хронический миелолейкоз

Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ , , , ,

В.А. Шуваев1, О.Ю. Виноградова2,3,4, И.С. Мартынкевич1, Н.В. Новицкая2, М.С. Фоминых1, С.Н. Царева2, Д.И. Шихбабаева2, М.М. Панкрашкина2,3, М.В. Черников2, Н.Н. Шаркунов2, И.И. Зотова1, В.Ю. Удальева1, Е.В. Мотыко1, С.В. Волошин1,5,6

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

6 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru.

Для цитирования: Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить собственный опыт использования бозутиниба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при непереносимости и резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ (ИТК), а также сравнить полученные результаты с данными клинических исследований.

Материалы и методы. Для анализа использовались амбулаторные карты 51 больного (25 мужчин и 26 женщин; возраст 28–86 лет, медиана 56 лет) с диагнозом ХМЛ. Фаза заболевания к началу терапии бозутинибом: хроническая — у 37 пациентов, акселерации — у 8, бластный криз — у 6. Бозутиниб назначался в следующих линиях терапии ИТК: вторая — у 10 пациентов, третья — у 18, четвертая — у 23. Причины перехода на бозутиниб: непереносимость предыдущего ИТК — у 21 пациента, резистентность к предыдущему ИТК — у 30.

Результаты. Медиана продолжительности терапии бозутинибом составила 6 мес. (диапазон 1–50 мес.). Профиль токсичности и переносимость бозутиниба в обычной клинической практике соответствовали данным клинических исследований. Лечение было прекращено по причине нежелательных явлений только у 5 (10 %) больных. Частота ответов во всей группе больных составила: полный гематологический — 88 %, при этом у 76 % пациентов он сохранялся; полный цитогенетический (ПЦО) — 39 %, в 37 % случаев — стойкий; большой молекулярный (БМО) — 31 %, у 25 % пациентов он сохранялся при последнем обследовании. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была немного выше по сравнению с результатами клинических исследований. Факторами, обусловившими разную эффективность терапии бозутинибом, были фаза заболевания, причина отмены предыдущего ИТК, линия терапии, а также наличие мутаций BCR—ABL и их вид. Терапия продолжена у 22 (43 %) больных, большинство из них достигли стойкого оптимального ответа (ПЦО и БМО).

Заключение. Бозутиниб служит целесообразной альтернативой другим ИТК, имеет свои особенности механизма действия и спектр побочных явлений. Использование бозутиниба в рамках рутинной клинической практики показало его эффективность и безопасность, что позволяет рекомендовать его применение в отечественной гематологии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, бозутиниб, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, клиническая практика.

Получено: 9 мая 2018 г.

Принято в печать: 10 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.

  2. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114(22):1126.

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]

  4. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.

    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Long-Term Results of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Early and Late Chronic Phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368, abstract. (In Russ)]

  5. Steegmann JL, Michallet M, Morra E, et al. Imatinib use in chronic phase CML in clinical practice: the UNIC study. J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7077. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7077.

  6. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukaemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin. 2010;26(2):307–17. doi: 10.1185/03007990903479299.

  7. Goldberg SL, Cortes JE, Gambacorti‐Passerini C, et al. First‐line treatment selection and early monitoring patterns in chronic phase‐chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol. 2017;92(11):1214–23. doi: 10.1002/ajh.24887.

  8. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  9. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.

    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]

  10. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  11. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response. Blood. 2008;112(11):2113.

  12. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.

  13. Kantarjian H, Cortes JE. Complete Cytogenetic Response, Not Deep Molecular Response, Is Associated With Survival in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(27):3077. doi: 10.1200/jco.2014.56.0904.

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116(19):3758–65. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979.

  15. Smith AG, Painter D, Howell DA, et al. Determinants of survival in patients with chronic myeloid leukaemia treated in the new era of oral therapy: findings from a UK population-based patient cohort. BMJ Open. 2014;4(1):e004266. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004266.

  16. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of chronic myeloid leukemia treatment in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]

  17. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  18. NCCN Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia Version 4.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 10.05.2018).

  19. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.

  20. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):1. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.

  21. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.

  22. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.

  23. Valent P, Hadzijusufovic E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors. Blood. 2014;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.

  24. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.

  25. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.

  26. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.

  27. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  28. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al. In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor, against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic Cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

  29. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-Resistant BCR/ABL Mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–71. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.

  30. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.

  31. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.

  32. Бозулиф® (инструкция по медицинскому применению). Pfizer, США. Доступно по: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. Ссылка активна на 30.05.2018.

    [Bosulif® (package insert). Pfizer, USA. Available from: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. (accessed 30.05.2018) (In Russ)]

  33. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. (accessed 29.04.2018).

Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

В.В. Тихонова1,2, М.А. Исаков3, В.А. Мисюрин1, Ю.П. Финашутина1,2, Л.А. Кесаева1,2, Н.А. Лыжко1, И.Н. Солдатова2, Н.Н. Касаткина1, Е.Н. Мисюрина4, А.В. Мисюрин1,2

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 OOO «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

3 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 31г, Москва, Российская Федерация, 115162

4 ГКБ № 52, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

Для переписки: Вера Вячеславовна Тихонова, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(967)008-02-84; e-mail: brilfor@mail.ru

Для цитирования: Тихонова В.В., Исаков М.А., Мисюрин В.А. и др. Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.). Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227–33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233

РЕФЕРАТ

Актуальность. Мутации киназного домена гена BCR-ABL — наиболее частая причина резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.

Цель. Представить данные о прогностической значимости динамики мутаций гена BCR-ABL у российских пациентов за последние 10 лет.

Материалы и методы. В исследование включено 1885 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, обследовавшихся в период с 2006 по 2016 г. Точечные мутации гена BCR-ABL в образцах мРНК анализировали с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. У 1257 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ уровень экспрессии BCR-ABL был > 1 %. Мутации BCR—ABL обнаружены у 31,8 % из них. Общее количество обнаруженных мутаций составило 467 (70 видов мутаций). Общее число больных с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ, связанной с мутациями, снижалось от 36,6 (2006–2008 гг.) до 24,95 % (2013–2016 гг.) со значительным падением (до 23,12 %) в 2014 г. Частота выявления иматиниб-резистентных мутаций и мутации F359V постепенно снизилась в период с 2010–2011 по 2014–2015 гг. Уровень F317L, обусловливающий резистентность к дазатинибу, в 2015 г. значительно вырос. Частота T315I максимально возрастала к 2014 г. и затем постепенно снижалась. Частота устойчивости, связанной с мутациями, зависит от региона РФ.

Заключение. Выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ может иметь важное значение для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мутации киназного домена BCR-ABL, таргетная терапия, резистентность.

Получено: 22 января 2018 г.

Принято в печать: 16 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  3. Soverini S, Rosti G, Iacobucci I, et al. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? Oncologist. 2011;16(6):868–76. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0388.
  4. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология. 2012;4:16–24.[Ovsyannikova EG, Kaplanov KD, Klitochenko TYu, et al. Mutation status of chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance. Onkogematologiya. 2012;4:16–24. (In Russ)]
  5. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. Characteristics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia from India: not just missense mutations but insertions and deletions are also associated with TKI resistance. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2653–60. doi: 10.3109/10428194.2016.1157868.
  6. Elnahass YH, Mahmoud HK, Ali FT, et al. Abl Kinase Domain Mutations in Imatinib-treated Egyptian Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2013;1(1):106. doi: 10.4172/2329-6917.1000106.
  7. Awidi A, Ababneh N, Magablah A, et al. ABL Kinase Domain Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Jordan. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(11):1317–21. doi: 10.1089/gtmb.2012.0147.
  8. Elias MH, Baba AA, Husin A, et al. Contribution of BCR-ABL kinase domain mutations to imatinib mesylate resistance in Philadelphia chromosome positive Malaysian chronic myeloid leukemia patients. Hematol Rep. 2012;4(4):e23. doi: 10.4081/hr.2012.e23.
  9. Vaidya S, Vundinti BR, Shanmukhaiah C, et al. Evolution of BCR/ABL Gene Mutation in CML Is Time Dependent and Dependent on the Pressure Exerted by Tyrosine Kinase Inhibitor. PLoS One. 2015;10(1):e0114828. doi: 10.1371/journal.pone.0114828.
  10. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13–21.[Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13–21. (In Russ)]
  11. Kimura S, Ando T, Kojima K. BCR-ABL Point Mutations and TKI Treatment in CML Patients. J Hematol Transfus. 2014;2(3):1022.
  12. Soverini S, de Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl):S120–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.035.
  13. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement. 2014;120(7):1002–9. doi: 10.1002/cncr.28522.
  14. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109.[Misyurin AV, Misyurina EN, Tikhonova VV, et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109. (In Russ)]
  15. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  16. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):311–6.[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Fominykh MS. Imatinib Generics: Myths and Reality (Literature Review and Our Experience). Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):311–6. (In Russ)]
  17. Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524.[Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatriya. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524. (In Russ)]

Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

А.Г. Туркина1, Н.В. Новицкая2, А.К. Голенков3, В.А. Шуваев4, Л.И. Напсо5, И.В. Крылова6, А.М. Саврилова7, Г.Ш. Сафуанова8, А.В. Коробкин9, Т.Ю. Клиточенко10, Е.В. Бурнашева11, Е.В. Васильев12, О.М. Сендерова13, Е.Ю. Федорова14, Л.М. Ялунина15, Е.К. Нехай16, Г.Б. Кучма17, А.С. Лямкина18, Н.Г. Щедрова19

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

5 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

6 ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», ул. Волгоградская, д. 185, Екатеринбург, Российская Федерация, 620102

7 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Оренбургский тракт, д. 138, Казань, Российская Федерация, 420064

8 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Российская Федерация, 450005

9 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 70, Челябинск, Российская Федерация, 454076

10 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

11 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

12 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

13 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», ул. Ташкентская, д. 159, Самара, Российская Федерация, 443095

15 ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Октябрьский пр-т, д. 22, Кемерово, Российская Федерация, 650066

16 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 1», ул. Цвиллинга, д. 5/3, Оренбург, Российская Федерация, 460006

18 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

19 ООО «Новартис Фарма», Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3, Москва, Российская Федерация, 125315

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), ростом потребности в лекарственном обеспечении дорогостоящими препаратами из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) особо важное значение приобретает система учета и пожизненного наблюдения за пациентами.

Цель. Представить результаты многоцентрового наблюдательного исследования «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» (2011–2016 гг.).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты из регионов РФ с диагнозом ХМЛ, подтвержденным обнаружением Ph-хромосомы или транскрипта BCR-ABL. Ко времени проведения анализа (1 июля 2016 г.) в регистр больных ХМЛ внесены сведения о 7609 пациентах из 80 регионов РФ, в которых проживает 95 % населения страны. Ежегодный прирост числа больных с впервые выявленным ХМЛ в Регистре составляет 600–650 пациентов. Ко времени анализа 6995 (92 %) больных оставались под наблюдением, 473 (6 %) — умерли и 141 (2 %) — выбыли из-под наблюдения. В Регистре было 44 % мужчин и 56 % женщин, медиана возраста пациентов — 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик заболеваемости (46,3 %) приходился на возраст 40–60 лет. Медиана длительности течения ХМЛ ко времени анализа составила 6 лет (диапазон 0,1–30 лет).

Результаты. Заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации и бластного криза у 6560 (93,8 %), 380 (5,5 %) и 47 (0,7 %) больных соответственно. Соотношение групп риска по Sokal у больных в ХФ составило 49, 30 и 21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. У 6473 (92,5 %) больных применялись ИТК. Иматиниб и ИТК второго поколения (ИТК2) получало 5570 (86 %) и 903 (14 %) больных соответственно. Доля пациентов, у которых доза иматиниба повышена до 600–800 мг, составила 30,4 %. Из ИТК2 нилотиниб получало 558 (61,7 %) больных, дазатиниб — 345 (38,2 %). Доля пациентов с выполненными молекулярно-генетическими исследованиями (МИ) в 2014, 2015 гг. и первые 6 мес. 2016 г. составила 61, 58 и 23 % соответственно. Доля больных с цитогенетическими исследованиями (ЦИ) за указанный период — 28, 26 и 7 % соответственно. У 34, 35 и 63 % больных за этот период отсутствуют данные как ЦИ, так и МИ. Оптимальный и большой молекулярный ответы (БМО) на терапию ИТК отмечены у 23 и 58 % больных со сроком лечения менее и более 12 мес. соответственно. При использовании нилотиниба во второй линии у 42 % больных получен БМО, у 25 % — глубокий молекулярный ответ (уровень BCR-ABL < 0,01 %).

Заключение. У большинства пациентов отмечается высокая эффективность терапии ИТК с возможностью достижения низкого уровня минимальной остаточной болезни. Выявлены проблемы, связанные со своевременным мониторингом, недостаточным использованием возможностей переключения на вторую линию лечения. В целом регистр больных ХМЛ позволяет интегрировать сведения в единую систему и получать информацию, характеризующую популяцию больных ХМЛ в России.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, Регистр, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, качество медицинской помощи.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 27 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):13–7.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(2):13–7. (In Russ)]
  3. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
    [Vinogradova OYu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo mieloleikoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz. (Clinical evolution of chonic myeloid leukemia in patients receiving tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  5. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-α. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  6. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ. Дис.… канд. мед. наук. М., 2015.
    Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive chronic myeloid leukemia after long-term treatment with tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]
  7. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  10. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  11. Hochhaus A, Saglio G, Hudges TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  12. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  13. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  14. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  15. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  16. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Bases Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  19. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2015;1(10):10–3.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic myeloid leukemia Russian register in routine clinical practice: results of the multi-year work. Effectivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya. 2015;1(10):10–3. (In Russ)]

Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ , , , ,

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ ПОД РУКОВОДСТВОМ АКАДЕМИКА В.Г. САВЧЕНКО

А.Г. Туркина1, А.Ю. Зарицкий2, В.А. Шуваев3, Е.Ю. Челышева1, Е.Г. Ломаиа2, Е.В. Морозова4, А.К. Голенков5, Т.И. Поспелова6, О.А. Шухов1, М.С. Фоминых3, Г.А. Гусарова1, Л.А. Кузьмина1, А.О. Абдуллаев1, И.С. Мартынкевич3

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

4 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

5 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

6 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316

РЕФЕРАТ

Настоящая статья представляет собой четвертую редакцию рекомендаций по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Авторский коллектив рассматривает и обсуждает новые публикации по данному заболеванию, а также принимает к сведению все существенные замечания и комментарии экспертов. Особое внимание уделяется контролю над факторами риска развития артериальных сосудистых событий и их профилактике, коррекции других нежелательных явлений длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ, сообщения о которых начали появляться в течение последних лет.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, молекулярный ответ, сосудистые осложнения, алгоритм терапии.

Получено: 15 ноября 2016 г.

Принято в печать: 19 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  2. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. 2015;10:8–13.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic Myeloid Leukemia Russian Register in Routine Clinical Practice: Results of the Multi-Year Work. Effectivnaya farmakoterapiya. 2015;10:8–13. (In Russ)]
  3. Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  4. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med. 2003;138(10):819–30. doi: 10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010.
  5. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood. 2009;114(22):462.
  6. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю. и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Рh-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив. 2007;79(8):17–22.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Prognosis factors in imatinib mesilate therapy in patients with a chronic phase of Ph-positive chronic myeloid leukemia: data from a multicenter non-randomyzed trial in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(8):17–22. (In Russ)]
  7. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины. 2008;18:9–13.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Efficacy of chronic myeloid leukemia treatment with glivec in the wide spread clinical practice. Almanakh klinicheskoy meditsiny. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  8. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблемы приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.
    [Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]
  9. Абдулкадыров К.М., Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А. и др. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Петербурга. Вестник гематологии. 2010;5(2):5.
    [Abdulkadyrov KM, Lomaia EG, Shuvaev VA, et al. The analysis of survival and molecular and genetic response rate in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase receiving imatinib: the data from 9-year population study of patients with chronic myeloid leukemia in Saint Petersburg.) Vestnik gematologii. 2010;5(2):5. (In Russ)]
  10. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.
    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu. Long-term results of tyrosine kinase inhibitors treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368. (In Russ)]
  11. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Шуваев В.А., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С. и др. Коррекция нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Онкогематология. 2013;4:7–12.
    [Shuvaev VA, Fominykh MS, Martynkevich IS, et al. Tyrosine kinase inhibitors therapy related neutropenia and thrombocythopenia correction in CML patients. Onkogematologiya. 2013;4:7–12. (In Russ)]
  14. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: The START a trial. J Clin Oncol. 2009;27(21): 3472–9. doi: 10.1200/Jco.2007.14.3339.
  15. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  16. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8): 3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  17. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/NEJMoa055104.
  18. Kantarjian H, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10):3540–6. doi: 10.1182/blood-2007-03-080689.
  19. Khoury J, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.
  20. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41.
    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]
  21. Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Воронцова А.В. и др. Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематология. 2012;4:24–34.
    [Vinogradova OYu, Aseeva EA, Vorontsova AV, et al. Influence of different chromosomal abnormalities in Ph-positive bone marrow cells on the chronic myeloid leukemia course during tyrosine kinase inhibitors therapy. Onkogematologiya. 2012;4:24–34. (In Russ)]
  22. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. Дополнительные хромосомные аберрации у пациентов с хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):28–35.
    [Martynkevich IS, Martynenko LS, Ivanova MP, et al. Additional chromosome aberrations in patients with chronic myeloid leukemia. Gematologiya i transfusiologiya. 2007;52(2):28–35. (In Russ)]
  23. Cortes J, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naıve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–41. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  24. Hughes TP, Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of front line nilotinib (NIL)compared with imatinib (IM) in patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  25. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  26. Mahon F-X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.
  27. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  28. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения без терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):80.
    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Shuvaev VA, et al. Results of monitoring patients with chronic myeloid leukemia with deep molecular response not receiving tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfusiologiya. 2016;61(1 Suppl 1):80. (In Russ)]
  29. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  30. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii72–7. doi: 10.1093/annonc/mds228.
  31. Chronic Myeloid Leukemia. NCCN Guidelines. Version I.2017. [Internet] Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accessed 12.01.2017).
  32. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009 (accessed 12.01.2017).
  33. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myleproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra; 2016. 298 p. (In Russ)]
  34. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Based Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  35. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология: справочник. Санкт-Петербург: Питер Принт, 2006. 748 с.
    [Abdulkadyrov KM. Klinicheskaya gematologiya: spravochnik. (Clinical oncohematology: a reference book.) Saint Petersburg: Piter Print Publ.; 2006. 748 p. (In Russ)]
  36. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99.
  37. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742–50. doi. 10.1182/blood-2016-01-690230.
  38. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: The EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.
  39. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–238. doi: 10.1200/jco.2011.38.6565.
  40. Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012;26(9):2096–102. doi: 10.1038/leu.2012.85.
  41. Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Персонализация терапии хронического миелолейкоза — прогностическое значение индивидуальной динамики уровня BCR-ABL. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10.
    [Fominykh MS, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Personalization of chronic myelogenous leukemia treatment — prognostic value of the individual rate of BCR-ABL level decline. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10. (In Russ)]
  42. Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, et al. The effect of dose increase of imatinib mesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia with inadequate hematologic or cytogenetic response to initial treatment. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2092–7.
  43. Marin D, Goldman JM, Olavarria E. Transient benefit only from increasing the imatinib dose in CML patients who do not achieve complete cytogenetic remissions on conventional doses. Blood. 2003;102(7):2702–3. doi: 10.1182/blood-2003-06-2042.
  44. Nicolini FE, Turkina AG, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  45. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  46. Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood. 2014;123(9):1353–60. doi: 10.1182/blood-2013-06-510396.
  47. Radich JP, Martinelli G, Hochhaus A, et al. Response and Outcomes to Nilotinib at 24 Months in Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CML-CP) and Accelerated Phase (CML-AP) with and without BCR-ABL Mutations. Blood. 2015;114(22):1130.
  48. Hughes TP, Munhoz EC, Elhaddad A, et al. Efficacy and Safety of Dose-Optimized Nilotinib (NIL) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTxtnd Interim Analysis. Blood. 2014;124(21):4542.
  49. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants. Cancer Res. 2006;66(11):5790–7. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-4187.
  50. Porkka K, Koskenvesa P, Lundan T, et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome–positive leukemia. Blood. 2008;112(4):1005–12. doi: 10.1182/blood-2008-02-140665.
  51. Keller G, Schafhausen P, Brummendorf TH. Bosutinib: A dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2009;2(5):489–97. doi: 10.1586/ehm.09.42.
  52. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2011;119(5):1123–9. doi: 10.1182/blood-2011-08-376087.
  53. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.
  54. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood. 2007;110(7):2309–15. doi: 10.1182/blood-2007-02-073528.
  55. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  56. Brummendorf TH, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib (BOS) as third-line therapy for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) following failure with imatinib (IM) and dasatinib (DAS) or nilotinib (NIL). J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):6535. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6535.
  57. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648–71. doi: 10.1038/leu.2016.104.
  58. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610. doi: 10.1002/ajh.22051.
  59. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Сибирский научный медицинский журнал. 2014;34(6):27–36.
    [Gusarova GA, Turkina AG, Vorontsova AV, et al. Long-term results of therapy by dasatinib and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic myeloid leukemia after imatinib treatment failure. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2014;34(6):27–36. (In Russ)]
  60. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  61. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  62. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, Cortes J. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.
  63. Справочник лекарственных средств VIDAL. Описание лекарственного препарата Босулиф (Bosulif) [электронный документ]. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. Ссылка активна на 12.01.2017.
    [Vidal Drug Reference to Bosulif [Internet]. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441 (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  64. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL Kinase Domain Mutations to Imatinib Resistance in Different Subsets of Philadelphia-Positive Patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  65. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants. Cancer Res. 2005;65(11):4500–5. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-0259.
  66. Redaelli S, Piazza RR, Magistroni V, et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol. 2008;27(3):468–9. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.
  67. US Food and Drug Administration. FDA approves Iclusig to treat two rare types of leukemia. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252.htm (accessed 12.01.2017).
  68. Hochhaus A, Shah N, Cortes JE, et al. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. J Clin Oncol. 2012;30: Abstract 6504.
  69. Kantarjian HM, Kim D-W, Issaragrisil S, et al. ENESTnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome–Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic phase (CML-CP). Blood. 2012;120:1676.
  70. Wei G, Rafiyath S, Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol. 2010;3(1):47. doi: 10.1186/1756-8722-3-47.
  71. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7009. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.
  72. Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В. и др. Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2013;6(4):445–50.
    [Gorbunova AV, Gindina TL, Morozova EV, et al. Impact of molecular genetic and cytogenetic characteristics on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):445–50. (In Russ)]
  73. Silva L, Cortes J, Jabbour E, et al. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2008;112(11):2154.
  74. Weisser M, Schleuning M, Haferlach C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation provides excellent results in advanced stage chronic myeloid leukemia with major cytogenetic response to pre-transplant imatinib therapy. Leuk Lymphoma. 2007;48(2):295–301. doi: 10.1080/10428190601078464.
  75. Nicolini F, Modolo L, Raus N, et al. Allogeneic stem cell transplantation for blast crisis CML in TKI era, analysis of pre-transplant variables on transplant outcome. Blood. 2010;116:2266.
  76. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet. 1998;352(9134):1087–92. doi: 10.1016/s0140-6736(98)03030-x.
  77. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). [Internet] Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5х7.pdf. (accessed 12.01.2017).
  78. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Дазатиниб: 10 лет применения в мировой клинической практике. Онкогематология. 2016;11(1):24–33.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Dasatinib: ten years of clinical practice worldwide. Onkogematologiya. 2016;11(1):24–33. (In Russ)]
  79. Larson RA, le Coutre PD, Reiffers J, et al. Comparison of nilotinib and imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd beyond one year. J Clin Oncol. 2010;28(15 Suppl):6501. doi: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.6501/
  80. Диагностика и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [электронный документ]. Доступно по: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. Ссылка активна на 12.01.2017.
    [Diagnosis and treatment of lipid metabolism disorders in atherosclerosis prevention and treatment. Russian clinical guidelines. Fifth review [Internet]. Available from: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  81. Cortes JE, Jimenez CA, Mauro MJ, et al. Pleural Effusion in Dasatinib-Treated Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Identification and Management. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(2):78–82. doi: 10.1016/j.clml.2016.09.012.
  82. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):967–8. doi: 10.1038/bmt.2008.415.
  83. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  84. Shah NP, Wallis N, Farber HW Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015;90(11):1060–4. doi: 10.1002/ajh.24174.
  85. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2010;1(3):47–52.
    [Lazareva OV, Kostina IE, Turkina AG. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;1(3):47–52. (In Russ)]
  86. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.
  87. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.
  88. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. Под ред. Г.Т. Сухих, М.И. Давыдова, В.Г. Савченко. М.: ООО «Компания Боргес», 2012. 310 c.
    [Sukhikh GT, Davydov MI, Savchenko VG, eds. Reproduktivnoe zdorov’e zhenshchin s onkogematologicheskimi zabolevaniyami. (Reproductive health of women with oncohematological diseases.) Moscow: Borges Company, LLC, Publ.; 2012. 310 p. (In Russ)]
  89. Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.
  90. Breccia M, Cannella L, Montefusco E, et al. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases. Leuk Res. 2008;32(3):519–20. doi: 10.1016/j.leukres.2007.07.022.
  91. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (accessed 24.02 2017).

Дазатиниб в первой и второй линиях терапии хронического миелолейкоза: эффективность, безопасность и качество жизни пациентов

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Т.И. Ионова1,2, Н.Б. Булиева3, О.Ю. Виноградова4,5,6, Т.А. Гриценко7, Л.К. Козлова8, Г.Б. Кучма8, Е.Г. Ломаиа9, Е.Р. Мачюлайтене10, Т.П. Никитина1,2, Н.В. Новицкая4, А.Ю. Родионова2, Е.И. Усачева11, Т.В. Шнейдер12

1 Санкт-Петербургский многопрофильный центр Минздрава России, Набережная р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Артиллерийская ул., д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

3 Медицинский институт БФУ им. И. Канта, ул. А. Невского, д. 14, Калининград, Российская Федерация, 236041

4 Московский городской гематологический центр ГКБ им. С.П. Боткина, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

6 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

7 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Чапаевская, д. 89, Самара, Российская Федерация, 443099

8 Оренбургский государственный медицинский университет, ул. Советская, д. 6, Оренбург, Российская Федерация, 460000

9 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

10 Поликлиника с клинико-диагностическим центром, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Л. Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

11 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

12 Ленинградская областная клиническая больница, пр-т Луначарского, д. 43/49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Татьяна Ивановна Ионова, д-р биол. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, офис 152, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(812)579-61-38; e-mail: qlife@rambler.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Булиева Н.Б., Виноградова О.Ю. и др. Дазатиниб в первой и второй линиях терапии хронического миелолейкоза: эффективность, безопасность и качество жизни пациентов. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):206–17.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-206-217

РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. В статье представлены результаты 2 наблюдательных проспективных многоцентровых программ: «Показатели качества жизни, профиль симптомов и приверженность к лечению у больных с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе на фоне терапии дазатинибом» (2012–2015 гг.) и «Показатели качества жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом» (2011–2014 гг.).

Методы. Проанализирована информация на 107 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза — 32 пациента, получающих дазатиниб в качестве первой линии терапии или при раннем переключении на дазатиниб после неудачи терапии иматинибом, и 75 пациентов, получающих вторую линию терапии дазатинибом при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом. Изучалась эффективность и безопасность первой и второй линий терапии дазатинибом в условиях реальной клинической практики. Важное значение придавалось не только клиническим параметрам, но и оценкам, данным самими пациентами, что позволило оценить качество жизни и профиль симптомов.

Результаты. Результаты наблюдения на ограниченной популяции больных ХМЛ в условиях реальной практики соответствуют данным клинических исследований об эффективности и безопасности терапии первой и второй линии дазатинибом, а также продемонстрировали важность учета мнения больного. Через 12 мес. терапии первой линии дазатинибом выявлено улучшение показателей качества жизни у больных по следующим шкалам: ролевое физическое функционирование, боль, жизнеспособность, социальное функционирование и ролевое эмоциональное функционирование. Наиболее выраженное клинически значимое улучшение наблюдали по шкале ролевого эмоционального функционирования (51,1 vs 68,9). При второй линии терапии дазатинибом зарегистрирована стабилизация показателей качества жизни по шкалам жизнеспособности, социального функционирования, психического здоровья и боли. Отмечено значимое улучшение интегрального показателя качества жизни (p < 0,05). Установлена положительная динамика актуальных симптомов. Выявлено снижение выраженности симптомов как при первой, так и второй линии терапии дазатинибом.

Заключение. Изучение качества жизни и профиля симптомов у больных ХМЛ помогает совершенствовать контроль над заболеванием в соответствии с принципами риск-адаптированной терапии.

Ключевые слова: качество жизни, хронический миелолейкоз, дазатиниб, эффект терапии, безопасность терапии, реальная клиническая практика.

Получено: 10 ноября 2016 г.

Принято в печать: 10 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;8(2):22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors 2nd generation (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. Onkogematologia. 2013;8(2):22–33. (In Russ)]
  2. Efficace F, Cocks K, Breccia M, et al. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: inclusion of quality of life and other patient-reported outcomes. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;81(2):123–35. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.02.007.
  3. Mauro MJ, Davis C, Zyzynski T, et al. The role of observational studies in optimizing the clinical management of chronic myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2015;6(1):3–14. doi: 10.1177/2040620714560305.
  4. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40.
    [Abdulkadyrov KM, Abdullayev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  5. Baccarani M, Pileri S, Steegmann J-L, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(7): vii72–7. doi: 10.1093/annonc/mds228.
  6. Туркина А.Г., Хельман Р., Поспелова Т.И. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хронической фазе. Онкогематология. 2012;3:8–16.
    Turkina AG, Hel’man R, Pospelova TI. Practical aspects of treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2012;3:8–16. (In Russ)]
  7. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике. Онкогематология. 2012;3:17–21.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV, et al. Treatment efficacy of chronic myeloid leukemia with imatinib in clinical practice. Onkogematologiya. 2012;3:17–21. (In Russ)]
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, Rosti G. A review of the European LeukemiaNet recommendations for the management of CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):141–7. doi: 10.1007/s00277-015-2322-2.
  10. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260–70. doi: 10.1056/NEJMoa1002315.
  11. Wei G, Rafiyath S, Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol. 2010;3(1):47. doi: 10.1186/1756-8722-3-47.
  12. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  13. Shah N, Kim D, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica. 2010;95(2):232–40. doi: 10.3324/haematol.2009.011452.
  14. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head’comparison. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):583–91. doi: 10.3109/10428191003637282.
  15. Krauth M, Herndlhofer S, Schmook M, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  16. Jabbour E, Deininger M, Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(2):201–10. doi: 10.1038/leu.2010.215.
  17. Eskazan AE, Soysal T, Ongoren S, et al. Pleural and pericardial effusions in chronic myeloid leukemia patients receiving low-dose dasatinib therapy. Haematologica. 2011;96(3):e15. doi: 10.3324/haematol.2011.040048.
  18. Nagata Y, Ohashi K, Fukuda S, et al. Clinical features of dasatinib-induced large granular lymphocytosis and pleural effusion. Int J Hematol. 2010;91(5):799–807. doi: 10.1007/s12185-010-0565-1.
  19. Kim DW, Cleeland CS, Saussele S, et al. Dasatinib in Patients with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP) with Persistent, Low-Grade Nonhematologic Toxicity to Imatinib: Results from Dasperse (CA180-400). Blood. 2015;126(23):1575.
  20. Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. The EHA SWG “Quality of Life and Symptoms”. Genoa: Forum Service Editore; 2012. [Internet] Available from: https://www.ehaweb.org/assets/documents/Guidelines-PRO-SWG-QoL.pdf. (accessed 13.03.2017).
  21. US Food and Drug Administration. Guidance for industry: patient-reported outcome measures; use in medical product development to support labeling claims. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071975.pdf. (accessed 8.09.2009).
  22. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: РАЕН, 2012. 528 с.
    [Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine (Manual on quality of life assessment in medicine.) Moscow: RAEN Publ.; 2012. 528 p. (In Russ)]
  23. Efficacе F, Cardoni A, Cottone F, et al. Tyrosinekinase inhibitors and patient-reported outcomes in chronic myeloid leukemia: A systematic review. Leuk Res. 2013;37(2):206–13. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.021.
  24. Baccarani M, Efficace F, Rosti G. Moving towards patient-centered decision-making in chronic myeloid leukemia: assessment of quality of life and symptom burden. Haematologica. 2014;99(2):205–8. doi: 10.3324/haematol.2013.094045.
  25. Efficace F, Rosti G, Aaronson N, et al. Patient- versus physician-reporting of symptoms and health status in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2014;99(4):788–93. doi: 10.3324/haematol.2013.093724.
  26. Efficace F, Baccarani M, Breccia M. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood. 2011;118(17):4554–60. doi: 10.1182/blood-2011-04-347575.
  27. Kropf P, Barnes G, Tang B, et al. Burden of Tyrosine Kinase Inhibitor Failure in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2014;3(1):170. doi: 10.4172/2329-6917.1000170.
  28. Snyder CF, Aaronson NK, Choucair AK, et al. Implementing patient-reported outcomes assessment in clinical practice: a review of the options and considerations. Qual Life Res. 2012;21(8):1305–14. doi: 10.1007/s11136-011-0054-x.
  29. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  30. Latagliata R, Breccia M, Carmosino I, et al. ‘Real-life’ results of front-line treatment with imatinib in older patients (≥ 65 years) with newly diagnosed chronic myelogenous leukemia. Leuk Res. 2010;34(11):1472–5. doi: 10.1016/j.leukres.2010.07.001.
  31. Baccarani M, Hoffmann VS, Rosti G, et al. Baseline Characteristics of CML Patients Across Europe – Comparing Real-World Patients with Patient Collectives Included in Clinical Trials. Blood. 2014;124(21):3160.
  32. Rawlins M. De testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions. The Lancet. 2008;372(9656);2152–61. doi: 10.1016/s0140-6736(08)61930-3.
  33. Silverman S. From randomized controlled trails to observational studies. Am J Med. 2009;122(2);114–20. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.030.
  34. Cortes J, Hehlmann R, Gambacorti-Passerini C, et al. Baseline characteristics of patients with chronic myeloid leukemia in a prospective observational study (SIMPLICITY). Blood. 2013;122:4026.
  35. Nicolini FE, Vantard N, Giraudier S, et al. Prospective Analysis of the Quality of Life of Chronic Phase CML Patients on Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors after Imatinib Failure. An Observational Study. Blood. 2014;124(21):1321.
  36. Cortes J, Mauro M, Goldberg S, et al. Quality of life during early tyrosine kinase inhibitor treatment as self-reported by chronic myeloid leukemia patients participating in a prospective observational study (SIMPLICITY). Blood. 2011;118:4435.
  37. Goldberg S, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al. Cytogenetic and molecular testing in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY). J Clin Oncol. 2014;32:5s, abstr. 7050.
  38. Goldberg S, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al. Predictors of performing response monitoring in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY). J Clin Oncol. 2014;32(30):116. doi: 10.1200/jco.2014.32.30_suppl.116.
  39. Савельева М.И., Самарина И.Н., Самойлова О.С. и др. Качество жизни пациентов с хроническим миелолейкозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2012;1:60–4.
    [Savel’eva MI, Samarina IN, Samoilova OS, et al. Quality of life of patients with chronic myeloid leukemia. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. 2012;1:60–4. (In Russ)]
  40. Давыдкин И.Л., Сиротко И.И., Егорова Г.А. и др. Опыт применения ингибиторов тирозинкиназы у больных хроническим миелолейкозом в Самарской области. Эффективная фармакотерапия. 2013;46:14–9.
    [Davydkin IL, Sirotko II, Egorova GA, et al. An experience in the use of thyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia in Samara Oblast. Effectivnaya farmakoterapia. 2013;46:14–9. (In Russ)]
  41. Carlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  42. Breccia M, Latagliata R, Stagno F, et al. Charlson comorbidity index and adult comorbidity evaluation-27 scores might predict treatment compliance and development of pleural effusions in elderly patients with chronic myeloid leukemia treated with second-line dasatinib. Haematologica. 2011;96(10):1457–61. doi: 10.3324/haematol.2011.041251.
  43. Breccia M, Alimena M. Firstline treatment for chronic phase chronic myeloid leukemia patients should be based on a holistic approach. Expert Rev Hematol. 2015;8(1):5–7. doi: 10.1586/17474086.2015.987230.
  44. Saussele S, Krauss MP, Lauseker M, et al. Comorbidity, measured by the Charlson index, has no negative impact on remission in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML-study IV. Blood. 2013;122:91.
  45. Breccia M, Molica M, Colafigli G, et al. Correlation between Charlson comorbidity index and outcome in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors upfront. Leuk Lymphoma. 2015;56(7):2206–20. doi: 10.3109/10428194.2014.993391.
  46. Iurlo A, Ubertis A, Artuso S, et al. Comorbidities and polypharmacy impact on complete cytogenetic response in chronic myeloid leukaemia elderly patients. Eur J Int Med. 2014;25(1):63–6. doi: 10.1016/j.ejim.2013.11.002.
  47. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 3) Version 3.0 12.12.2003. [Internet] Available from: http://www.hovon.nl/upload/File/Studies_AlgStudInfo_HovonRichtlijnenDocs/CTCAE_v3.0_12dec03.pdf. (accessed 13.03.2017).
  48. Hays RD, Sherbourne CD, Mazel RM. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND; 1995 [Internet] Available from: http://www.rand.org/pubs/monograph_reports/MR162.html. (accessed 13.03.2017).
  49. Novik AA, Ionova TI, Kishtovich AV, et al. Stratification of patients using QoL parameters by the method of integral profiles. Qual Life Res. 2003;12(7):770.
  50. Nikitina TP, Fedorenko DA, Kurbatova KA, et al. Comprehensive symptom profile in patients with chronic myeloid leukemia: practicability and sensitivity of the new symptom assessment tool CSP Leuk-CML. Haematologica. 2014;(Suppl):B1674.
  51. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Никитина Т.П., Курбатова К.А. Качество жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне второй линии дазатинибом при непереносимости и резистентности к иматинибу. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):166–75.
    [Ionova TI, Fedorenko DA, Nikitina TP, Kurbatova KA. Quality of life and symptom profile in patients with chronic myeloid leukemia receiving dasatinib as а second-line therapy due to intolerance or resistance to imatinib. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):166–75. (In Russ)]
  52. Cortes JE, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response. Blood. 2013;122:Abstract 653.
  53. Labeit AM, Copland M, Cork LM, et al. Assessment of Quality of Life in the NCRI Spirit 2 Study Comparing Imatinib with Dasatinib in Patients with Newly-Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia. Blood. 2015;126(23):4024.

Клиническая и гематологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом в современных условиях: результаты российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS Population-based CML Study

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.В. Лазарева1, А.Г. Туркина1, Е.Ю. Челышева1, И.А. Тищенко1, М.А. Галайко2, О.М. Сендерова3, В.М. Пепеляева4, С.В. Мересий5, А.С. Лучинин6, Г.И. Милютина7, Л.В. Гаврилова8, Л.Б. Авдеева9, О.Ю. Виноградова10, С.М. Куликов1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, ул. Лосиноостровская, стр. 43, Москва, Российская Федерация, 107150

3 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

4 ГБУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница», ул. Пушкина, д. 85, Пермь, Российская Федерация, 614990

5 ГБУЗ «Клиническая медико-санитарная часть № 1», б-р Гагарина, д. 68, Пермь, Российская Федерация, 614077

6 ГБУЗ «Кировская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 42, Киров, Российская Федерация, 610027

7 ГБУЗ «Областная клиническая больница № 1», пр-т Станке Димитрова, д. 86, Брянск, Российская Федерация, 241033

8 ФГБУ «Республиканская клиническая больница № 4» Минздрава России, ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032

9 ГУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Коханского, д. 7, Чита, Российская Федерация, 672038

10 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машелы, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Ольга Вениаминовна Лазарева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: stakhino@gmail.com

Для цитирования: Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клиническая и гематологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом в современных условиях: результаты российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS Population-based CML Study. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):65–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-65-74

РЕФЕРАТ

Актуальность. В последнее десятилетие основное внимание в вопросах изучения хронического миелолейкоза (ХМЛ) уделено молекулярно-генетической диагностике и новым высокоэффективным методам лечения. Информация об исходных характеристиках пациентов при первичной диагностике ХМЛ в литературе практически не обсуждается.

Цель. Представить клинико-гематологические, молекулярно-генетические и демографические данные пациентов, полученные при первичной диагностике ХМЛ.

Пациенты и методы. Характеристика пациентов с ХМЛ представлена на основании данных, собранных российской исследовательской научной группой по ХМЛ в рамках международного проекта European Treatment and Outcome Study of CML в Европе (EUTOS, изучение результатов лечения ХМЛ). В исследование включено 197 больных с впервые установленным диагнозом ХМЛ в период с 2009 по 2012 г. из 6 регионов РФ: Мордовия, Киров, Пермь (2 центра), Брянск, Иркутск и Чита.

Результаты. Установлено, что в 94 % случаев заболевание выявлено в хронической фазе (ХФ), в 6 % — в фазе акселерации (ФА) и бластного криза (БК). Доля пациентов без клинической симптоматики, у которых ХМЛ заподозрен только на основании изменений в общем анализе крови, составила 40 %. Из субъективной симптоматики наиболее частыми были жалобы на слабость: 77 % случаев при ХФ и 100 % — в ФА и БК. Для всех больных были характерны лейкоцитоз, сдвиг влево в лейкоцитарной формуле до промежуточных клеток миелоцитарного ряда, а также расширение гранулоцитарного ростка костного мозга. У всех больных диагноз ХМЛ был подтвержден цитогенетическими либо молекулярно-генетическими методами исследования. Анализу подвергнуты социально-демографические характеристики больных ХМЛ и сопутствующая патология на момент установления диагноза.

Заключение. В результате исследования составлен «портрет больного ХМЛ». Показано, что внедрение цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования позволяет диагностировать ХМЛ у значительной части больных на ранних этапах заболевания при отсутствии выраженных клинических признаков прогрессирования; данные о сопутствующей патологии требуют особого внимания при выборе терапии с учетом длительности ее проведения. На основании собранных демографических и социальных характеристик больных ХМЛ, отмечено, что эта группа пациентов является социально активной, для которой особенно актуальны вопросы сохранения работоспособности и качества жизни.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, клинико-гематологическая характеристика, популяционное исследование.

Получено: 2 августа 2016 г.

Принято в печать: 7 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, on behalf of the European Leukemia Net. Chronic myeloid leukemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Волкова М.А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хроническими лейкозами. М.: Медицина, 1979. 216 с.
    [Volkova MA. Ambulatornoe lechenie i dispanserizatsiya bol’nykh khronicheskimi leikozami. (Outpatient treatment and mass health examination of patients with chronic leukemias.) Moscow: Meditsina Publ.; 1979. 216 p. (In Russ)]
  3. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;7:4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategies for chronic myeloid leukemia: possibilities and perspectives. Terapevticheskii arkhiv. 2013;7:4–9. (In Russ)]
  4. Bjorkholm M, Ohm L, Eloranta S, et al. Success story of targeted therapy in chronic myeloid leukemia: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2008. J Clin Oncol. 2011;29(18):2514–20. doi: 10.1200/jco.2011.34.7146.
  5. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  6. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  7. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;2:13–7.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of a multi-center study of treatment of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia with glivec. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;2:13–7. (In Russ)]
  8. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-a. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure INF-a. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  9. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 2015. С. 10–11.
    [Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive clone in patients with chronic myeloid leukemia after a long-term exposure to tyrokinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. pр. 10–11. (In Russ)]
  10. O’Brien S, Abboud CN, Akhtari M, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia, Version 1.2014. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:1327–40.
  11. Воробьев А.И. (ред.). Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед, 2005. Т. 1. С. 251–3.
    [Vorob’ev AI, ed. Rukovodstvo po gematologii. (Guidelines on hematology.) Moscow: Newdiamed Publ.; 2005. Vol. 1. pp. 251–3. (In Russ)]
  12. Rowe JM. Clinical and laboratory features of the myeloid and lymphocytic leukemias. Am J Med Technol. 1983;49(2):103–9.
  13. Hughes TP, Goldman JM. Chronic myeloid leukemia. In: Hematology, Basic Principles and Practice, 2nd edition. Ed. by R Hoffman. New York: Churchill Livingstone; 1995. pp. 854–69.
  14. Lichtman MA. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Williams Hematology, 5th edition. Ed. by E Beutler, MA Lichtman, et al. New York: McGraw-Hill; 1995. pp. 298–324.
  15. Athens JW. Chronic Myeloid Leukemia. In: Wintrobe’s Clinical Hematology, 9th edition. Ed. by GR Lee, TC Bithell, et al. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993. pp. 1969–98.
  16. Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral center over a 16-year period. Br J Haematol. 1997;96(1):111–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x.
  17. O’Brien SG, Guilhot F, Larson R, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/nejmoa022457.
  18. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular endpoints: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol. 2009;28(3):424–30. doi: 10.1200/jco.2009.25.3724.
  19. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–9. doi: 10.1056/nejmoa0912614.
  20. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260–70. doi: 10.1056/nejmoa1002315.
  21. Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol. 2012;30(28):3486–92. doi: 10.1200/jco.2011.38.7522.
  22. Castagnetti F, Testoni N, Luatti S, et al. Deletions of the derivative chromosome 9 do not influence the response and the outcome of chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with imatinib mesylate. GIMEMA CML Working Party analysis. J Clin Oncol. 2010;28(16):2748–54. doi: 10.1200/jco.2009.26.7963.
  23. Gugliotta G, Castagnetti F, Palandri F, et al. Frontline imatinib treatment of chronic myeloid leukemia: no impact of age on outcome, a survey by the GIMEMA CML working party. Blood. 2011;117(21):5591–9. doi: 10.1182/blood-2010-12-324228.
  24. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, et al. Imatinib plus Peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(26):2511–21. doi: 10.1056/nejmoa1004095.
  25. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, et al. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-ɑ in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(12):1634–42. doi: 10.1200/jco.2010.32.0598.
  26. De Lavallade H, Apperley JF, Khorashad J, et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2008;26(20):3358–63. doi: 10.1200/jco.2007.15.8154.
  27. Jain P, Kantarjian H, Nazha A, et al. Early responses predict better outcomes in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results with four tyrosine kinase inhibitor modalities. Blood. 2013;121(24):4867–74. doi: 10.1182/blood-2013-03-490128.
  28. Абдулкадыров, Туркина А.Г. и др. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. СПб., М., 2013. С. 67.
    [Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Rekomendatsii po diagnostike i terapii khronicheskogo mieloleikoza. (Guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia.) Saint Petersburg, Moscow; 2013. pр. 67. (In Russ)]
  29. European Leukemia Net. [Internet] Available from: http://www.leukemia-net.org/content/international_trials/structure/index_eng.html. (accessed 05.01.2017).
  30. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.
  31. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in «good-risk» chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99.
  32. Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst. 1998;90(11):850–8. doi: 10.1093/jnci/90.11.850.
  33. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  34. Lazareva OV, Chelysheva EYu, Tischenko IA, et al. Incidence of second neoplasm in patients with chronic myeloid leukemia analyzed in the frame of international research project EUTOS population based study in Russian Federation. EHA-20. EHA Learning Center. 2015: Abstract 103689.
  35. Deininger MWN, Druker BJ. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib. Pharmacol Rev. 2003;55(3):401–23. doi: 10.1124/pr.55.3.4.
  36. Talpaz M, Silver RT, Druke BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood. 2002;99(6):1928–37. doi: 10.1182/blood.v99.6.1928.
  37. Lee SJ. Chronic myeloid leukemia. Br J Haematol. 2000;111(4):993–1009. doi: 10.1111/j.1365-2141.2000.02216.x.
  38. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. 2015;10:10–5.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Russian Registry for treatment of chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: results of many years of work. Effektivnaya farmakoterapiya. 2015;10:10–5. (In Russ)]
  39. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.
  40. Hehlman R. How I treat CML blast crisis. Blood. 2012;120(4):737–47. doi: 10.1182/blood-2012-03-380147.
  41. Body weight index. [Internet] Available from: http://www.calculator-imt.com. (accessed 05.01.2017).

 

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные)

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 311–6.

РЕФЕРАТ

В статье описывается порядок регистрации в Российской Федерации лекарственных препаратов-дженериков. В работе представлены литературные данные и результаты собственных исследований по использованию дженериков иматиниба — Филахромина® и Генфатиниба® — у больных хроническим миелолейкозом. Анализу подвергнуты переносимость (частота побочных эффектов) и эффективность (частота оптимальных ответов на терапию) в сравнении с историческим контролем больных, получавших ранее оригинальный препарат Гливек®. В исследование включено 14 больных хроническим миелолейкозом, которым в качестве первой линии терапии назначался Филахромин®, и 81 пациент, ранее лечившийся ГливекомÒ, из которых 54 получали Филахромин®, 27 — Генфатиниб®. Показано, что эффективность и переносимость дженериков (Филахроми®, Генфатиниб®) в сравниваемые сроки наблюдения были аналогичны результатам лечения препаратом Гливек®.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дженерики, генерическая замена, биологическая эффективность.

Принято в печать: 21 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114(22): 1126.
  2. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестн. гематол. 2013; 9(3): 4–40. [Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B. et al. Federal clinical guidelines for diagnostics and therapy of chronic myeloleukemia. Vestn. gematol. 2013; 9(3): 4–40. (In Russ.)].
  3. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. М., 2011. 35 с. [Vorob’ev A.I., Abdulkadyrov K.M., Khoroshko N.D. Diagnostika i terapiya khronicheskogo mieloleikoza. (Diagnosis and therapy of chronic myeloleukemia) Moscow, 2011. 35 p. (In Russ.)].
  4. Guidelines N. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia. http://www. nccn.org (Accessed on 18.09.2013).
  5. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  6. Справочник лекарств РЛС® (Электронный ресурс). http://www.rlsnet. ru (Accessed on 18.09.2013). [Spravochnik lekarstv RLS® (Handbook of medicinal agents RLS® (online resource)). http://www.rlsnet.ru (Accessed on 18.09.2013)].
  7. What does «generic» mean? http://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/factsheet_pharm03_e.htm (Accessed on 02.02.2014).
  8. Generic Drugs. http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/: World Health Organization. (Accessed on 02.02.2014).
  9. Access to Medicines. http://www.who.int/entity/trade/glossary/story002/en/ index.html: World Health Organization. (Accessed on 18.09.2013).
  10. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: ФЗ от 02.01. 2000 г. № 5-ФЗ; ФЗ от 30.12.2001 г. № 196-ФЗ; ФЗ от 10.01.2003 г. № 15-ФЗ; ФЗ от 30.06.2003 г. № 86-ФЗ; ФЗ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ; ФЗ от 16.10.2006 г. № 160-ФЗ). Рос. газета, 2006. [Federal Law No. 86-FZ as of 22.06.1998 On medicinal agents (with amendments: FZ as of 02.01.2000 No. 5-FZ; FZ as of 30.12.2001 No. 169-FZ; FZ as of 10.01.2003 No. 15-FZ; FZ as of 30.06.2003 No. 86-FZ; FZ as of 22.08.2004 No. 122-FZ; FZ as of 16.10.2006 No.160-FZ). Ros. gazeta, 2006. (In Russ.)].
  11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Рос. газета, 2010; 5157. [Federal law of the Russian Federation as of April 12, 2010, No. 61-FZ On circulation of medicinal agents. Ros.gazeta, 2010; 5157. (In Russ.)].
  12. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоох- ранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. М., 2004. 86 c. [Carrying out good bioequivalence studies of medicinal agents. Guidelines of the Ministry of Public Healthcare and Social Development of the Russian Federation as of 10.08.2004. Moscow, 2004. 86 p. (In Russ.)].
  13. Hughes T.P., Hochhaus A., Saglio G. et al. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116(21): 207.
  14. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119(5): 1123–9.
  15. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестн. гематол. 2011; 7(1): 43. [Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S. et al. An experience in treatment of chronic myeloleukemia in Saint Petersburg. Vestn. gematol. 2011; 7(1): 43. (In Russ.)].
  16. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. Oncologist 2004; 9(3): 271–81.
  17. Giles F.J., Rosti G., Beris P. et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev. Hematol. 2010; 3(6): 665–73.
  18. Nightingale С.Н. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries. Clin. Drug Invest. 2005; 25(2): 135–52.
  19. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антиги- пертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревра- щающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, эн- васа и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер. гипертенз. 2000; 1: 52–4. [Nedogoda S.V., Marchenko I.V., Chalyabi T.A. Comparative hypotensive efficacy of generics of the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalaprilrenitec (enap, ednit, invoril, envas, and enam) and the treatment cost in hypertensive patients. Arter. gipertenz. 2000; 1: 52–4. (In Russ.)].
  20. Consumers’ views on therapeutic substitution. http://www.nclnet. org/health/therapeutic_substitution.pdf. September 2008. (Accessed on 02.02.2014).
  21. Barsky A.J., Sintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–7.

Генфатиниб® при хронической фазе хронического миелолейкоза в условиях рутинной клинической практики

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Т.В. Чагорова1, В.В. Яблокова2, П.А. Боркина3, Н.А. Пряникова3

1 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Пенза, Российская Федерация

2 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», Ярославль, Российская Федерация

3 Представительство частной компании с ограниченной ответственностью «ГЕНФА ЛТД» (Великобритания) в Москве, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В статье приводятся результаты применения препарата Генфатиниб® (иматиниба мезилат) в условиях рутинной клинической практики в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» (Пенза) и ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль). В указанных лечебно-профилактических учреждениях амбулаторное лечение препаратом проводилось 62 пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе (ХМЛ ХФ) c апреля 2012 г. по апрель 2013 г. Пациенты были распределены на две группы: в первой — Генфатиниб® назначался в качестве первичного лечения сразу после установления диагноза ХМЛ ХФ; во второй — Генфатиниб® применялся после ранее проведенного лечения Гливеком®. Основной задачей работы была оценка эффективности (частоты достижения полного и частичного клинико-гематологического, цитогенетического, а также молекулярного ответов), токсичности и безопасности Генфатиниба®. Было показано, что лечение Генфатинибом® не сопровождалось ухудшением гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов у пациентов, ранее получавших Гливек®. У пациентов, получавших Генфатиниб® в качестве первичной терапии, отмечалось достижение полного клинико-гематологического ответа к 3–5 мес. лечения, цитогенетического и молекулярного ответов — к 3–6 мес., что подтверждает эффективность препарата. Спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии Генфатинибом®, был сопоставим с таковым при терапии Гливеком®.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хроническая фаза, Генфатиниб®, эффективность, безопасность.

Читать статью в PDFpdficon

Литература

  1. Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз. Руководство по гематологии. М.: Ньюмед, 2003: 251–64. [Turkina A.G. Khronicheskiy miyeloleykoz. Rukovodstvo po gematologii (Chronic myeloid leukemia. Manual on hematology). M.: Nyumed, 2003: 251–64.]
  2. Хронический миелоидный лейкоз у взрослых. Национальный клини- ческий протокол. Кишинев, 2009: 7. [Khronicheskiy miyeloidnyy leykoz u vzroslykh. Natsionalnyy klinicheskiy protokol (Chronic myeloid leukemia in adults. National clinical protocol). Kishinev, 2009: 7]
  3. Туркина Г.А., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д., Воробьев А.И. До- стижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. [Turkina G.A., Vinogradova O.Yu., Khoroshko N.D., Vorobyev A.I. Dostizheniya v diagnostike i lechenii bolnykh khronicheskim miyeloleykozom v Rossiyskoy Federatsii (2004–2008 gg.) (Achievements in diagnosis and management of patients with chronic myeloid leukemia in Russian Federation (2004–2008). In: Bull. of Siber. med.). Byull. sibir. med. 2008; 3: 76–80]
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолей- коза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011: 7. [Vinogradova O.Yu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo miyeloleykoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical evolution of chronic myeloid leukemia during therapy with tyrosinekinase inhibitors: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2011: 7.]
  5. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. Журн. ONCOLOGY. RU® (Период. науч.-практ., реценз. электр. изд.) 2009: 1–17. [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Khoroshko N.D. Organizatsiya terapii khronicheskogo miyeloleykoza. Pervyy obshcherossiyskiy registr bolnykh khronicheskim miyeloleykozom: analiz i perspektivy (Organization of therapy for chronic myeloid leukemia. First all-Russian register of patients with chronic myeloid leukemia: analysis and prospects. In: Journ. ONCOLOGY.RU® (Period. scientif-and-pract. peer-reveiwed ed.)). Zhurn. ONCOLOGY.RU® (Period. nauch.-prakt., retsenz. elektr. izd.) 2009: 1–17.]
  6. Куцев С.И. Генетический мониторинг таргетной терапии хрониче- ского миелоидного лейкоза: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2009: 3. [Kutsev S.I. Geneticheskiy monitoring targetnoy terapii khronicheskogo miyeloidnogo leykoza: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Genetic monitoring of target therapy for chronic myeloid leukemia: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2009: 3.]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниба мезилатом (Гливек®). Вестн. гематол. 2009; 5(2): 42. [Stakhina O.V., Turkina A.G., Gusarova G.A. i dr. Otdalennyye rezultaty vyzhivayemosti bolnykh v pozdney khronicheskoy faze Ph+ khronicheskogo miyeloleykoza pri lechenii imatiniba mezilatom (Glivek®) (Long-term survival of patients with late-stage chronic phase Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Gleevek®). In: Bull. of hematol.). Vestn. gematol. 2009; 5(2): 42.]
  8. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казан. мед. журн. 2009; 90(6): 827–31. [Kutsev S.I., Shatokhin Yu.V. Vliyaniye pereryvov terapii imatinibom na dostizheniye tsitogeneticheskogo i molekulyarnogo otvetov u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Impact of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. In: Kazan. med. journ.). Kazan. med. zhurn. 2009; 90(6): 827–31.]
  9. Ковалева Л.Г., Соколова М.А., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим ми- елолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2007; 52(2): 13–7. [Kovaleva L.G., Sokolova M.A., Vinogradova O.Yu. i dr. Rezultaty mnogo tsentrovogo issledovaniya terapii glivekom bolykh khronicheskim miyeloleykozom v khronicheskoy faze (Results of multicenter study of Gleevek therapy in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia. In: Hematol. & transfusiol.). Gematol. i transfuziol. 2007; 52(2): 13–7.]

 

Ассоциация аллелей HLA-DRB1 с ответом на терапию иматинибом при хроническом миелолейкозе

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Е.Г. Овсянникова1, И.Л. Давыдкин2, Е.А. Попов1, Л.В. Заклякова1, Б.Н. Левитан1

1 ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Астрахань, Российская Федерация

2 НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В работе анализируются ассоциативные связи аллелей гена HLA-DRB1 у больных Ph+ хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с ответом на терапию иматинибом. Аллельные варианты генов HLA класса II локуса DRB1 определялись методом PCR SSP. Установлены предикторы оптимального ответа на терапию иматинибом в срок от 3 до 18 мес. лечения ХМЛ — наличие аллелей HLA-DRB1*16(02), HLA-DRB1*17(03), HLA-DRB1*08. Иммуногенетическими маркерами неудачи терапии иматинибом служат аллели HLA-DRB1*11(05), HLA-DRB1*12(05), HLA-DRB1*14(06). Полученные результаты могут использоваться, чтобы разработать индивидуальный долгосрочный прогноз исхода ХМЛ и оптимизировать выбор терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, иматиниб, HLA-DRB1, прогнозирование.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood 2009; 114: 1126 (abstr.).
  2. Apperley J.F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2007; 8: 1018–29.
  3. Soverini S., Hochhaus A. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 18(5): 1208–15.
  4. Li L., Wang L., Li L. et al. Activation of p53 by SIRT1 Inhibition Enhances Elimination of CML Leukemia Stem Cells in Combination with Imatinib. Cancer Cell 2012; 21: 266–81.
  5. Ferrandiz N., Caraballoa J. M., Albajara M. et al. p21(Cip1) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid leukaemia с Cancer Lett. 2010; 292(1): 133–9.
  6. Guillem V., Amat P., Cervantes F. et al. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Res. 2012; 36(2): 174–81.
  7. Marin D., Gabriel I.H., Ahmad S. et al. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia 2012; 26(2): 296–302.
  8. Хаитов P.M., Дедов И.И., Болдырева М.Н. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека. Мол. мед. 2006; 3: 47–51. [Khaitov P.M., Dedov I.I., Boldyreva M.N. Novye predstavleniya o funktsii glavnogo kompleksa genov immunnogo otveta cheloveka (New concepts of function of human major immune response gene complex. In: Mol. med.). Mol. med. 2006; 3: 47–51.]
  9. Короткова И.Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: Дис. ¼ д-ра мед. наук. Новосибирск, 2007. [Korotkova I.Yu. Klinicheskaya immunogenetika zabolevaniy, zlokachestvennykh novoobrazovaniy i khronicheskikh vospalitelnykh protsessov: Dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical immunogenetics of diseases, malignancies, and chronic inflammatory processes. Dissertation for the degree of DSci). Novosibirsk, 2007.]
  10. Соколова Ю.В. Роль полиморфизма генов иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток, их лигандов и генов HLA в патогенезе и прогнозе множественной миеломы: Автореф. дис. ¼ канд. биол. наук. СПб., 2012. [Sokolova Yu.V. Rol polimorfizma genov immunoglobulinpodobnykh retseptorov killernykh kletok, ikh ligandov i genov HLA v patogeneze i prognoze mnozhestvennoy miyelomy: Avtoref. dis. ¼ kand. biol. nauk (Role of Ig-like killer cell receptor gene polymorphism, their ligands, and HLA genes in pathogenesis and prognosis of multiple myeloma. Author’s summary of dissertation for the degree of PhD). Spb., 2012.]
  11. Villalobos C., Rivera S., Weir-Medina J. et al. Association of HLA class I and leukemia in mestizo patients of the state of Zulia, Venezuela. Clin. 2003; 44(4): 283–9.
  12. Wei L., Xiao L., Wu X.Y. et al. Expression and analysis of HLA-A, B and DRB1 genes in patients with chronic myelogenous leukemia in Guangdong area. Journal of experimental hematology. Chinese Assoc. Pathophysiol. 2008; 16(4): 915–8.
  13. Naugler C., Liwski R. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada. Lymphoma 2009; 50(2): 254–9.
  14. Хамаганова Е.Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2008; 53(2): 42–8. [Khamaganova Ye.G. Aktivnaya vaktsinatsiya pri khronicheskom miyeloleykoze [Active immunization in chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2008; 53(2): 42–8.]
  15. Mannering S.I., Mckenzie J.L, Feamley D.В., Hart D.N.J. HLA-DRlrestricted bcr-abl (b3a2)-specific CD4+ T lymphocytes respond to dendritic cells pulsed with b3а2 peptide and antigen presenting cells exposed to b3a2- containing cell lysates. Blood 1997; 90: 290–7.
  16. Хамаганова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Молекулярные механизмы ассоциаций HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза. Гематол. и трансфузиол. 2006; 1: 12–7. [Khamaganova Ye.G., Zaretskaya YU.M. Molekulyarnye mekhanizmy assotsiatsiy HLA-sistemy s rezistentnostyu k razvitiyu khronicheskogo miyeloleykoza (Molecular mechanisms of associations between HLA system and resistance to development of chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2006; 1: 12–7.]
  17. Bosch ten G.J., Kessler J.H., Joosten A.C. et al. A BCR-ABL oncoprotein p210 b2а2 fusion region sequence is recognized by HLA-DR2a-restricted cytotoxic T lymphocytes and presented by HLA-DR-matched cells transfected with an L-li (b2а2) construct. Blood 1999; 94: 1038–45.
  18. Максимов О.Д., Зайцев Г.А., Бутина Е.В. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2003; 1: 19–22. Maksimov O.D., (Zaytsev G.A., Butina Ye.V. Raspredeleniye HLA-markerov pri khronicheskom limfoleykoze [HLA markers distribution in chronic lymphocytic leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2003; 1: 19–22.]
  19. Сенькина Е.А. Клиническое значение полиморфизма HLA- специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. СПб., 2010. [Senkina Ye.A. Klinicheskoye znacheniye polimorfizma HLA-spetsifichnostey klassov I, II i immunnykh narusheniy pri mnozhestvennoy miyelome: Avtoref. dis. ¼ kand. med. nauk (Clinical significance of HLA class I and class II specificity polymorphism and immunological disorders in multiple myeloma]. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). SPb., 2010.]
  20. Shi J., Tricot G.J., Garg T.K. et al. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma. Blood 2008; 111(3): 1309–17.
  21. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В. Анализ распре- деления аллелей гена HLA-DRB1 у больных хроническим миелолейкозом. Науч. ведомости Белгородского гос. ун-та. 2011; 22 (117): 110–4. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V. Analiz raspredeleniya alleley gena HLA-DRB1 u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Analysis of HLA DRB1 allele distribution in patients with chronic myelogenous leukemia. In: Scientif. bulletin of Belgorod St. Univers.). Nauch. vedomosti Belgorodskogo gos. un-ta. 2011; 22 (117): 110–4.]
  22. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В., Попов Е.А. Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1 при хроническом миелолейкозе. Фундамент. исслед. 2011; 10(3): 538–54. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V., Popov Ye.A. Allelnyy polimorfizm gena HLA-DRB1 pri khronicheskom miyeloleykoze (HLA DRB1 allele polymorphism in chronic myelogenous leukemia. In: Fundament. stud.). Fundament. issled. 2011; 10(3): 538–54.]
  23. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  24. Сароянц Л.В., Болдырева М.Н., Гуськова И.А. и др. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астрахан- ского региона. Иммунология 2005; 5: 263–7. [Saroyants L.V., Boldyreva M.N., Guskova I.A. i dr. Immunogeneticheskiye markery predraspolozhennosti k lepre u russkikh zhiteley Astrakhanskogo regiona (Immunogenetic markers of susceptibility to leprosy in Russian population of Astrakhan’ region. In: Immunology). Immunologiya 2005; 5: 263–7.]