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-271-278

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. Обследовано 44 больных ОМЛ с аномалиями хромосомы 5 и/или 7 (22 женского и 22 мужского пола в возрасте от 1,2 до 67 лет, медиана 31,2 года). Проведен анализ предикторов общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками.

Результаты. До аллоТГСК сложный кариотип (³ 3 хромосомных нарушений) был выявлен у 19 (43 %) больных, моносомный кариотип — у 8 (18 %). По данным однофакторного анализа, показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК отличались у больных различных возрастных групп (³ 18 vs < 18 лет; p = 0,01 и p = 0,05 соответственно), с различным клиническим статусом болезни на момент трансплантации (1 ремиссия vs другой статус; p = 0,1 и p = 0,008 соответственно), со сложным кариотипом и без такового (СК– vs СК+; p = 0,05 и p = 0,002 соответственно), с моносомным кариотипом и без такового (МК+ vs МК–; p = 0,009 только для БСВ) и в зависимости от источника стволовых клеток (костный мозг vs другие источники; p = 0,03 только для ОВ). Многофакторный анализ подтвердил, что независимыми предикторами ухудшения ОВ и БСВ были возраст 18 лет и старше (p = 0,02 и p = 0,01 соответственно), активная стадия заболевания на момент аллоТГСК (p = 0,04 и p = 0,005 соответственно), СК (p = 0,04 и p = 0,0008 соответственно) и когда источником стволовых клеток служит не костный мозг (p = 0,02 только для ОВ).

Заключение. В исследовании показано, что аномалии хромосомы 5 и/или 7 в составе СК, но не МК являются фактором высокого риска у больных ОМЛ после аллоТГСК, что требует особого терапевтического подхода.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, сложный кариотип, аномалии хромосом 5 и 7, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, прогноз.

Получено: 5 марта 2016 г.

Принято в печать: 5 апреля 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-
  2. Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29);4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.
  3. Medeiros BC, Othus M, Fang M, et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood. 2012;116(13):2224–8. doi: 10.1182/blood-2010-02-
  4. Fang M, Storer B, Estey E, et al. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood. 2011;118(6):1490–4. doi: 10.1182/blood-2011-02-
  5. Lazarus HM, Litzow MR. AML cytogenetics: the complex just got simpler. Blood. 2012;120(12):2357–8. doi: 10.1182/blood-2012-08-
  6. Kayzer S, Zucknick M, Dohner K, et al. Monosomal karyotype in adult acute myeloid leukemia: prognostic impact and outcome after different treatment strategies. Blood. 2011;119(2):551–8. doi: 10.1182/blood-2011-07-
  7. Voutiadou G, Papaioannou G, Gaitatzi M, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia defines a distinct subgroup within the adverse cytogenetic risk category. Cancer Genet. 2013;206(1–2):32–6. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.10.003.
  8. Guo RJ, Atenafu EG, Craddock K, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation may alleviate the negative prognostic impact of monosomal and complex karyotypes on patients with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):690–5. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.01.027.
  9. Cornelissen JJ, Breems D, Putten WLJ, et al. Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories. J Clin Oncol. 2012;30(17):2140–6. doi: 10.1200/jco.2011.39.6499.
  10. Hemmati P, Schuzle-Luckow A, Terwey T, et al. Cytogenetic risk grouping by the monosomal karyotype classification is superior in predicting the outcome of acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation in complete remission. Eur J Haematol. 2013;92(2):102–10. doi: 10.1111/ejh.12216.
  11. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;84(8):61–6.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Barhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(8):61–6. (In Russ)]
  12. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An international System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. 140.
  13. Wawrzyniak E, Wierzbowska A, Kotkowska A, et al. Different prognosis of acute myeloid leukemia harboring monosomal karyotype with total or partial monosomies determined by FISH: Retrospective PALG study. Leuk Res. 2013;37(3):293–9. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.022.
  14. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. Stratification of de novo adult acute myelogenous leukemia with adverse-risk karyotype: can we overcome the worse prognosis of adverse-risk group acute myelogenous leukemia with hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):80–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.015.

Химеризм после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

О.В. Блау

Медицинский факультет Университета Шарите, отделение гематологии и онкологии, Берлин, Германия

PЕФЕРАТ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) считается потенциально излечивающим методом при различных гематологических заболеваниях. Разнообразные молекулярно-генетические методы исследования используются для мониторирования приживления трансплантата, предупреждения рецидива основного заболевания или отторжения трансплантата, а также для анализа минимальной остаточной болезни. Цитогенетические исследования, флюоресцентная гибридизация in situ, ПЦР на хромосомные поломки, реаранжировка генов рецепторов лимфоцитов и исследование гемопоэтического химеризма широко применяются в клинике, несмотря на то что эти методы характеризуются разной чувствительностью. Количественное определение химеризма после аллоТГСК — вaжный метод оценки приживления трансплантата, позволяет отличить недостаточность трансплантата и рецидив опухоли. Этот метод применим и после аллоТГСК с кондиционированием редуцированной интенсивности, когда эффект «трансплантат против опухоли» играет важную роль в уничтожении болезни. Анализ химеризма, выполненный в отдельных клеточных фракциях, делает это исследование более информативным. Стабильный длительный полный химеризм и отсутствие изменений кариотипа, которые были зафиксированы в начале заболевания, коррелируют с полной гематологической ремиссией. Смешанный химеризм обычно сочетается с рецидивом заболевания или недостаточностью трансплантата. Исследование химеризма в отдельных клеточных фракциях позволяет дифференцировать эти состояния. Однако смешанный химеризм в течение длительного времени после аллоТГСК встречается у больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями после кондиционирования с ограниченной интенсивностью. Этот феномен может быть важным для понимания роли эффекта «трансплантат против опухоли» у данной группы больных. Многократные последовательные исследования химеризма необходимы для оценки эффективности трансплантации и раннего выявления рецидива опухоли.

Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, химеризм.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. McCann S., Lawler M. Mixed chimerism; detection and significance following BMT. Bone Marrow Translant. 1993; 11: 91–4.
  2. Tippet P. Blood group chimeras: A review. Vox Sang. 1983; 44: 333–59.
  3. Ford C., Hamerton J., Barnes D., Loutit J. Cytological identification of radiation-chimeras. Nature 1956; 177: 452–4.
  4. Santos G., Sensenbrener P., Burke P. et al. The use of cyclophosphamide for clinical marrow transplantation. Transplant. Proc. 1972; 4: 559–64.
  5. Fehse B., Chukhlovin A., Kuhlcke K. et al. Real-time quantitative Y chromosome-specific PCR (QYCS-PCR) for monitoring hematopoietic chimerism after sex-mismatched allogeneic stem cell transplantation. J. Hematother. Stem Cell Res. 2001; 10(3): 419–25.
  6. Mattsson J. Molecular monitoring of engraftment and leukaemia relapse after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Stockholm, 2001.
  7. Bader P., Niethammer D., Willasch A., Kreyenberg H., Klingebiel T. How and when should we monitor chimerism after allogeneic stem cell transplantation? Bone Marrow Transplant. 2005; 35(2): 107–19.
  8. Blazar B., Orr H., Arthur D. Restriction fragment length polymorphisms as markers of engraftment in allogeneic marrow transplantation. Blood 1985; 66: 1436–44.
  9. Min G., Hibbin J., Arthur C. et al. Use of minisatellite DNA probes for recognition and characterization of relapse after allogeneic bone marrow transplantation. Br. J. Haematol. 1988; 68: 195–201.
  10. Socie G., Lawler M., Gluckman E. et al. Studies on hematopoietic chimerism following allogeneic bone marrow transplantation in the molecular biology era. Leuk. Res. 1995; 19: 497–504.
  11. Thiede C., Bornhaeuser M., Oesschlagel U. et al. Sequential monitoring of chimerism and detection of minimal residual disease after allogeneic blood stem cell transplantation (BSCT) using multiplex PCR amplification of short tandem repeat markers. Leukemia 2001; 7: 958–65.
  12. Thiede C., Bornhauser M., Ehninger G. Strategies and clinical implications of chimerism diagnostics after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Acta Haematol. 2004; 112: 16–23.
  13. Lion T., Daxberger H., Dubovsky J. et al. Analysis of chimerism within specific leukocyte subsets for detection of residual or recurrent leukemia in pediatric patients after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2001; 15: 307–10.
  14. Craig-Holmes A., Shaw M. Polymorphism of human constitutive heterochromatin. Science 1971; 174: 702–4.
  15. Weber J., May P. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction. Am. J. Hum. Genet. 1989; 44: 388–96.
  16. Jeffreys A., Wilson V., Neumann R. et al. Amplification of human minisatellites by the polymerase chain reaction: towards DNA fingerprinting of single cells. Nucleic Acids Res. 1988; 16: 10953–71.
  17. Kreyenberg H., Holle W., Mohrle S. et al. Quantitative analysis of chimerism after allogeneic stem cell transplantation by PCR amplification of microsatellite markers and capillary electrophoresis with fluorescence detection: the Tuebingen experience. Leukemia 2003; 17: 237–40.
  18. Blau I.W., Schmidt-Hieber M., Leschinger N. et al. Engraftment kinetics and hematopoietic chimerism after reduced-intensity conditioning with fludarabine and treosulfan before allogeneic stem cell transplantation. Ann. Hematol. 2007; 86(8): 583–9.
  19. Jaksch M., Mattsson J., Uzunel M. et al. Multi-lineage mixed chimerism is common in patients with metabolic disorders after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 196.
  20. Matthes-Martin S., Lion T., Haas O.A. et al. Lineage-specific chimerism after stem cell transplantation in children following reduced intensity conditioning: potential predictive value of NK cell chimerism for late graft rejection. Leukemia 2003; 17(10): 1934–42.
  21. Baron F., Baker J.E., Storb R. et al. Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after non-myeloablative conditioning. Blood 2004; 104(8): 2254–62.
  22. Mohty M., Avinens O., Faucher C. et al. Predictive factors and impact of full donor T-cell chimerism after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2007; 92(7): 1004–6.
  23. Lawler M., McCann S.R., Marsh J.C. et al. Serial chimerism analyses indicate that mixed haemopoietic chimerism influences the probability of graft rejection and disease recurrence following allogeneic stem cell transplantation (SCT) for severe aplastic anaemia (SAA): indications for routine assessment of chimerism post SCT for SAA: Severe Aplastic Working Party of the European blood and Marrow Transplant group. Br. J. Haematol. 2009; 144: 933–45

 

Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), –7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , , , ,

Н.Н. Мамаев, А.В. Горбунова, Т.Л. Гиндина, О.А. Слесарчук, В.Н. Овечкина, С.Н. Бондаренко, О.В. Голощапов, В.М. Кравцова, Б.В. Афанасьев

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Институт детской онкологии, гематологии и трансфузиологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Представлено наблюдение успешного лечения посттрансплантационного рецидива острого миеломонобластного лейкоза (М4-вариант по ФАБ) с прогностически неблагоприятными аномалиями: инверсией inv(3)(q21q26), моносомией 7 и гиперэкспрессией гена EVI1. Достигнуто стойкое восстановление донорского гемопоэза после 1-го курса высокодозной терапии цитарабином, повторных инфузий донорских лимфоцитов и нескольких курсов гипометилирующих препаратов (децитабин, азацитидин). Обсуждаются возможные молекулярные механизмы этой эффективной терапии с целью ее воспроизведения в будущем у пациентов с аналогичными клиническими ситуациями.

Ключевые слова: ОМЛ, inv(3)(q21q26), гиперэкспрессия гена EVI1, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рецидивы, лечение, инфузии донорских лимфоцитов, гипометилирующие агенты.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодис- пластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4.[Mamayev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. et al. Leukemias and myelodisplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klin. onkogematol. 2012; 5(4): 361–4. (In Russ.)].
  1. Barrett A.J., Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert. Rev. Hematol. 2010; 3(4): 429–41.
  2. Arellano M.L., Langston A., Winton E. et al. Treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic transplantation: a single center experience. Biol. Blood Marrow Transplant. 2007; 13(1): 116–23.
  3. Porter D.L., Alyea E.P., Antin J.H. et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention, and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1467–503.
  4. Pavletic S.Z., Kumar S., Mohty M. et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention, and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 871–90.
  5. Wang Y., Liu D.-H., Fan Z.-P. et al. Prevention of relapse using DLI can increase survival following HLA-identical transplantation in patients with advanced-stage acute leukemia: a multi-center study. Clin. Transplant. 2012. doi: 10.111/j.1399-0012.2012.01626.x.
  6. Lubbert M., Bertz H., Wasch R. et al. Efficacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant. 2009; 45(4): 627–32.
  7. Craddock C., Quek L., Goardon N. et al. Azacitidine fails to eradicate leukemic stem/progenitor cell populations in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Leukemia 2012; doi: 10.1038/leu.2012.312.
  8. Candoni A., Tiribelli M., Toffoletti E. et al. Quantitative assessment of WT1 gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 2009; 82(1): 61–8.
  9. Zhao X.-S., Jin S., Zhu H.-H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011. doi:10.1038/bmt.2011.121.