фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.С. Нестерова, E.E. Звонков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.К. Смольянинова, С.М. Куликов, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Звонков E.E., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):361–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-361-369

РЕФЕРАТ

Цель. Определить прогностическое значение t(14;18)(q32;q21) при фолликулярной лимфоме (ФЛ) 1–3А цитологического типа. Оценить эффективность противоопухолевого лечения в группах пациентов «t(14;18)+ ФЛ» и «t(14;18)– ФЛ» с анализом наблюдений неэффективной терапии.

Материалы и методы. В ретроспективно-проспективное исследование, проведенное c 2001 по 2022 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, включено 362 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–3А цитологического типа. Стратификация пациентов на группы риска проводилась с использованием прогностических моделей FLIPI и PPI3 (Personalized Predictive Index[1]). Больные были в возрасте 30–81 год (медиана 52 года). Женщин было 225, мужчин — 137. Лечение пациентов проводилось по схемам: R-B (n = 80), R-CHOP (n = 189), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) (n = 28), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) + аутоТГСК в первой линии терапии (n = 65). Все пациенты, включенные в настоящее исследование, независимо от варианта лекарственного противоопухолевого лечения получали ритуксимаб в поддерживающем режиме в течение 2 лет. Стандартное цитогенетическое исследование, а также FISH выполнены у 265/362 (73 %) больных.

Результаты. Сформированы две сопоставимые группы пациентов: «t(14;18)+ ФЛ» (n = 196) и «t(14;18)– ФЛ» (n = 69). Группа без цитогенетического исследования/FISH (n = 97) из анализа исключена. У пациентов с отсутствием t(14;18) статистически значимо чаще встречались неблагоприятные факторы прогноза: 3А цитологический тип (p = 0,003), Ki-67 > 35 % (p = 0,001), а также отмечался высокий риск по шкале PPI3 (p = 0,008). При распределении пациентов на группы риска по FLIPI различий не выявлено (p = 0,84). Поражение костного мозга встречалось статистически значимо чаще в группе «t(14;18)+ ФЛ» в сравнении с «t(14;18)– ФЛ» (p = 0,002). У пациентов из группы «t(14;18)– ФЛ» результаты противоопухолевого лечения по показателям 2-летней БСВ и ОВ оказались существенно хуже, чем в группе «t(14;18)+ ФЛ».

Заключение. Группа больных ФЛ с t(14;18) оказалась наиболее многочисленной и прогностически более благоприятной. Схемы иммунохимиотерапии R-B и R-CHOP наиболее оправданы в первой линии терапии при ФЛ низкого риска по шкале PPI3. Результаты терапии сопоставимы по эффективности. У больных ФЛ с наличием t(14;18) из групп промежуточного и высокого риска по шкале PPI3 наиболее эффективной в первой линии оказалась программа терапии, включавшая последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК. По результатам настоящего исследования ФЛ 1–3А цитологического типа без t(14;18) вполне можно рассматривать как прогностически неблагоприятный вариант этой злокачественной лимфоидной опухоли. Частота ранних рецидивов/прогрессирования после стандартной иммунохимиотерапии (R-B, R-CHOP), по нашим данным, достигает 60 %. При использовании у больных с впервые диагностированной ФЛ программ, включающих последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК в первой линии терапии, этот показатель снижается до 30 %. Полученные нами результаты подтверждают необходимость дальнейшей разработки новых подходов к терапии ФЛ.

[1] Персонализированный прогностический индекс (PPI3) — оригинальная прогностическая модель, специально разработанная для фолликулярной лимфомы в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, t(14;18)(q32;q21).

Получено: 15 марта 2023 г.

Принято в печать: 6 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  2. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  3. Jurinovic V, Kridel R, Staiger AM, et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood. 2016;128(8):1112–20. doi: 10.1182/blood-2016-05-717355.
  4. Maurer MJ, Bachy E, Ghesquieres H, et al. Early event status informs subsequent outcome in newly diagnosed follicular lymphoma. Am J Hematol. 2016;91(11):1096–101. doi: 10.1002/ajh.24492.
  5. Zhu Z, Li T, Zhang X, et al. Molecular and clinical progress in follicular lymphoma lacking the t(14;18) translocation (Review). Int J Oncol. 2020;56(1):7–17. doi: 10.3892/ijo.2019.4917.
  6. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non-Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  7. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  8. Weinberg OK, Ai WZ, Mariappan MR, et al. “Minor” BCL2 breakpoints in follicular lymphoma: frequency and correlation with grade and disease presentation in 236 cases. J Mol Diagn. 2007;9(4):530–7. doi: 10.2353/jmoldx.2007.070038.
  9. Horsman DE, Okamoto I, Ludkovski O, et al. Follicular lymphoma lacking the t(14;18)(q32;q21): identification of two disease subtypes. Br J Haematol. 2003;120(3):424–33. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04086.x.
  10. Leich E, Zamo A, Horn H, et al. MicroRNA profiles of t(14;18)-negative follicular lymphoma support a late germinal center B-cell phenotype. Blood. 2011;118(20):5550–8. doi: 10.1182/blood-2011-06-361972.
  11. Ohno H. Pathogenetic and clinical implications of non-immunoglobulin; BCL6 translocations in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2006;46(2):43–53. doi: 10.3960/jslrt.46.43.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Gu K, Fu K, Jain S, et al. t(14;18)-negative follicular lymphomas are associated with a high frequency of BCL6 rearrangement at the alternative breakpoint region. Mod Pathol. 2009;22(9):1251–7. doi: 10.1038/modpathol.2009.81.
  14. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  15. Nann D, Ramis-Zaldivar JE, Muller I, et al. Follicular lymphoma t(14;18)-negative is genetically a heterogeneous disease. Blood Adv. 2020;4(22):5652–65. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002944.
  16. Leich E, Maier C, Bomben R, et al. Follicular lymphoma subgroups with and without t(14;18) differ in their N-glycosylation pattern and IGHV usage. Blood Adv. 2021;5(23):4890–900. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005081.
  17. Kridel R, Xerri L, Gelas-Dore B, et al. The Prognostic Impact of CD163-Positive Macrophages in Follicular Lymphoma: A Study from the BC Cancer Agency and the Lymphoma Study Association. Clin Cancer Res. 2015;21(15):3428–35. doi: 10.1158/1078-0432.
  18. Linley A, Krysov S, Ponzoni M, et al. Lectin binding to surface Ig variable regions provides a universal persistent activating signal for follicular lymphoma cells. Blood. 2015;126(16):1902–10. doi: 10.1182/blood-2015-04-640805.
  19. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphomas. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66(3):248–61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.
  20. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/JCI63186.
  21. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Лечение фолликулярной лимфомы: 10-летний опыт. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):65–6.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Treatment of follicular lymphoma: 10-year experience. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):65–6. (In Russ)]
  22. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova IaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(7):62– doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  23. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
    [Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. In 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. (In Russ)]
  24. Беляева А.В., Габеева Н.Г., Смольянинова А.К. и др. Опыт применения высокодозной полихимиотерапии в первой линии лечения у больных фолликулярной лимфомой с факторами неблагоприятного прогноза. Гематология и трансфузиология. 2020;65(S1):61.
    [Belyaeva AV, Gabeeva NG, Smol’yaninova AK, et al. Experience of using high-dose polychemotherapy in the first line of treatment in patients with follicular lymphoma and unfavorable prognosis factors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(S1):61. (In Russ)]
  25. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  26. Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. А new combination of prognostic markers in follicular lymphoma that influences the choice of therapy. Blood. 2021;138(Suppl 1):4520. doi: 10.1182/blood-2021-145104.
  27. Nesterova E, Severina N, Biderman B, et al. Combination of EZH2 gene mutation and BCL2 gene rearrangement as an indicator of favorable prognosis of follicular lymphoma. Hemasphere. 2021;5(Suppl 2):368. doi: 10.1097/HS9.0000000000000566.
  28. Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Новое сочетание клинических и молекулярно-биологических маркеров прогнозирования при фолликулярной лимфоме 1–2 и 3А цитологического типа как основа риск-адаптивной терапии. Гематология и трансфузиология. 2022;67(S2):129–30.
    [Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. A new combination of clinical and molecular biological markers of prognosis in follicular lymphoma grades 1–2 and 3A as the basis of risk-adaptive therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2022;67(S2):129–30. (In Russ)]
  29. Leonard JP. POD24 in follicular lymphoma: time to be “wise”. Blood. 2022;139(11):1609–10. doi: 10.1182/blood.2021013437.
  30. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood. 2022;139(11):1684–93. doi: 10.1182/blood.2020010263.
  31. Sortais C, Lok A, Tessoulin B, et al. Progression of disease within 2 years (POD24) is a clinically relevant endpoint to identify high-risk follicular lymphoma patients in real life. Ann Hematol. 2020;99(7):1595–604. doi: 10.1007/s00277-020-04025-2.
  32. Casulo C, Dixon JG, Ou FS, et al. Outcomes of older patients with follicular lymphoma using individual data from 5922 patients in 18 randomized controlled trials. Blood Adv. 2021;5(6):1737–45. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002724.
  33. Jurinovic V, Metzner B, Pfreundschuh M, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular Lymphoma: A Follow-Up Study of 2 Randomized Trials from the German Low Grade Lymphoma Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1172–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.022.
  34. Huet S, Tesson B, Jais J-P, et al. A gene-expression profiling score for prediction of outcome in patients with follicular lymphoma: a retrospective training and validation analysis in three international cohorts. Lancet Oncol. 2018;19(4):549–61. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30102-5.
  35. Luminari S, Manni M, Galimberti S, at al. Response-Adapted Postinduction Strategy in Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: The FOLL12 Study. J Clin Oncol. 2022;40(7):729–39. doi: 10.1200/JCO.21.01234.
  36. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):298–308. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.008.
  37. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica. 2013;98(7):1014–21. doi: 10.3324/haematol.2013.084723.
  38. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.; German Low-Grade Lymphoma Study Group. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;104(9):2667–74. doi: 10.1182/blood-2004-03-0982.
  39. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;108(8):2540–4. doi: 10.1182/blood-2006-03-013193.
  40. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al.; Groupe Ouest-Est des Leucemies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS). High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009;113(5):995–1001. doi: 10.1182/blood-2008-05-160200.
  41. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F, et al.; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO); Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008;111(8):4004–13. doi: 10.1182/blood-2007-10-116749.
  42. Bruna R, Benedetti F, Boccomini C, et al. Prolonged survival in the absence of disease-recurrence in advanced-stage follicular lymphoma following chemo-immunotherapy: 13-year update of the prospective, multicenter randomized GITMO-IIL trial. Haematologica. 2019;104(11):2241–8. doi: 10.3324/haematol.2018.209932.
  43. Alig S, Jurinovic V, Shahrokh Esfahani M, et al. Evaluating upfront high-dose consolidation after R-CHOP for follicular lymphoma by clinical and genetic risk models. Blood Adv. 2020;4(18):4451–62. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002546.

Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.С. Нестерова, Н.А. Северина, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Я.К. Мангасарова, С.М. Куликов, E.E. Звонков, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):80–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-80-87

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту и прогностическую значимость мутаций в экзоне 16 гена EZH2, а также полиморфизма с.1582-21А>G (rs2072407) в гене EZH2 у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1–3А цитологического типа во взаимосвязи с морфологическими и цитогенетическими характеристиками опухоли.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) с января 2017 г. по апрель 2021 г., включено 80 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–2-го и 3А цитологических типов. Медиана наблюдения составила 53 мес. Молекулярное и цитогенетическое исследования выполнены на материале биоптатов лимфатических узлов, полученных до начала противоопухолевой терапии. Мутационный статус экзона 16 гена EZH2 и наличие интронного полиморфизма rs2072407 в гене EZH2 исследовали методом секвенирования по Сэнгеру. Транслокацию t(14;18)(q32;q21) определяли с помощью кариотипирования или FISH-исследования.

Результаты. Мутации в экзоне 16 гена EZH2 (mutEZH2) обнаружены у 10/80 (13 %) пациентов. У всех больных выявлена миссенс-мутация в кодоне 646 гена EZH2. Транслокация t(14;18) имела место в 45 (56 %) из 80 случаев. Неблагоприятный исход в группе пациентов с отсутствием t(14;18) отмечался в 3 раза чаще, чем в группе с t(14;18) (p = 0,0001). Наличие t(14;18) было связано с благоприятным прогнозом вне зависимости от мутационного статуса экзона 16 гена EZH2 и цитологического типа ФЛ. При изучении статуса полиморфизма rs2072407 определены следующие генотипы: AA — 24 % (n = 19), AG — 42 % (n = 34) и GG — 34 % (n = 27). Варианты АА и AG ассоциировались с повышенным риском летального исхода (отношение рисков 2,9; 95%-й доверительный интервал 1,2–10,6; p = 0,01). В то же время генотип GG был связан c wtEZH2 (10 vs 37 %) и благоприятным прогнозом (p = 0,065).

Заключение. Значимыми биологическими маркерами благоприятного прогноза при ФЛ оказались наличие t(14;18)(q32;q21) и генотип GG полиморфизма rs2072407 в гене EZH2. Ранее выявленные нами прогностические факторы, такие как 3A цитологический тип, наличие массивных опухолевых поражений («bulky» > 6 см), Ki-67 > 35 %, короткая продолжительность интервала от времени появления первых симптомов болезни до начала противоопухолевой терапии, объединены в новую единую персонализированную прогностическую модель ФЛ (personalized predictive index, PPI) путем включения в нее дополнительных биологических маркеров: наличия t(14;18)(q32;q21) и генотипа GG полиморфизма rs2072407. Такой подход, возможно, усилит прогностическую значимость новой персонализированной конструкции, что позволит разрабатывать риск-адаптированные алгоритмы лечения ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, «bulky», цитологические типы, Ki-67, t(14;18)(q32;q21), ген EZH2.

Получено: 9 июля 2022 г.

Принято в печать: 30 ноября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood‐2016‐01‐643569.
  2. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Первая линия терапии индолентных неходжкинских лимфом в рутинной клинической практике. Современная онкология. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125.
    [Babicheva LG, Poddubnaya IV. First-line therapy of indolent non-Hodgkin’s lymphoma in routine clinical practice. Journal of Modern Oncology. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125. (In Russ)]
  3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):424–35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70027-0.
  4. Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist. 2019;24(11):e1236–e1250. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0138.
  5. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  6. Casulo C, Day B, Dawson KL, et al. Disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of follicular lymphoma in patients 40 years of age and younger: an analysis from the National Lymphocare Study. Ann Oncol. 2015;26(11):2311– doi: 10.1093/ annonc/mdv375.
  7. Smith A, Crouch S, Lax S, et al. Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004–2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2015;112(9):1575–84. doi: 10.1038/bjc.2015.94.
  8. Bachy E, Houot R, Morschhauser F, et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica. 2013;98(7):1107–14. doi: 10.3324/haematol.2012.082412.
  9. Morin RD, Johnson NA, Severson TM, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet. 2010;42(2):181–5. doi: 10.1038/ng.518.
  10. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first‐line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population‐based registry. Lancet Oncol. 2015;16(9):1111– doi: 10.1016/ S1470‐2045(15)00169‐2.
  11. Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113(15):3553–7. doi: 10.1182/blood-2008-08-174839.
  12. Kridel R, Mottok A, Farinha P, et al. Cell of origin of transformed follicular lymphoma. Blood. 2015;126(18):2118–27. doi: 10.1182/blood-2015-06-649905.
  13. Dubois S, Mareschal S, Picquenot J-M, et al. Immunohistochemical and genomic profiles of diffuse large B-cell lymphomas: implications for targeted EZH2 inhibitor therapy? Oncotarget. 2015;6(18):16712–24. doi: 10.18632/oncotarget.3154.
  14. Huet S, Xerri L, Tesson B, et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017;7(4):e555. doi: 10.1038/bcj.2017.32.
  15. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Can histologic transformation of follicular lymphoma be predicted and prevented? Blood. 2017;130(3):258–66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345.
  16. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8886–91. doi: 10.1073/pnas.132253599.
  17. Yap DB, Chu J, Berg T, et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood. 2011;117(8):2451–9. doi: 10.1182/blood-2010-11-321208.
  18. Okosun J, Bodor C, Wang J, et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):176–81. doi: 10.1038/ng.2856.
  19. Beguelin W, Popovic R, Teater M, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013;23(5):677–92. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.
  20. Caganova M, Carrisi C, Varano G, et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest. 2013;123(12):5009–22. doi: 10.1172/JCI70626.
  21. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):306–11. doi: 10.1182/hematology.2020000115.
  22. Cartron G, Trotman J. Time for an individualized approach to first-line management of follicular lymphoma. Haematologica. 2022;107(1):7–18. doi: 10.3324/haematol.2021.278766.
  23. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova YaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  24. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб; факторы риска неблагоприятных событий (протокол FL-RUS-2013). Онкогематология. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab; risk factors for adverse events (FL-RUS-2013 protocol). Oncohematology. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24. (In Russ)]
  25. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Барях Е.А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Baryah EA, et al. Autologous stem cells transplantation in the first remission of follicular lymphoma as “rescue therapy” in patients with unfavorable prognosis factors. The first prospective study results. Journal of Modern Oncology. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32. (In Russ)]
  26. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: критерии выбора терапии первой линии. Терапевтический архив. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: first-line selection criteria of treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388. (In Russ)]
  27. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):7501. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
  28. Нестерова Е.С., Яцык Г.А., Луцик Н.С. и др. Информативность диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии всего тела и позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774.
    [Nesterova ES, Yatsyk GA, Lutsik NS, et al. Informativeness of whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging and positron emission tomography with computed tomography in follicular lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774. (In Russ)]
  29. Knutson SK, Kawano S, Minoshima Y, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014;13(4):842–54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0773.
  30. Kahl BS, Yang DT. Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood. 2016;127(17):2055–63. doi: 10.1182/blood-2015-11-624288.
  31. Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open‐label, single‐arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433–42. doi: 10.1016/S1470‐2045(20)30441‐1.
  32. Fischer T, Zing NPC, Chiattone CS, et al. Transformed follicular lymphoma. Ann Hematol. 2018;97(1):17–29. doi: 10.1007/s00277-017-3151-2.

Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

М.А. Френкель, А.В. Моженкова, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Марина Абрамовна Френкель, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-45-60; e-mail: marinafren@yandex.ru

Для цитирования: Френкель М.А., Моженкова А.В., Купрышина Н.А. и др. Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):50–57.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-50-57

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка кроветворения у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) на разных этапах течения болезни с различным морфологическим составом опухоли и костномозгового микроокружения.

Материалы и методы. В исследование включено 152 пациента с ФЛ, получавших лечение с 2006 по 2016 г. У всех больных диагноз установлен на основании иммуногистохимического исследования экстрамедуллярной опухоли, а также изучения трепанобиоптатов и аспиратов костного мозга. При поражении костного мозга (n = 33) выполняли детальное иммуноморфофенотипическое исследование опухолевых клеток методом проточной цитометрии и подсчет лимфоцитограммы.

Результаты. У больных ФЛ анемия, тромбоцитопения и моноцитоз в крови наблюдаются независимо от поражения костного мозга. При отсутствии признаков его поражения анемия выявлена у 23 (19 %) больных, тромбоцитопения — у 8 (7 %), моноцитоз — у 11 (9,1 %). У пациентов с поражением костного мозга анемия имела место в 9 (27,2 %) случаях, тромбоцитопения — в 11 (33,8 %), моноцитоз — в 7 (21 %). Глубина цитопении определялась степенью опухолевой инфильтрации костного мозга. На основании подсчета лимфоцитограммы охарактеризованы типы опухолевых клеток в аспирате костного мозга: элементы с бластной структурой хроматина ядер, атипичные лимфоидные клетки и таковые, сходные с нормальными лимфоцитами. Показана иммунофенотипическая гетерогенность опухолевых клеток в костном мозге. Установлено, что уровень гемоглобина и число тромбоцитов, моноцитов крови, Т-лимфоцитов костного мозга не связаны с типом опухолевых клеток.

Заключение. Глубина угнетения гемопоэза и повышение числа моноцитов в крови коррелируют со степенью опухолевой инфильтрации костного мозга и не зависят от иммуноморфологических характеристик опухолевых клеток ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, центроцит, центробласт, аспират, трепанобиоптат, иммунофенотип.

Получено: 8 февраля 2019 г.

Принято в печать: 2 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. рр. 266–76.

  2. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2017;2(2):4–9.

    [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnosis of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. 2017;2(2):4–9. (In Russ)]

  3. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13.

    [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)]

  4. Morra E, Lazzarino M, Castello A, et al. Bone marrow and blood involvement by non-Hodgkin’s lymphoma: A study of clinicopathologic correlations and prognosis significance in relationship to the Working Formulation. Eur J Haemat. 2089;42(5):445–53. doi: 10.1111/j.1600-0609.1989.tb01469.x.

  5. Bain BJ. Bone marrow aspiration. J Clin Pathol. 2001;54(9):657–63. doi: 10.1136/jcp.54.9.657.

  6. Schwonzen M, Pohl C, Steinmetz T, et al. Bone marrow involvement in non-Hodgkin’s lymphoma: increased sensitivity by combination of immunology, cytomorphology and threphine histology. Br J Haematol. 1992;81(3):362–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1992.tb08240.x.

  7. Sah SP, Matutes E, Wotherspoon P, et al. A comparison of flow cytometry, bone marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B cell disorders. J Clin Pathol. 2003;56(2):129–32. doi: 10.1136/jcp.56.2.129.

  8. Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Нестерова А.С. и др. Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа. Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):12–4.

    [Plastinina LV, Kovrigina AM, Nesterova AS, et al. Bone marrow lesions in grade 3 follicular lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):12–4. (In Russ)]

  9. Френкель М.А., Чигринова Е.В., Купрышина Н.А., Павловская А.И. Диагностическое значение исследования отпечатков трепанобиоптатов костного мозга при периферических неходжкинских лимфомах. Клиническая лабораторная диагностика. 2007;1:44–7.

    [Frenkel MA, Chigrinova EV, Kupryshina NA, Pavlovskaya AI. Diagnostic value of the analysis of bone marrow core biopsy imprints in peripheral non-Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2007;1:44–7. (In Russ)]

  10. Ruthenford SC, Li V, Chion P, et al. Bone marrow biopsies do not impact response assessment for follicular lymphoma patients treated on clinical trials. Br J Haemat. 2017;179(2):242–5. doi: 10.1111/bjh.14839.

  11. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Морфология клеток костного мозга в норме и патологии. Тверь: Триада, 2018. 246 с.

    [Lugovskaya SA, Pochtar ME. Morfologiya kletok kostnogo mozga v norme i patologii. (The morphology of bone marrow cells under normal and pathological conditions.) Tver: Triada Publ.; 2018. 246 p. (In Russ)]

  12. Фалалеева Н.А. Фолликулярная лимфома: клиническое и иммунопатогенетическое обоснование рациональной терапии. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2017.

    [Falaleeva NA. Follikulyarnaya limfoma: klinicheskoe i immunopatogeneticheskoe obosnovanie ratsionalnoi terapii. (Follicular lymphoma: clinical and immunopathogenetic justification of rational therapy.) [dissertation] Moscow; 2017. (In Russ)]

  13. Gomyo H, Shimoyama K, Minagava K, et al. Morphologic, cytometric and cytogenetic evaluation of bone marrow involvement in B-cell lymphoma. Haematologica. 2003;88(12):1358–65.

  14. De la Motte Rouge T, Schneider M. Anemia in lymphoma. Bull Cancer. 2005;92(5):429–31.

  15. Moullet I, Salles G, Ketterer N, et al. Frequency and significance of anemia in non–Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1998;9(10):1109–15. doi: 10.1023/a:1008498705032.

  16. Park J. Follicular lymphoma in leukemic phase with unusual morphology at diagnoses. Blood Res. 2015;50(4):193–5. doi: 10.5045/br.2015.50.4.193.

  17. Gine E, Montoto S, Bosch F, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) and histological subtype are most important factors to predict histological transformation in follicular lymphoma. Ann Oncol. 2006;17(10):1539–45. doi: 10.1093/annonc/mdl162.

  18. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  19. Jacobi N, Rogers TB, Peterson BA. Prognostic factors in follicular lymphoma: a single institution study. Oncol Rep. 2008;20(1):185–93. doi: 10.3892/or.20.1.185.

  20. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66(3):248–61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.

  21. Kumagai S, Tashima M, Fujikawa J, et al. Ratio of peripheral blood absolute lymphocyte count to absolute monocyte count at diagnosis is associated with progression-free survival in follicular lymphoma. Int J Hematol. 2014;99(6):737–42. doi: 10.1007/s12185-014-1576-0.

  22. Jelicic J, Balint MT, Jovanovic MP, et al. The role of lymphocyte to monocyte ratio, microvessel density and high СD44 tumor cell expression in non Hodgkin lymphomas. Pathol Oncol Res. 2016;22(3):567–77. doi: 10.1007/s12253-015-0032-7.

  23. Marchtselli L, Bari A, Anastasia A, et al. Prognostic role absolute monocyte and absolute lymphocyte counts in patients with advanced-stage follicular lymphoma in the rituximab era: an analysis from the FOLL05 trial of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2015;169(4):544–51. doi: 10.1111/bjh.13332.

Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

В.А. Мисюрин1, А.Е. Мисюрина2, С.К. Кравченко2, Н.А. Лыжко1, Ю.П. Финашутина1, Н.Н. Касаткина1, Д.С. Марьин2, Е.С. Нестерова2, Н.Н. Шаркунов3, М.А. Барышникова1, А.В. Мисюрин1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е., Кравченко С.К. и др. Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):173–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-173-178

РЕФЕРАТ

Цель. Определить параметры выживаемости больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) в группах с различным уровнем экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках.

Материалы и методы. В работе собраны образцы лимфатических узлов, крови и аспирата костного мозга 34 первичных больных ФЛ. Уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках (центроцитах и центробластах) оценивался методом количественной ПЦР в реальном времени. Изучалось влияние разного уровня экспрессии PRAME на параметры выживаемости больных с медианой наблюдения 29 мес. Предпринято сопоставление клиническо-лабораторных признаков, используемых для расчетов FLIPI-1 и FLIPI-2 в разных группах пациентов.

Результаты. Высокий (> 5 % относительно контрольного гена ABL) уровень экспрессии PRAME коррелирует с большей активностью Ki-67 (p = 0,043) и более высокой степенью распространенности опухоли (p = 0,04). Отмечается ухудшение параметров выживаемости при высоком уровне экспрессии PRAME в клетках ФЛ. Сочетание высокого риска по FLIPI-1/FLIPI-2 и высокого уровня экспрессии PRAME определяет крайне неблагоприятный прогноз с возможным летальным исходом.

Заключение. У больных ФЛ высокий уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках имеет отрицательное прогностическое значение, но только при наличии параметров, определяющих высокий риск по FLIPI-1 и FLIPI-2. На основании сопоставления уровня экспрессии PRAME с показателями FLIPI-1 и FLIPI-2 можно с большей вероятностью предположить раннюю летальность у больных ФЛ.

Ключевые слова: ген PRAME, фолликулярная лимфома.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 24 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  2. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/JCO.2008.21.3991.

  3. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/JCO.2006.09.3260.

  4. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer–testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809–18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.

  5. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.

  6. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835–47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.

  7. Dyrskjot L, Zieger K, Kissow Lildal T, et al. Expression of MAGE-A3, NY-ESO-1, LAGE-1 and PRAME in urothelial carcinoma. Br J Cancer. 2012;107(1):116–22. doi: 10.1038/bjc.2012.215.

  8. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296–304. doi: 10.2174/156652413804810727.

  9. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down’s syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729–42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.

  10. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959–67. doi: 10.3892/or.2012.2057.

  11. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.

  12. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome – biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726–34. doi: 10.1038/nrc3130.

  13. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  14. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  15. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333–9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.02.031.

  16. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393–6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.

  17. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666–71. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132356.

  18. Солодовник А.А., Мкртчян А.С., Мисюрин В.А. и др. Экспрессия раково-тестикулярных генов PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 у больных множественной миеломой, их влияние на показатели общей выживаемости и скорость возникновения рецидива. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70.

    [Solodovnik AA, Mkrtchyan АS, Misyurin VA, et al. Expression of cancer-testis genes PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 in patients with multiple myeloma, their influence on overall survival and relapse rate. Advances in molecular oncology. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70. (In Russ)]

Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.М. Володина, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, В.А. Доронин, А.В. Моженкова, М.А. Френкель, Е.Н. Сорокин, Н.В. Кокосадзе, Н.Н. Тупицын, Г.С. Тумян, Е.А. Османов

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Михайловна Володина, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-54; e-mail: volodi.olga2012@yandex.ru

Для цитирования: Володина О.М., Купрышина Н.А., Фалалеева Н.А. и др. Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):176–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-176-181

РЕФЕРАТ

Это первое в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ описание клинического наблюдения фолликулярной лимфомы с утратой экспрессии антигена CD20 в процессе противоопухолевого лечения, включавшего ритуксимаб. Обсуждается тактика дальнейшего ведения подобных пациентов, а также влияние на прогноз приобретенного в процессе иммунохимиотерапии CD20-негативного статуса опухолевыми клетками фолликулярной лимфомы.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, CD20-негативный, ритуксимаб.

Получено: 18 ноября 2016 г.

Принято в печать: 2 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Singh V, Gupta D, Almasan A. Development of Novel Anti-Cd20 Monoclonal Antibodies and Modulation in Cd20 Levels on Cell Surface: Looking to Improve Immunotherapy Response. J Cancer Sci Ther. 2015;7(11):347–58. doi: 10.4172/1948-5956.1000373.
  2. Alduaij W, Illidge TM. The future of anti-CD20 monoclonal antibodies: are we making progress? Blood. 2011;117(11):2993–3001. doi: 10.1182/blood-2010-07-298356.
  3. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;7(5):379–91. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70664-7.
  4. Salles G, Mounier N, de Guibert S, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood. 2008;112(13):4824–31. doi: 10.1182/blood-2008-04-153189.
  5. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):3725–32. doi: 10.1182/blood-2005-01-0016.
  6. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007;25(15):1986–92. doi: 10.1200/JCO.2006.06.4618.
  7. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(28):4579–86. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5376.
  8. Cartron G, Dacheux L, Salles G, et al. Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor Fc gamma gene. Blood. 2002;99(3):754–8. doi: 10.1182/blood.V99.3.754.
  9. Van Meerten T, Van Rijn RS, Hol S, et al. Complement-induced cell death by rituximab depends on D20 expression level and acts complementary to antibody-dependent cellular cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2006;12(13):4027–35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0066.
  10. Dayde D, Ternant D, Ohresser M, et al. Tumor burden influences exposure and response to rituximab: pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling using a syngeneic bioluminescent murine model expressing human CD20. Blood. 2009;113(16):3765–72. doi: 10.1182/blood-2008-08-175125.
  11. Smith MR. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene. 2003;22(47):7359–68. doi: 10.1038/sj.onc.1206939.
  12. Ferreri AJ, Dognini GP, Verona C, et al. Re-occurrence of the CD20 molecule expression subsequent to CD20-negative relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):e1–2. doi: 10.3324/haematol.10255.
  13. Clarke LE, Bayerl MG, Ehmann WC, Helm KF. Cutaneous B-cell lymphoma with loss of CD20 immunoreactivity after rituximab therapy. J Cutan Pathol. 2003;30(7):459–62. doi: 10.1034/j.1600-0560.2003.00078.x.
  14. Hiraga J, Tomita A, Sugimoto T, et al. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. Blood. 2009;113(20):4885–93. doi: 10.1182/blood-2008-08-175208.
  15. Davis TA, Czerwinski DK, Levy R. Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clin Cancer Res. 1999;5(3):611–5.
  16. Alvaro-Naranjo T, Jaen-Martinez J, Guma-Padro J, et al. CD20-negative DLBCL transformation after rituximab treatment in follicular lymphoma: a new case report and review of the literature. Ann Hematol. 2003;82(9):585–8. doi: 10.1007/s00277-003-0694-1.
  17. Matsuda I, Hirota S. Bone marrow infiltration of CD20-negative follicular lymphoma after rituximab therapy: a histological mimicker of hematogones and B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(8):9737–41.
  18. Kennedy GA, Tey SK, Cobcroft R, et al. Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a retrospective review. Br J Haematol. 2002;119(2):412–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03843.x.

 

Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

А.М. Ковригина, Л.В. Пластинина, С.К. Кравченко, Е.С. Нестерова, Т.Н. Обухова

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4а. Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-62-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М., Пластинина Л.В., Кравченко С.К. и др. Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):52–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60

РЕФЕРАТ

Цель. Патоморфологическая, иммунофенотипическая и клиническая характеристики выделенной в 2008 г. (классификация ВОЗ) новой клинико-морфологической формы — фолликулярной лимфомы (ФЛ) педиатрического типа у молодых взрослых.

Актуальность. ФЛ — гетерогенная по морфологическим, иммунофенотипическим и молекулярно-генетическим характеристикам нозологическая форма. ФЛ de novo включает трансформированную ФЛ, ФЛ без t(14;18), ФЛ с диффузным ростом, ассоциированную с del(1p.36) и мутацией TNFRSF14. ФЛ педиатрического типа у молодых взрослых мало изучена, представляет особый интерес в спектре клинического разнообразия и молекулярно-биологической разнородности ФЛ в целом.

Методы. Исследован материал биопсии у 5 пациентов (18–25 лет, медиана возраста 22 года, соотношение женщины/мужчины 3:2), прошедших обследование, диагностику и лечение в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в течение 2012–2016 гг. У 4/5 пациентов диагностирована I клиническая стадия с изолированным вовлечением нёбной миндалины или пахового лимфатического узла; у 1/5 — II клиническая стадия с вовлечением нёбной миндалины и шейного лимфатического узла. На парафиновом материале проведено морфологическое, иммунофенотипическое и FISH-исследования.

Результаты. Морфологическая картина характеризовалась как ФЛ типа 3B (n = 2) и ФЛ 3-го типа с бластоидной морфологией ядер (n = 3). Иммунофенотипические признаки занимают промежуточное положение между ФЛ 3-го типа de novo и трансформированной ФЛ 3-го типа. Реаранжировка BCL-2 не была выявлена ни в одном наблюдении.

Заключение. При сопоставлении полученных собственных данных с представленными в литературе характеристиками ФЛ педиатрического типа у детей особенностью исследованной группы молодых взрослых с ФЛ педиатрического типа стало отсутствие или слабая экспрессия (< 30 % клеток опухолевого субстрата) MUM1. Это, в свою очередь, свидетельствует об отсутствии реаранжировки IRF4 и, возможно, о наличии других генетических аномалий. Выявленные клинические, морфологические, иммунофенотипические характеристики расширяют спектр гетерогенности ФЛ у молодых взрослых.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома педиатрического типа, фолликулярная лимфома, молодые взрослые, патоморфология, иммуногистохимия, MUM1.

Получено: 14 августа 2016 г.

Принято в печать: 27 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lennert K, Stein H, Mohri N, et al. Malignant Lymphomas Other than Hodgkin’s Disease: Histology, Cytology, Ultrastructure, Immunology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 1978. 833 p. doi: 10.1016/0092-8674(79)90172-7.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification. Project Ann Oncol. 1998;9(7):717–20.
  4. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, et al. Follicular lymphoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol. 1986;4(10):1470–80.
  5. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1587–94.
  6. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/jco.2006.09.3260.
  7. Montoto, S., Fitzgibbon J. Transformation of indolent B-cell lymphomas. J Clin Oncol. 2011;29(4):1827–34. doi: 10.1200/JCO.2010.32.7577.
  8. Hirt C, Weitmann K, Schuler F, et al. Circulating t(14;18)-positive cells in healthy individuals: association with age and sex but not with smoking. Leuk Lymphoma. 2013;54(12):2678–84. doi: 10.3109/10428194.2013.788177.
  9. Weigert O, Kopp N, Lane AA, et al. Molecular ontogeny of donor derived follicular lymphomas occurring after hematopoietic cell transplantation. Cancer Discov. 2012;2(1):47–55. doi: 10.1158/2159-8290.cd-11-0208.
  10. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  11. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/jci63186.
  12. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non- Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  13. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation. Cell Reports. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  14. Bouska A, McKeithan TW, Deffenbacher KE, et al. Genome-wide copy-number analyses reveal genomic abnormalities involved in transformation of follicular lymphoma. Blood. 2014;123(11):1681–90. doi: 10.1182/blood-2013-05-500595.
  15. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  16. Swerdlow SH. Pediatric follicular lymphomas, marginal zone lymphomas, and marginal zone hyperplasia. Am J Clin Pathol. 2004;122(Suppl 1):S98–S109. doi: 10.1309/4bknake4d7ct3c1b.
  17. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma—a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95(2):253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  18. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):333–43. doi: 10.1097/pas.0b013e31826b9b57.
  19. Louissaint A, Ackerman A, Dias-Santagata D, et al. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood. 2012;120(12):2395–404. doi: 10.1182/blood-2012-05-429514.
  20. Guo Y, Karube K, Kawano R, et al. Low-grade follicular lymphoma with t(14;18) presents a homogeneous disease entity otherwise the rest comprises minor groups of heterogeneous disease entities with Bcl2 amplification, Bcl6 translocation or other gene aberrances. Leukemia. 2005;19(6):1058–63. doi: 10.1038/sj.leu.2403738.
  21. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  22. Salaverria I, Siebert R. Follicular lymphoma grade 3B. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24(2):111–9. doi: 10.1016/j.beha.2011.02.002.
  23. Ngan BY, Chen-Levy Z, Weiss LM, et al. Expression in non- Hodgkin lymphoma of the bcl-2 protein associated with the t(14;18) chromosomal translocation. N Engl J Med. 1988;318(25):1638–44. doi: 10.1056/nejm198806233182502.
  24. Adam P, Baumann R, Schmidt J, et al. The BCL2 E17 and SP66 antibodies discriminate 2 immunophenotypically and genetically distinct subgroups of conventionally BCL2-“negative” grade 1/2 follicular lymphomas. Hum Pathol. 2014;44(9):1817–26. doi: 10.1016/j.humpath.2013.02.004.
  25. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  26. Willis SN, Good-Jacobson KL, Curtis J, et al. Transcription Factor IRF4 Regulates Germinal Center Cell Formation through a B Cell–Intrinsic Mechanism. J Immunol. 2014;192(7):3200–6. doi: 10.4049/jimmunol.1303216.
  27. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10- MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-045989.
  28. Sweetenham JW, Goldman B, LeBlanc ML, et al. Prognostic value of regulatory T cells, lymphoma-associated macrophages, and MUM-1 expression in follicular lymphoma treated before and after the introduction of monoclonal antibody therapy: a Southwest Oncology Group Study. Ann Oncol. 2010;21(6):1196–202. doi: 10.1093/annonc/mdp460.
  29. Xerri L, Bachy E, Fabiani B, et al; LYSA study. Identification of MUM1 as a prognostic immunohistochemical marker in follicular lymphoma using computerized image analysis. Hum Pathol. 2014;45(10):2085–93. doi: 10.1016/j.humpath.2014.06.019.
  30. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al. Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood. 2011;118(1):139–47. doi: 10.1182/blood-2011-01-330795.
  31. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  32. Quintanilla-Martinez L, Sander B, Chan JK, et al. Indolent lymphomas in the pediatric population: follicular lymphoma, IRF4/MUM1+ lymphoma, nodal marginal zone lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Virchows Arch. 2016;468(2):141–57. doi: 10.1007/s00428-015-1855-z.
  33. Jaffe ES. Follicular lymphomas: a tapestry of common and contrasting threads. Haematologica. 2013;98(8):1163–5. doi: 10.3324/haematol.2013.086678.
  34. Martin-Guerrero I, Salaverria I, Burkhardt B, et al. Recurrent loss of heterozygosity in 1p36 associated with TNFRSF14 mutations in IRF4 translocation negative pediatric follicular lymphomas. Haematologica 2013;98(8):1237–41. doi: 10.3324/haematol.2012.073916.
  35. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al. High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia. 2012;26(3):559–62. doi: 10.1038/leu.2011.266.

 

 

Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор

МОЙ ВЫБОР ,

Г.С. Тумян

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В этой первой публикации из серии «Мой выбор» обобщены современные данные по диагностике и лечению фолликулярной лимфомы и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий. Это позволит гематологу индивидуализировать лечение больных как при первичном обращении, так и рецидивах заболевания. Рассмотрены вопросы определения опухолевой нагрузки, трансформации болезни, кратко представлены различные варианты фолликулярной лимфомы.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, лечение

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008.
  2. Solal-Celigny P., Roy P., Colombat P. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104: 1258–65.
  3. Federico M., Bellei M., Marcheselli L. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2; A new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 4555–62.
  4. Brice P., Bastion Y., Lepage E. et al. Сomparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferonalfa: a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J. Clin. Oncol. 1997; 15(3): 1110–7.
  5. Ardeshna K.M., Smith P., Norton A. et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advancedstage non-Hodgkin lymphoma: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 516–22.
  6. Salles G., Ghesquieres H. Current and future management of follicular lymphoma. Int. J. Hematol. 2012; 96:544–51.
  7. Young R.C., Longo D.L., Glatstein E. et al. The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Sem. Haematol. 1988; 25: 11–6.
  8. Pugh T.J., Ballonoff A., Newman F. et al. Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation. A Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2010; 116(16): 3843–51.
  9. Seymour J.F., Pro B., Fuller L.M. et al. Long-Term Follow-Up of a Рrospective Study of Combined Modality Therapy for Stage I-II Indolent NonHodgkin’s Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 2115–22.
  10. Soubeyran P., Eghbali H., Trojani M. et al. Is there any place for a waitand-see policy in stage I0 follicular lymphoma? A study of 43 consecutive patients in a single center. Ann. Oncol. 1996; 7: 713–8.
  11. Ruella M., Fillip A., Russo A.D. Addition of rituximab to involved-field radiotherapy prolongs progression free survival in stage I-II follicular Lymphomas: a multicentric, retrospective survey. Haematologica 2012; 97(s1): 0796.
  12. Ardeshna K.M., Smith P., Qian W. et al. An Intergroup randomised trial of rituximab versus a watch and wait strategy in patients with stage II, III, IV, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (grades 1, 2 and 3a). A Preliminary analysis. Blood 2010; 116: abstract 6.
  13. Martinelli G., Schmitz S.F., Utiger U. et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J. Clin. Oncol. 2010; 28(29): 4480–4.
  14. Kahl B.S., Hong F., Williams M.E. et al. Results of Eastern Cooperative Oncology Group protocol E4402 (RESORT): A randomized phase III study comparing two different rituximab dosing strategies for low tumor burden follicular lymphoma. Blood 2011, 118: abstract 6.
  15. Friedberg J., Taylor M., Cerhan J. et al. Follicular Lymphoma in the United States: First Report of the National LymphoCare Study. J. Clin. Oncol. 2009; 27(8): 1202–8.
  16. Hiddemann W., Kneba M., Dreyling M. et al. Front-line therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone — results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 3725–32.
  17. Herold M., Haas A., Srock S. et al. Rituximab Added to First-Line Mitoxantrone, Chlorambucil, and Prednisolone Chemotherapy Followed by Interferon Maintenance Prolongs Survival in Patients With Advanced Follicular Lymphoma: An East German Study Group Hematology and Oncology Study. J. Clin. Oncol. 2007; 25:1986–92.
  18. Marcus R., Imrie K., Solal-Celigny P. et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008; 28: 4579–86.
  19. Salles G., Mounier N., de Guibert S. et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 4824–31.
  20. Federico M., Luminari S., Dondi A. et al. R-CVP vs R-CHOP vs R-FM for the initial treatment of patients with advanced stage Follicular Lymphoma. Preliminary results of FOLL05 IIL trial. IX ICML Lugano, Switzerland, 15–18 June 2011. Ann. Oncol. 2011; 22(Suppl. 4): 128.
  21. Nastoupil N., Sinha R., Byrtek M. et al. Effectiveness of first-line chemoimmunotherapy regimens for patients diagnosed with follicular lymphoma (FL) in the US: Data from National Lymphocare Study (NLCS). Haematologica 2012; 97 (s1): abstract 0800.
  22. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustin plus Rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus Rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009; 110(11).
  23. Hochster H., Weller E., Gascoyne R.D. et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J. Clin. Oncol. 2009; 27(10): 1607–14.
  24. Salles G., Seymour J.-F., Offner F. et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: 42–51.
  25. Lenz G., Dreyling M., Schiegnitz E. et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667–74.
  26. Sebban C., Mounier N., Brousse N. et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood 2006; 108: 2540–4.
  27. Gayan E., Foussard C., Bertrand P. et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 2009; 113: 995–1001.
  28. Ladetto M., De Marco F., Benedetti F. et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111(8): 4004–13.
  29. Cheson B.D., Friedberg J.W., Kahl B.S. et al. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximabrefractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin. Lymph. Myeloma Leuk. 2010; 10(6): 452–7.
  30. Fowler N., Kahl B.S., Lee P. et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase II VERTICAL study. JCO 2011; 29(25): 3389–95.
  31. Al Khabori M., Almeida J., Guyatt G., Kuruvilla J., Crump M. Autologous Stem Cell Transplantation in Follicular Lymphoma: a Systematic Review and Meta-analysis. J. Natl. Cancer. Inst. 2012; 104(1): 18–28.
  32. Bernstein S., Burack R. The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas. Hematology 2009; 1: 532–41.
  33. Oschlies I., Salaverria I., Mahn F. et al. Pediatric follicular lymphoma–a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Hematology 2010; 95(2): 253–9.
  34. Schmatz A.I., Streubel B., Kretschmer-Chott E. et al. Primary follicular lymphoma of the duodenum is a distinct mucosal/submucosal variant of follicular lymphoma: a retrospective study of 63 cases. J. Clin. Oncol. 2011; 29(11): 1445–51.
  35. Jegalian A.G., Eberle F.C., Pack S.D. et al. Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular lymphoma. Blood 2011; 118(11): 2976–84.
  36. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105(10): 3768–85.
  37. Kenkre V., Kahl B. What Is the Best Initial Therapy for a Patient With Symptomatic Low-Grade Follicular Lymphoma? Cancer 2012; 18: 83Y389. 38. Salles G., Ghesquieres H. Current and future management of follicular lymphoma. Int. J. Hematol. 2012; 96: 544–51.

 

Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.

РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13.
    [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618.
    [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15.
    [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]