множественная миелома

Множественная миелома: нюансы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

И.В. Гальцева, К.А. Никифорова, Ю.О. Давыдова, Н.М. Капранов, М.В. Соловьев, Е.Н. Паровичникова, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ксения Александровна Никифорова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-62-21; e-mail: nikiforovaksenya@gmail.com

Для цитирования: Гальцева И.В., Никифорова К.А., Давыдова Ю.О. и др. Множественная миелома: нюансы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):365–76.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-365-376

РЕФЕРАТ

Оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) методом многоцветной проточной цитометрии (МПЦ) — активно развивающееся направление лабораторных исследований. В последние годы оно приобрело особую ценность для врачей-гематологов. Хотя исследование плазматических клеток у больных множественной миеломой с помощью МПЦ достаточно хорошо стандартизовано, существуют различия в методиках пробоподготовки материала для исследования, в используемых сочетаниях моноклональных антител, а также анализе цитометрических данных. В настоящей статье обобщены основные международные и отечественные данные об исследовании плазматических клеток методом МПЦ; представлен собственный опыт анализа МОБ при множественной миеломе за последние несколько лет.

Ключевые слова: минимальная остаточная болезнь, множественная миелома, многоцветная проточная цитометрия, гейтирование, иммунофенотипирование.

Получено: 24 мая 2022 г.

Принято в печать: 10 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. и др. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2019 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 2020. (In Russ)]
  3. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Алексеева А.Н. и др. Эффективность терапии множественной миеломы в России (результаты многоцентрового проспективного исследования). Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):103–4.
    [Solov’ev MV, Mendeleeva LP, Alekseeva AN, et al. The efficacy of multiple myeloma therapy in Russia (results of a multi-center prospective study). Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1):103–4. (In Russ)]
  4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2016;91(7):719–34. doi: 10.1002/ajh.24402.
  5. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.
  6. Paiva B, Vidriales M-B, Mateo G, et al. The persistence of immunophenotypically normal residual bone marrow plasma cells at diagnosis identifies a good prognostic subgroup of symptomatic multiple myeloma patients. Blood. 2009;114(20):4369–72. doi: 10.1182/blood-2009-05-221689.
  7. Rawstron AC, Child JA, de Tute RM, et al. Minimal residual disease assessed by multiparameter flow cytometry in multiple myeloma: impact on outcome in the Medical Research Council Myeloma IX Study. J Clin Oncol. 2013;31(20):2540–7. doi: 10.1200/JCO.2012.46.2119.
  8. Martinez-Lopez J, Lahuerta JJ, Pepin F, et al. Prognostic value of deep sequencing method for minimal residual disease detection in multiple myeloma. Blood. 2014;123(20):3073–9. doi: 10.1182/blood-2014-01-550020.
  9. Korde N, Mailankody S, Roschewski M, et al. Minimal Residual Disease (MRD) Testing in Newly Diagnosed Multiple myeloma (MM) Patients: A Prospective Head-to-Head Assessment of Cell-Based, Molecular, and Molecular-Imaging Modalities. Blood. 2014;124(21):2105. doi: 10.1182/blood.V124.21.2105.2105.
  10. Avet-Loiseau H, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) By Next Generation Sequencing (NGS) Is Highly Predictive of Progression Free Survival in the IFM/DFCI 2009 Trial. Blood. 2015;126(23):191. doi: 10.1182/blood.V126.23.191.191.
  11. Гальцева И.В., Менделеева Л.П., Давыдова Ю.О. и др. Исследование минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитофлуориметрии у больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2017;12(2):62–9. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-62-69.
    [Galtseva IV, Mendeleeva LP, Davydova YuO, et al. Study of minimal residual disease by multicolor flow cytometry in multiple myeloma after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Oncohematology. 2017;12(2):62–9. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-62-69. (In Russ)]
  12. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С. и др. Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни. Терапевтический архив. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31.
    [Solovyev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaia OS, et al. Multiple myeloma: Maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation, depending on minimal residual disease. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31. (In Russ)]
  13. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(23):5988–99. doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2020002827.
  14. Stetler-Stevenson M, Paiva B, Stoolman L, et al. Consensus guidelines for myeloma minimal residual disease sample staining and data acquisition. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):26–30. doi: 10.1002/cyto.b.21249.
  15. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома: Клинические рекомендации [электронный документ]. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/144_1. Ссылка активна на 24.05.2022.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple Myeloma: Clinical Guidelines [Internet]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/144_1. Accessed 24.05.2022. (In Russ)]
  16. Менделеева Л.П., Покровская О.С. Множественная миелома. Клиническая онкогематология. 2009;2(1):96–8.
    [Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS. Multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(1):96–8. (In Russ)]
  17. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  18. Bergstrom DJ, Kotb R, Louzada ML, et al. Consensus Guidelines on the Diagnosis of Multiple Myeloma and Related Disorders: Recommendations of the Myeloma Canada Research Network Consensus Guideline Consortium. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(7):e352–e367. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.017.
  19. Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2020;18(12):1685–717. doi: 10.6004/jnccn.2020.0057.
  20. Perez-Persona E, Vidriales M-B, Mateo G, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7):2586–92. doi: 10.1182/blood-2007-05-088443.
  21. Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. Front Immunol. 2019;10:1187. doi: 10.3389/FIMMU.2019.01187.
  22. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325–32. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x.
  23. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: Toward antibody panel specifications for MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/CYTO.B.21265.
  24. Bataille R, Jego G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006;91(9):1234–40.
  25. Tembhare PR, Yuan CM, Venzon D, et al. Flow cytometric differentiation of abnormal and normal plasma cells in the bone marrow in patients with multiple myeloma and its precursor diseases. Leuk Res. 2014;38(3):371–6. doi: 10.1016/J.LEUKRES.2013.12.007.
  26. Arroz M, Came N, Lin P, et al. Consensus guidelines on plasma cell myeloma minimal residual disease analysis and reporting. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):31–9. doi: 10.1002/cyto.b.21228.
  27. Peceliunas V, Janiulioniene A, Matuzeviciene R, Griskevicius L. Six color flow cytometry detects plasma cells expressing aberrant immunophenotype in bone marrow of healthy donors. Cytometry B Clin Cytom. 2011;80B(5):318–23. doi: 10.1002/cyto.b.20601.
  28. Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2008;93(3):431–8. doi: 10.3324/HAEMATOL.11080.
  29. Manasanch EE, Salem DA, Yuan CM, et al. Flow cytometric sensitivity and characteristics of plasma cells in patients with multiple myeloma or its precursor disease: influence of biopsy site and anticoagulation method. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1416. doi: 10.3109/10428194.2014.955020.
  30. Stetler-Stevenson M, Ahmad E, Barnett D, et al. Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells; Approved Guideline, CLSI Document H43-A2. 2nd edn. Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2007.
  31. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М. и др. Способ оценки качества аспирата костного мозга в процессе проведения мониторинга минимальной резидуальной болезни при множественной миеломе. Патент РФ № 2639382/21.12.2017. Бюлл. № 36. Доступно по: https://findpatent.ru/patent/263/2639382.html. Ссылка активна на 09.04.2022.
    [Galtseva IV, Davydova YuO, Kapranov NM, et al. Sposob otsenki kachestva aspirata kostnogo mozga v protsesse provedeniya monitoringa minimalnoi rezidualnoi bolezni pri mnozhestvennoi mielome. Patent RUS No. 2639382/21.12.2017. Byul. No. 36. Available from: https://findpatent.ru/patent/263/2639382.html. Accessed 09.04.2022. (In Russ)]
  32. Rawstron AC. Immunophenotyping of Plasma Cells. Curr Protoc Cytom. 2006;36(1). doi: 10.1002/0471142956.cy0623s36.
  33. Britt Z, O’Donahue M, Mills D. Surface staining for kappa and lambda, how many washes are sufficient? You might be surprised. Available from: http://www.cytometry.org/public/newsletters/eICCS-6–3/article2.php. (accessed 24.05.2022).
  34. Flores-Montero J, Sanoja-Flores L, Paiva B, et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detection of minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia. 2017;31(10):2094–103. doi: 10.1038/LEU.2017.29.
  35. Paiva B, Gutierrez NC, Rosinol L, et al. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood. 2012;119(3):687–91. doi: 10.1182/blood-2011-07-370460.
  36. Puig N, Sarasquete ME, Balanzategui A, et al. Critical evaluation of ASO RQ-PCR for minimal residual disease evaluation in multiple myeloma. A comparative analysis with flow cytometry. Leukemia. 2014;28(2):391–7. doi: 10.1038/leu.2013.217.

Стратификация пациентов cо множественной миеломой: современное состояние вопроса и дальнейшие перспективы

ОБЗОРЫ , , , , ,

А.Ю. Аксенова1, А.С. Жук2, Е.И. Степченкова1,3, С.В. Грицаев4

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

3 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Анна Юрьевна Аксенова, канд. биол. наук, ул. Ботаническая, д. 17, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198504; тел.: +7(812)428-40-09; e-mail: a.aksenova@spbu.ru; Сергей Васильевич Грицаев, д-р мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-54-68; e-mail: gritsaevsv@mail.ru

Для цитирования: Аксенова А.Ю., Жук А.С., Степченкова Е.И., Грицаев С.В. Стратификация пациентов cо множественной миеломой: современное состояние вопроса и дальнейшие перспективы. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):259–70.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-259-270

РЕФЕРАТ

В последние годы наблюдается существенный прогресс в улучшении выживаемости без прогрессирования (ВБП) и качества жизни пациентов со множественной миеломой (ММ). Это стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику новых препаратов, разработанных с учетом данных мультиомиксных молекулярно-генетических исследований при ММ. Результаты этих исследований позволили также оценить уровень генетической гетерогенности опухолевых клеток при ММ. Так, были выявлены типы и частота однонуклеотидных вариаций, структурных изменений хромосом и нарушений копийности хромосом, встречающихся в геноме злокачественных плазматических клеток. Показано, что у разных пациентов с ММ существенно отличается спектр выявляемых генетических нарушений в опухоли. Высокая генетическая гетерогенность заболевания служит одной из главных причин различной эффективности лекарственных препаратов и различий в ВБП. В настоящем обзоре подробно рассматривается вопрос о значении ряда хромосомных аберраций для распределения больных ММ по группам риска. Представлено описание наиболее частых аберраций, в т. ч. с высоким и низким риском раннего прогрессирования ММ, уже включенных в различные международные прогностические шкалы. Кроме того, определены дополнительные аберрации, которые обладают потенциалом для применения в клинической практике. Особое внимание уделяется проблеме оценки риска при обнаружении нескольких различных хромосомных перестроек у одного пациента. В обзоре описаны трудности и перспективы использования информации о хромосомных перестройках для выбора наиболее оптимальных схем лечения и оценки их эффективности. В этом контексте важное значение придается проблемам интеграции генетических данных и таких клинических показателей, как возраст больного, сопутствующие заболевания, почечная дисфункция, степень поражения костей, показания к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и др.

Ключевые слова: множественная миелома, международные системы стадирования, хромосомные перестройки, R-ISS, R2-ISS, mSMART, MASS.

Получено: 28 марта 2022 г.

Принято в печать: 5 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев C.C. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I. Онкогематология. 2013;3(6):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Onkogematologiya. 2013;3(6):237–57. (In Russ)]
  2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(5):548–67. doi: 10.1002/ajh.25791.
  3. Binder M, Nandakumar B, Rajkumar SV, et al. Mortality trends in multiple myeloma after the introduction of novel therapies in the United States. Leukemia. 2021;36(3):801–8. doi: 10.1038/s41375-021-01453-5.
  4. Chalopin T, Vallet N, Theisen O, et al. No survival improvement in patients with high-risk multiple myeloma harbouring del(17p) and/or t(4;14) over the two past decades. Br J Haematol. 2021;194(3):635–8. doi: 10.1111/bjh.17488.
  5. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome Instability in Multiple Myeloma: Facts and Factors. Cancers. 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.
  6. Rasillo A, Tabernero MD, Sanchez ML, et al. Fluorescence in situ hybridization analysis of aneuploidization patterns in monoclonal gammopathy of undetermined significance versus multiple myeloma and plasma cell leukemia. Cancer. 2003;97(3):601–9. doi: 10.1002/cncr.11100.
  7. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma current treatment algorithms. Blood Cancer J. 2020;10(9):94. doi: 10.1038/s41408-020-00359-2.
  8. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997. doi: 10.1038/ncomms7997.
  9. Rustad EH, Yellapantula V, Leongamornlert D, et al. Timing the initiation of multiple myeloma. Nat Commun. 2020;11(1):1–14. doi: 10.1038/s41467-020-15740-9.
  10. Plowright EE, Li Z, Bergsagel PL, et al. Ectopic expression of fibroblast growth factor receptor 3 promotes myeloma cell proliferation and prevents apoptosis. Blood. 2000;95(3):992–8.
  11. Alvarez JV, Frank DA. Genome-wide analysis of STAT target genes: Elucidating the mechanism of STAT-mediated oncogenesis. Cancer Biol Ther. 2004;3(11):1045–50. doi: 10.4161/cbt.3.11.1172.
  12. Ramlee MK, Wang J, Toh WX, Li S. Transcription regulation of the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene. Genes. 2016;7(8):50. doi: 10.3390/genes7080050.
  13. Marango J, Shimoyama M, Nishio H, et al. The MMSET protein is a histone methyltransferase with characteristics of a transcriptional corepressor. Blood. 2008;111(6):3145–54. doi: 10.1182/blood-2007-06-092122.
  14. Xie Z, Chng WJ. MMSET: Role and therapeutic opportunities in multiple myeloma. Biomed Res Int. 2014;2014:636514. doi: 10.1155/2014/636514.
  15. Dutta AK, Fink JL, Grady JP, et al. Subclonal evolution in disease progression from MGUS/SMM to multiple myeloma is characterised by clonal stability. Leukemia. 2019;33(2):457–68. doi: 10.1038/s41375-018-0206-x.
  16. Maura F, Bolli N, Rustad EH, et al. Moving from Cancer Burden to Cancer Genomics for Smoldering Myeloma: A Review. JAMA Oncol. 2020;6(3):425–32. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4659.
  17. Maura F, Bolli N, Angelopoulos N, et al. Genomic landscape and chronological reconstruction of driver events in multiple myeloma. Nat Commun. 2019;10(1):1–12. doi: 10.1038/s41467-019-11680-1.
  18. Konigsberg R, Ackermann J, Kaufmann H, et al. Deletions of chromosome 13q in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Leukemia. 2000;14(11):1975–9. doi: 10.1038/sj.leu.2401909.
  19. Avet-Loiseau H, Li JY, Morineau N, et al. Monosomy 13 is associated with the transition of monoclonal gammopathy of undetermined significance to multiple myeloma. Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 1999;94(8):2583–9.
  20. Shaughnessy J, Tian E, Sawyer J, et al. High incidence of chromosome 13 deletion in multiple myeloma detected by multiprobe interphase FISH. Blood. 2000;96(4):1505–11. doi: 10.1182/blood.v96.4.1505.
  21. Walker BA, Leone PE, Chiecchio L, et al. A compendium of myeloma-associated chromosomal copy number abnormalities and their prognostic value. Blood. 2010;116(15). doi: 10.1182/blood-2010-04-279596.
  22. Chavan SS, He J, Tytarenko R, et al. Bi-allelic inactivation is more prevalent at relapse in multiple myeloma, identifying RB1 as an independent prognostic marker. Blood Cancer J. 2017;7(2):e535. doi: 10.1038/bcj.2017.12.
  23. Walker BA, Mavrommatis K, Wardell CP, et al. Identification of novel mutational drivers reveals oncogene dependencies in multiple myeloma. Blood. 2018;132(6):587–97. doi: 10.1182/blood-2018-03-840132.
  24. Manier S, Salem KZ, Park J, et al. Genomic complexity of multiple myeloma and its clinical implications. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(2):100–13. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.122.
  25. Lode L, Eveillard M, Trichet V, et al. Mutations in TP53 are exclusively associated with del(17p) in multiple myeloma. Haematologica. 2010;95(11):1973–6. doi: 10.3324/haematol.2010.023697.
  26. Oliva S, De Paoli L, Ruggeri M, et al. A longitudinal analysis of chromosomal abnormalities in disease progression from MGUS/SMM to newly diagnosed and relapsed multiple myeloma. Ann Hematol. 2021;100(2):437–43. doi: 10.1007/s00277-020-04384-w.
  27. Lopez-Corral L, Gutierrez NC, Vidriales MB, et al. The progression from MGUS to smoldering myeloma and eventually to multiple myeloma involves a clonal expansion of genetically abnormal plasma cells. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1692–700. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1066.
  28. Mikulasova A, Smetana J, Wayhelova M, et al. Genomewide profiling of copy-number alteration in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Eur J Haematol. 2016;97(6):568–75. doi: 10.1111/EJH.12774.
  29. Bolli N, Avet-Loiseau H, Wedge DC, et al. Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma. Nat Commun. 2014;5(1):1–13. doi: 10.1038/ncomms3997.
  30. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  31. Bolli N, Biancon G, Moarii M, et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018;32(12):2604–16. doi: 10.1038/s41375-018-0037-9.
  32. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: The experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.
  33. Jovanovic KK, Escure G, Demonchy J, et al. Deregulation and targeting of TP53 pathway in multiple myeloma. Front Oncol. 2019;8:665. doi: 10.3389/fonc.2018.00665.
  34. Walker BA, Mavrommatis K, Wardell CP, et al. A high-risk, Double-Hit, group of newly diagnosed myeloma identified by genomic analysis. Leukemia. 2019;33(1):159–70. doi: 10.1038/s41375-018-0196-8.
  35. Chin M, Sive JI, Allen C, et al. Prevalence and timing of TP53 mutations in del(17p) myeloma and effect on survival. Blood Cancer J. 2017;7(9):e610. doi: 10.1038/bcj.2017.76.
  36. Corre J, Perrot A, Caillot D, et al. del(17p) without TP53 mutation confers a poor prognosis in intensively treated newly diagnosed patients with multiple myeloma. Blood. 2021;137(9):1192–5. doi: 10.1182/blood.2020008346.
  37. Martello M, Poletti A, Borsi E, et al. Clonal and subclonal TP53 molecular impairment is associated with prognosis and progression in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022;12(1):15. doi: 10.1038/S41408-022-00610-Y.
  38. Абрамова Т.В., Обухова Т.Н., Грибанова Е.О. и др. Структура и значение цитогенетических перестроек у больных множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2021;66(1):54–67. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-54-67.
    [Abramova TV, Obukhova TN, Gribanova EO, et al. Structure and significance of cytogenetic abnormalities in patients with multiple myeloma. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(1):54–67. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-54-67. (In Russ)]
  39. Schmidt TM, Fonseca R, Usmani SZ. Chromosome 1q21 abnormalities in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021;11(4):1–11. doi: 10.1038/s41408-021-00474-8.
  40. Shi L, Wang S, Zangari M, et al. Over-expression of CKS1B activates both MEK/ERK and JAK/STAT3 signaling pathways and promotes myeloma cell drug-resistance. Oncotarget. 2010;1(1):22–33. doi: 10.18632/ONCOTARGET.105.
  41. Schmidt TM, Barwick BG, Joseph N, et al. Gain of Chromosome 1q is associated with early progression in multiple myeloma patients treated with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone. Blood Cancer J. 2019;9(12):94. doi: 10.1038/s41408-019-0254-0.
  42. Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood. 2012;119(4):940–8. doi: 10.1182/blood-2011-09-379164.
  43. Minguela A, Vasco-Mogorron MA, Campillo JA, et al. Predictive value of 1q21 gain in multiple myeloma is strongly dependent on concurrent cytogenetic abnormalities and first-line treatment. Am J Cancer Res. 2021;11(9):4438.
  44. Giri S, Huntington SF, Wang R, et al. Chromosome 1 abnormalities and survival of patients with multiple myeloma in the era of novel agents. Blood Adv. 2020;4(10):2245–53. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001425.
  45. Weinhold N, Salwender HJ, Cairns DA, et al. Chromosome 1q21 abnormalities refine outcome prediction in patients with multiple myeloma – a meta-analysis of 2,596 trial patients. Haematologica. 2021;106(10):2754–8. doi: 10.3324/HAEMATOL.2021.278888.
  46. Shaughnessy J. Amplification and overexpression of CKS1B at chromosome band 1q21 is associated with reduced levels of p27 Kip1 and an aggressive clinical course in multiple myeloma. Hematology. 2005;10(Suppl 1):117–26. doi: 10.1080/10245330512331390140.
  47. Hanamura I. Gain/amplification of chromosome arm 1q21 in multiple myeloma. Cancers. 2021;13(2):1–16. doi: 10.3390/cancers13020256.
  48. Mikulasova A, Wardell CP, Murison A, et al. The spectrum of somatic mutations in monoclonal gammopathy of undetermined significance indicates a less complex genomic landscape than that in multiple myeloma. Haematologica. 2017;102(9):1617–25. doi: 10.3324/haematol.2017.163766.
  49. Hanamura I, Stewart JP, Huang Y, et al. Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: Incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantation. Blood. 2006;108(5):1724–32. doi: 10.1182/blood-2006-03-009910.
  50. Greipp PR, Miguel JS, Dune BGM, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/JCO.2005.04.242.
  51. Dimopoulos MA, Barlogie B, Smith TL, Alexanian R. High serum lactate dehydrogenase level as a marker for drug resistance and short survival in multiple myeloma. Ann Intern Med. 1991;115(12):931–5. doi: 10.7326/0003-4819-115-12-931.
  52. Terpos E, Katodritou E, Roussou M, et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international myeloma staging system even in the era of novel agents. Eur J Haematol. 2010;85(2):114–9. doi: 10.1111/J.1600-0609.2010.01466.X.
  53. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia. 2009;23(12):2210–21. doi: 10.1038/LEU.2009.174.
  54. Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(2):269–77. doi: 10.1038/LEU.2013.247.
  55. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.
  56. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L, et al. A novel prognostic model in myeloma based on co-segregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia. 2012;26(2):349–55. doi: 10.1038/LEU.2011.204.
  57. Ravi G, Gonsalves WI. Current diagnosis, risk stratification and treatment paradigms in newly diagnosed multiple myeloma. Cancer Treat Res Commun. 2021;29:100444. doi: 10.1016/J.CTARC.2021.100444.
  58. Wallington-Beddoe CT, Mynott RL. Prognostic and predictive biomarker developments in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1–15. doi: 10.1186/S13045-021-01162-7.
  59. Mikhael JR, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin Proc. 2013;88(4):360–76. doi: 10.1016/J.MAYOCP.2013.01.019.
  60. Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA, et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART): consensus statement. Mayo Clin Proc. 2007;82(3):323–41. doi: 10.4065/82.3.323.
  61. Cho HJ, Jung SH, Jo JC, et al. Development of a new risk stratification system for patients with newly diagnosed multiple myeloma using R-ISS and 18F-FDG PET/CT. Blood Cancer J. 2021;11(12):190. doi: 10.1038/S41408-021-00577-2.
  62. Galieni P, Travaglini F, Vagnoni D, et al. The detection of circulating plasma cells may improve the Revised International Staging System (R-ISS) risk stratification of patients with newly diagnosed multiple myeloma. Br J Haematol. 2021;193(3):542–50. doi: 10.1111/BJH.17118.
  63. Mellors PW, Binder M, Ketterling RP, et al. Metaphase cytogenetics and plasma cell proliferation index for risk stratification in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(10):2236. doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2019001275.
  64. Terpos E, Katodritou E, Tsiftsakis E, et al. Cystatin-C is an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma and is reduced by bortezomib administration. Haematologica. 2009;94(3):372–9. doi: 10.3324/HAEMATOL.2008.000638.
  65. Zhang J, Jiang Y, Guo D, et al. The role of cystatin C in multiple myeloma. Int J Lab Hematol. 2022;44(1):135–41. doi: 10.1111/IJLH.13695.
  66. Chen X, Liu L, Chen M, et al. A Five-Gene Risk Score Model for Predicting the Prognosis of Multiple Myeloma Patients Based on Gene Expression Profiles. Front Genet. 2021;12:785330. doi: 10.3389/FGENE.2021.785330/BIBTEX.
  67. Rangel-Pozzo A, Yu PLI, Lal S, et al. Telomere Architecture Correlates with Aggressiveness in Multiple Myeloma. Cancers. 2021;13(8):1969. doi: 10.3390/CANCERS13081969.
  68. D’Agostino M, Lahuerta J-J, Wester R, et al. A New Risk Stratification Model (R2-ISS) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Analysis of Mature Data from 7077 Patients Collected By European Myeloma Network within Harmony Big Data Platform. Blood. 2020;136(Suppl 1):34–7. doi: 10.1182/blood-2020-137021.
  69. Abdallah NH, Binder M, Rajkumar SV, et al. A simple additive staging system for newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022;12(1):21. doi: 10.1038/S41408-022-00611-X.
  70. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaSphere. 2021;5(2):e528. doi: 10.1097/HS9.0000000000000528.
  71. Touzeau C, Maciag P, Amiot M, Moreau P. Targeting Bcl-2 for the treatment of multiple myeloma. Leukemia. 2018;32(9):1899–907. doi: 10.1038/s41375-018-0223-9.
  72. Paner A, Patel P, Dhakal B. The evolving role of translocation t(11;14) in the biology, prognosis, and management of multiple myeloma. Blood Rev. 2020;41:100643. doi: 10.1016/j.blre.2019.100643.
  73. Greenberg AJ, Rajkumar S V, Therneau TM, et al. Relationship between initial clinical presentation and the molecular cytogenetic classification of myeloma. Leukemia. 2014;28(2):398–403. doi: 10.1038/LEU.2013.258.
  74. Abdallah N, Rajkumar SV, Greipp P, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma: association with disease characteristics and treatment response. Blood Cancer J. 2020;10(8):1–9. doi: 10.1038/s41408-020-00348-5.
  75. Sato S, Kamata W, Okada S, Tamai Y. Clinical and prognostic significance of t(4;14) translocation in multiple myeloma in the era of novel agents. Int J Hematol. 2021;113(2):207–13. doi: 10.1007/S12185-020-03005-6.
  76. Shah MY, Martinez-Garcia E, Phillip JM, et al. MMSET/WHSC1 enhances DNA damage repair leading to an increase in resistance to chemotherapeutic agents. Oncogene. 2016;35(45):5905–15. doi: 10.1038/onc.2016.116.
  77. Jaksic W, Trudel S, Chang H, et al. Clinical outcomes in t(4;14) multiple myeloma: a chemotherapy-sensitive disease characterized by rapid relapse and alkylating agent resistance. J Clin Oncol. 2005;23(28):7069–73. doi: 10.1200/JCO.2005.17.129.
  78. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M, et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol. 2010;28(30):4630–4. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3945.
  79. An G, Xu Y, Shi L, et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no additional prognostic value. Haematologica. 2014;99(2):353–9. doi: 10.3324/haematol.2013.088211.
  80. Caro J, Al Hadidi S, Usmani S, et al. How to Treat High-Risk Myeloma at Diagnosis and Relapse. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41(41):291–309. doi: 10.1200/edbk_320105.
  81. Marneni N, Chakraborty R. Current Approach to Managing Patients with Newly Diagnosed High-Risk Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(2):148–61. doi: 10.1007/S11899-021-00631-7.
  82. Rajkumar SV. Sequencing of myeloma therapy: Finding the right path among many standards. Hematol Oncol. 2021;39(Suppl 1):68–72. doi: 10.1002/HON.2848.
  83. Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ. New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol. 2021;96(3):367–78. doi: 10.1002/AJH.26080.
  84. Ntanasis-Stathopoulos I, Gavriatopoulou M, Kastritis E, et al. Multiple myeloma: Role of autologous transplantation. Cancer Treat Rev. 2020;82:101929. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101929.
  85. Cavo M, Gay F, Beksac M, et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib–melphalan–prednisone, with or without bortezomib–lenalidomide–dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol. 2020;7(6):e456–e468. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30099-5.
  86. Vaxman I, Visram A, Kapoor P, et al. Outcomes of multiple myeloma patients with del 17p undergoing autologous stem cell transplantation. Am J Hematol. 2021;96(1):E35–E38. doi: 10.1002/AJH.26023.
  87. Gagelmann N, Eikema DJ, de Wreede LC, et al. Upfront stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma with del(17p) and t(4;14): a study from the CMWP-EBMT. Bone Marrow Transplant. 2021;56(1):210–7. doi: 10.1038/S41409-020-01007-W.
  88. Srour SA, Saliba RM, Bashir Q, et al. Influence of Overlapping Genetic Abnormalities on Treatment Outcomes of Multiple Myeloma. Transplant Cell Ther. 2021;27(3):243.e1–243.e6. doi: 10.1016/j.jtct.2020.10.021.
  89. Croft J, Ellis S, Sherborne AL, et al. Copy number evolution and its relationship with patient outcome—an analysis of 178 matched presentation-relapse tumor pairs from the Myeloma XI trial. Leukemia. 2021;35(7):2043–53. doi: 10.1038/s41375-020-01096-y.
  90. Perrot A, Lauwers-Cances V, Tournay E, et al. Development and validation of a cytogenetic prognostic index predicting survival in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2019;37(19):1657–65. doi: 10.1200/JCO.18.00776.
  91. Shah V, Sherborne AL, Walker BA, et al. Prediction of outcome in newly diagnosed myeloma: a meta-analysis of the molecular profiles of 1905 trial patients. Leukemia. 2018;32(1):102–10. doi: 10.1038/LEU.2017.179.
  92. Kumar S, Fonseca R, Ketterling RP, et al. Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood. 2012;119(9):2100–5. doi: 10.1182/BLOOD-2011-11-390658.
  93. Chretien ML, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. Understanding the role of hyperdiploidy in myeloma prognosis: Which trisomies really matter? Blood. 2015;126(25):2713–9. doi: 10.1182/blood-2015-06-650242.
  94. Hebraud B, Magrangeas F, Cleynen A, et al. Role of additional chromosomal changes in the prognostic value of t(4;14) and del(17p) in multiple myeloma: the IFM experience. Blood. 2015;125(13):2095–100. doi: 10.1182/BLOOD-2014-07-587964.
  95. Takamatsu H, Yamashita T, Kurahashi S, et al. Clinical Implications of t(11;14) in Patients with Multiple Myeloma Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(3):474–9. doi: 10.1016/J.BBMT.2018.11.003.
  96. John L, Krauth MT, Podar K, Raab MS. Pathway-directed therapy in multiple myeloma. Cancers. 2021;13(7):1668. doi: 10.3390/cancers13071668.
  97. Leow CCY, Low MSY. Targeted therapies for multiple myeloma. J Pers Med. 2021;11(5):334. doi: 10.3390/jpm11050334.
  98. Goldman-Mazur S, Vesole DH, Jurczyszyn A. Clinical implications of cytogenetic and molecular aberrations in multiple myeloma. Acta Haematol Pol. 2021;52(1):18–28. doi: 10.5603/AHP.2021.0004.
  99. Cardona-Benavides IJ, de Ramon C, Gutierrez NC. Genetic Abnormalities in Multiple Myeloma: Prognostic and Therapeutic Implications. Cells. 2021;10(2):336. doi: 10.3390/cells10020336.
  100. Mao XH, Zhuang JL, Zhao DD, et al. IgH translocation with undefined partners is associated with superior outcome in multiple myeloma patients. Eur J Haematol. 2020;105(3):326–34. doi: 10.1111/ejh.13440.
  101. Hassan H, Szalat R. Genetic predictors of mortality in patients with multiple myeloma. Appl Clin Genet. 2021;14:241–54. doi: 10.2147/TACG.S262866.
  102. Sessa M, Cavazzini F, Cavallari M, et al. Tangle of genomic aberrations drives multiple myeloma and correlates with clinical aggressiveness of the disease: a comprehensive review from a biological perspective to clinical trial results. Genes. 2020;11(12):1–24. doi: 10.3390/GENES11121453.
  103. Jackson GH, Pawlyn C, Cairns DA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone, and cyclophosphamide (KRdc) as induction therapy for transplant-eligible, newly diagnosed multiple myeloma patients (Myeloma XI+): Interim analysis of an open-label randomised controlled trial. PLOS Med. 2021;18(1):e1003454. doi: 10.1371/JOURNAL.PMED.1003454.
  104. Qiang YW, Ye S, Chen Y, et al. MAF protein mediates innate resistance to proteasome inhibition therapy in multiple myeloma. Blood. 2016;128(25):2919–30. doi: 10.1182/BLOOD-2016-03-706077.
  105. Rajkumar VS. Multiple myeloma: selection of initial chemotherapy for symptomatic disease. Available from: https://www.uptodate.com/contents/multiple-myeloma-selection-of-initial-chemotherapy-for-symptomatic-disease (accessed 23.03.2022).
  106. Qiang YW, Ye S, Huang Y, et al. MAFb protein confers intrinsic resistance to proteasome inhibitors in multiple myeloma. BMC Cancer. 2018;18(1):1–13. doi: 10.1186/S12885-018-4602-4/FIGURES/6.
  107. Mateos MV, Martinez BP, Gonzalez-Calle V. High-risk multiple myeloma: how to treat at diagnosis and relapse? Hematology. 2021;2021(1):30–6. doi: 10.1182/HEMATOLOGY.2021000229.
  108. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: A consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955–62. doi: 10.1182/blood-2016-01-631200.
  109. Costa LJ, Usmani SZ. Defining and Managing High-Risk Multiple Myeloma: Current Concepts. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(12):1730–7. doi: 10.6004/JNCCN.2020.7673.
  110. Jurczyszyn A, Charlinski G, Suska A, Vesole DH. The importance of cytogenetic and molecular aberrations in multiple myeloma. Acta Haematol Pol. 2021;52(4):361–70. doi: 10.5603/AHP.2021.0069.
  111. Garifullin A, Voloshin S, Shuvaev V, et al. Significance of Modified Risk Stratification Msmart 3.0 and Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Blood. 2019;134(Suppl_1):5593. doi: 10.1182/BLOOD-2019-130092.

Качество жизни пациентов и эффективность лечения рецидивов/рефрактерной множественной миеломы по трехкомпонентной схеме IxaRd: результаты многоцентрового пилотного исследования в условиях реальной клинической практики

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Т.И. Ионова1,2, О.Ю. Виноградова3,4,5, Ю.Б. Кочкарева3, Е.Е. Маркова3, К.Д. Капланов6, М.Н. Широкова6,7, Т.В. Шелехова8, А.Н. Леванов8, А.В. Копылова9, О.Ю. Ли10, Т.А. Митина11, О.А. Рукавицын12, П.И. Симашова12, Л.В. Анчукова13, Е.Н. Бабич14, С.А. Волкова15, Д.Б. Дашеева16, М.В. Демченкова17, С.К. Дубов18, Т.В. Есенина19, Л.Е. Иванова17, Т.Л. Кравчук20, Е.В. Римашевская21, М.Т. Савинова22, Н.О. Сараева23, Н.М. Порфирьева1, Т.П. Никитина1,2, В.В. Птушкин3

1 РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

2 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», наб. р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

3 Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский проезд, 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский проезд, 5, Москва, Российская Федерация, 125284

7 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

8 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. Большая Казачья, д. 112, Саратов, Российская Федерация, 410012

9 ГУЗ «Липецкая городская больница № 3 “Свободный сокол”», ул. Ушинского, д. 10, Липецк, Российская Федерация, 398007

10 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

11 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

12 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105094

13 БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

14 БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», ул. Калинина, д. 40, Ханты-Мансийск, Российская Федерация, 628011

15 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603005

16 ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер», ул. Ленинградская, д. 104, Чита, Российская Федерация, 672027

17 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

18 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2», ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

19 ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», ул. Воронкова, д. 26, Благовещенск, Российская Федерация, 675000

20 ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр», Кооперативный пер., д. 5, Томск, Российская Федерация, 634009

21 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Смольная, д. 38, Москва, Российская Федерация, 125445

22 ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16», ул. Гагарина, д. 121, Казань, Республика Татарстан, Российская Федерация, 420039

23 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», Юбилейный микрорайон, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664079

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(962)710-17-12; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Кочкарева Ю.Б. и др. Качество жизни пациентов и эффективность лечения рецидивов/рефрактерной множественной миеломы по трехкомпонентной схеме IxaRd: результаты многоцентрового пилотного исследования в условиях реальной клинической практики. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):240–52.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-240-252

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить показатели качества жизни (КЖ) и спектр симптомов, а также удовлетворенность лечением у пациентов с рецидивами/рефрактерной множественной миеломой (р/р ММ) на фоне трехкомпонентного режима терапии иксазомибом в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (IxaRd). Оценить эффективность и безопасность терапии по схеме IxaRd в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В исследование включено 40 пациентов старше 18 лет из 18 ЛПУ РФ с подтвержденным диагнозом р/р ММ, которые получили как минимум одну линию предшествующей терапии и которым показано лечение по схеме IxaRd. Оценку клинических показателей, КЖ по опроснику RAND SF-36 и симптомов по опроснику ESAS-R проводили до начала терапии IxaRd и через 1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18 мес. после ее начала. Кроме того, заполнялась анкета удовлетворенности пациента лечением во всех точках исследования после начала терапии. Анализ клинической эффективности IxaRd включал оценку ответа на лечение согласно IMWG-2011, а также длительности ответа, общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Анализ безопасности режима IxaRd включал регистрацию нежелательных явлений (НЯ), в т. ч. серьезных (СНЯ). Для анализа изменений КЖ и симптомов в процессе наблюдения применяли метод обобщенных уравнений оценки (GEE). Для определения клинически значимых изменений рассчитывали величину эффекта (ES).

Результаты. В исследование включено 40 пациентов с р/р ММ (средний возраст 63 ± 9 года, 65 % женщин). Медиана длительности заболевания до начала терапии IxaRd составила 55 мес. (диапазон 2–99 мес.). У 60 % больных была IIIA–IIIB стадия р/р ММ по Durie—Salmon. При медиане длительности терапии IxaRd 7,5 мес. ответ на лечение получен у 71,8 % пациентов. Полный ответ составил 7,7 %, строгий полный ответ — 2,6 %, очень хороший частичный ответ — 5,1 %, частичный ответ — 30,8 %, малый ответ — 25,6 %. Стабилизация заболевания зарегистрирована у 15,4 % больных, прогрессирование болезни — у 10,3 %, включая иммунохимический рецидив у 1 пациента. Медиана длительности ответа составила 16,3 мес. (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 15,4–17,3 мес.), медиана ВБП — 10,6 мес. (95% ДИ 6,3–16,3 мес.). Медиана ОВ не достигнута; 1-летняя ОВ при расчете длительности жизни от начала терапии IxaRd составила 85,2 % (95% ДИ 71–99 %). НЯ на фоне терапии IxaRd зарегистрированы у 55 % пациентов, СНЯ — у 3 (7,5 %). Констатирована положительная динамика КЖ в процессе терапии IxaRd. Улучшение КЖ было значимым по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья по сравнению с исходными показателями. Кроме того, выявлено существенное уменьшение выраженности боли, усталости и тошноты. В целом 87,5 % пациентов удовлетворены трехкомпонентным режимом терапии IxaRd.

Заключение. Результаты настоящего пилотного исследования позволили продемонстрировать эффективность и безопасность трехкомпонентного режима терапии IxaRd (все препараты для приема внутрь) в реальной клинической практике при р/р ММ с точки зрения пациентов и врачей. Наши данные свидетельствуют о важности учета мнения пациента при оценке эффективности проводимого лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидивы, рефрактерное течение, иксазомиб, качество жизни, реальная клиническая практика.

Получено: 16 марта 2022 г.

Принято в печать: 6 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.
    [Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG., et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6–28. doi: 26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
  2. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):309–22. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.014.
  3. Costa LJ, Omel J, Brown EE. Recent Trends in Multiple Myeloma Incidence and Survival By Age, Race and Ethnicity in the US. Blood. 2016;128(22):4774. doi: 10.1182/blood.V128.22.4774.4774.
  4. Bazarbachi AH, Al Hamed R, Malard F, et al. Relapsed refractory multiple myeloma: a comprehensive overview. Leukemia. 2019;33:2343–57. doi: 10.1038/s41375-019-0561-2.
  5. Novik A, Salek S, Ionova T (eds). Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. Genoa: Forum service editore; 2012. 203 p.
  6. Sonneveld P, Verelst SG, Lewis P, et al. Review of health-related quality of life data in multiple myeloma patients treated with novel agents. Leukemia. 2013;27(10):1959–69. doi: 10.1038/leu.2013.185.
  7. Kvam AK, Waage A. Health-related quality of life in patients with multiple myeloma – does it matter? Haematologica. 2015;100(6):704–5. doi: 10.3324/haematol.2015.127860.
  8. Nielsen LK, Jarden M, Andersen CL, et al. A systematic review of health-related quality of life in longitudinal studies of myeloma patients. Eur J Haematol. 2017;99(1):3–17. doi: 10.1111/ejh.12882.
  9. Galinsky J, Richard S. Patient Reported Outcome Measures (PROMs) in myeloma: are they fit for the future? 2018. Myeloma UK; 2018.
  10. Sonneveld P, De Witb E, Moreau P. How have evolutions in strategies for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma translated into improved outcomes for patients? Cri Rev Oncol Hematol. 2017;112:153–70. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.007.
  11. Cook G, Zweegman S, Mateos MV, et al. A question of class: treatment options for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:74–89. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.11.016.
  12. Tabayashi T. Management of multiple myeloma in the relapsed/refractory patient. Rinsho Ketsueki. 2019;60(9):1257–64. doi: 10.11406/rinketsu.60.1257.
  13. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П. Эффективность помалидомидсодержащих программ у больных множественной миеломой при рефрактерности к леналидомиду. Онкогематология. 2019;14(1):8–13. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-8-13.
    [Rekhtina IG, Mendeleeva LP. Efficiency of pomalidomide therapy in patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide. Oncohematology 2019;14(1):8–13. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-8-13. (In Russ)]
  14. Жеребцова В.А., Воробьев В.И., Гемджян Э.Г. и др. Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон в терапии рецидивов и рефрактерного течения множественной миеломы в реальной клинической практике. Терапевтический архив. 2021;93(7):785–92. doi: 10.26442/00403660.2021.07.200956.
    [Zherebtsova VA, Vorobyev VI, Gemdzhian EG, et al. Carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma patients: the real-life experience. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(7):785–92. doi: 10.26442/00403660.2021.07.200956. (In Russ)]
  15. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621–34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
  16. Brayer J, Baz R. The potential of ixazomib, a second generation proteasome inhibitor, in the treatment of multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 2017;8(7):209–20. doi: 10.1177/2040620717710171.
  17. Richardson PG, Kumar S, Laubach JP, et al. New developments in the management of relapsed/refractory multiple myeloma – the role of ixazomib. J Blood Med. 2017;8:107–21. doi: 10.2147/jbm.s102328.
  18. Семочкин С.B. Иксазомиб в лечении рецидивирующей множественной миеломы. Медицинский совет. 2018;10:84–91. doi: 10.21518/2079-701X-2018-10-84-91.
    [Semochkin SV. Ixazomib in the treatment of relapsed multiple myeloma. Meditsinskiy sovet. 2018;10:84–91. doi: 10.21518/2079-701X-2018-10-84-91. (In Russ)]
  19. Ludwig H, Ponisch W, Knop S, et al. Quality of life in patients with relapsed/refractory multiple myeloma during ixazomib-thalidomide-dexamethasone induction and ixazomib maintenance therapy and comparison to the general population. Leuk Lymphoma. 2020;61(2):377–86. doi: 10.1080/10428194.2019.1666381.
  20. Пядушкина Е.А., Деркач Е.В., Игнатьева В.И. и др. Организационно-экономические аспекты применения триплетов в терапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы в условиях российского здравоохранения. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(2):136–50. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.098.
    [Pyadushkina ЕА, Derkach ЕV, Ignatyeva VI, et al. Organizational and economic aspects of triplet therapy of relapsed/refractory multiple myeloma in the Russian healthcare setting. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(2):136–50. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.098. (In Russ)]
  21. Davies F, Rifkin R, Costello C, et al. Real-world comparative effectiveness of triplets containing bortezomib (B), carfilzomib (C), daratumumab (D), or ixazomib (I) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) in the US Ann Hematol. 2021;100:2325–37. doi: 10.1007/s00277-021-04534-8.
  22. Terpos E, Ramasamy K, Maouche N, et al. Real-world effectiveness and safety of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Ann Hematol. 2020;99(5):1049–61. doi: 10.1007/s00277-020-03981-z.
  23. Yang Y, Xia ZJ, Zhang WH, et al. The efficacy and safety profile of ixazomib/lenalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter real-world study in China. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2021;42(8):628–34. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.08.003.
  24. Hajek R, Minarik J, Straub J, et al. Ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in routine clinical practice: effectiveness in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2021;17(19):2499–512. doi: 10.2217/fon-2020-1225.
  25. Varga G, Nagy Z, Demeter J, et al. Real World Efficacy and Safety Results of Ixazomib Lenalidomide and Dexamethasone Combination in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Data Collected from the Hungarian Ixazomib Named Patient Program. Pathol Oncol Res. 2019;25(4):1615–20. doi: 10.1007/s12253-019-00607-2.
  26. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  27. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measure myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.
  28. Greipp PR, San Miguel JF, Durie BG, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/JCO.2005.04.242.
  29. Rajkumar SV, Harousseau J-L, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. 2011;117(18):4691–5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  30. Common Terminology Criteria for Adverse Evens (CTCAE 4) Version 4.0. Available from: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE4.032010-06-14QuickReference5х7.pdf (accessed 28.03.2022).
  31. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  32. Hays RD, Sherbourne CD, Mazel RM. User’s manual for medical outcomes study (MOS) core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, 1995; MR-162-RC. Available from: www.rand.org (accessed 28.03.2022).
  33. Novik AA, Ionova TI, Kishtovich AV, et al. Stratification of patients using QoL parameters by the method of integral profiles. Quality Life Res. 2003;12(7):770.
  34. Bruera E, Kuehn N, Miller MJ, et al. The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method of the assessment of palliative care patients. J Palliat Care. 1991;7:6–9.
  35. Watanabe SM, Nekolaichuk C, Beaumont C, et al. A multi-centre comparison of two numerical versions of the Edmonton Symptom Assessment System in palliative care patients. J Pain Symptom Manage. 2011;41(2):456–68. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2010.04.020.
  36. Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, et al. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12.
  37. Morris SB, DeShon RP. Combining effect size estimates in meta-analysis with repeated measures and independent-groups designs. Psychol Methods. 2002;7(1):105–25. doi: 10.1037/1082-989x.7.1.105.
  38. Angst F, Aeschlimanna A, Angst J. The minimal clinically important difference raised the significance of outcome effects above the statistical level, with methodological implications for future studies. J Clin Epidemiol. 2017;82:128–36. doi: 10.1016/j.jclinepi.2016.11.016.
  39. Revicki D, Hays RD, Cella DE, Sloan J. Recommended methods for determining responsiveness and minimally important differences for patient-reported outcomes. J Clin Epidemiol. 2008;61(2):102–9. doi: 10.1016/j.jclinepi.2007.03.012.
  40. Виноградова О.Ю., Птушкин В.В., Черников М.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы в городе Москва. Терапевтический архив. 2019;91(7):83–92. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000305.
    [Vinogradova OYu, Ptushkin VV, Chernikov MV, et al. Epidemiology of multiple myeloma in city Moscow. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(7):83–92. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000305. (In Russ)]
  41. Семочкин С.В. Длительная непрерывная терапия как новая стратегия лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Онкогематология. 2020;15(2):29–41. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-2-29-41.
    [Semochkin SV. Long-term continuous treatment as a new strategy for relapsed or refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2020;15(2):29–41. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-2-29-41. (In Russ)]
  42. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40.
    [Semochkin SV. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Oncohematology. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40. (In Russ)]
  43. Pozzi S, Bari A, Pecherstorfer M, Vallet S. Management of Adverse Events and Supportive Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Cancers. 2021;13(19):4978. doi: 10.3390/cancers13194978.

Оценка потери гетерозиготности в STR-локусах опухолевой ДНК у пациентов с плазмоцитомами при множественной миеломе на основе молекулярного анализа сложных архивных образцов опухоли

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.Е. Никулина1, М.В. Фирсова1, Н.В. Рисинская1, Я.А. Кожевникова2, М.В. Соловьев1, Т.В. Абрамова1, Т.Н. Обухова1, А.М. Ковригина1, А.Б. Судариков1, Л.П. Менделеева1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 Факультет фундаментальной медицины, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Ломоносовский пр-т, д. 27-1, Москва, Российская Федерация, 119192

Для переписки: Елена Евгеньевна Никулина, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: lenysh2007@rambler.ru

Для цитирования: Никулина Е.Е., Фирсова М.В., Рисинская Н.В. и др. Оценка потери гетерозиготности в STR-локусах опухолевой ДНК у пациентов с плазмоцитомами при множественной миеломе на основе молекулярного анализа сложных архивных образцов опухоли. Клиническая онкогематология. 2021;15(2):156–66.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-156-166

РЕФЕРАТ

Актуальность. Множественная миелома (ММ) — злокачественная опухоль системы крови, субстратом которой являются плазматические клетки. Иногда при ММ отмечается появление костных и внекостных опухолей — плазмоцитом. Парафиновый блок, содержащий субстрат плазмоцитомы, — ценный материал, который можно использовать для изучения молекулярно-биологических характеристик опухоли. Методом, позволяющим одновременно оценить степень деградации ДНК и дать интегральную оценку стабильности генома опухоли, является STR-профилирование.

Цель. Дать характеристику STR-профилей ДНК плазмоцитом, выделенной из архивных образцов, оценить интегральную стабильность генома опухоли относительно контрольной ДНК пациентов.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 10 пациентов с ММ, осложненной плазмоцитомой (7 женщин, 3 мужчины) в возрасте 34–62 года (медиана 53,5 года), которые находились на лечении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2013 по 2021 г. У всех 10 пациентов удалось выделить парные образцы ДНК опухоли/контроля.

Результаты. В работе сделан первый шаг к масштабному молекулярно-генетическому исследованию ММ, собраны первые данные о потере гетерозиготности (ПГ) в геноме плазмоцитом. У всех 10 пациентов выявлены варианты ПГ с разной аллельной нагрузкой, которые предполагают делецию/количественно нейтральную ПГ либо дупликацию одного из двух аллелей, затрагивающие 1–8 STR-локусов. Наблюдалась тенденция к большему числу локусов с ПГ в субстрате плазмоцитом из группы с рецидивами ММ по сравнению с плазмоцитомами, выявленными в дебюте заболевания. При анализе данных отмечена часто встречающаяся ПГ (4 из 10 случаев) на следующих хромосомах: 1 (1q42), 6 (6q14), 7 (7q21.11), 13 (13q31.1), 21 (21q21.1).

Заключение. Представленная работа демонстрирует эффективность молекулярного анализа ДНК, выделенной из сложного архивного материала парафиновых блоков плазмоцитом.

Ключевые слова: множественная миелома, плазмоцитома, потеря гетерозиготности, STR-профилирование.

Получено: 25 октября 2021 г.

Принято в печать: 28 января 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Rosinol L, Beksac M, Zamagni E, et al. Expert review on soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol. 2021;194(3):496–507. doi: 10.1111/bjh.17338.
  3. Blade J, de Larrea FC, Rosinol L, et al. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol. 2011;29(28):3805–12. doi: 10.1200/JCO.2011.34.9290.
  4. Weinstock M, Ghobrial IM. Extramedullary multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2013;54(6):1135–41. doi: 10.3109/10428194.2012.740562.
  5. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(6):1007–34. doi: 10.1016/j.hoc.2007.08.007.
  6. Vande Broek I, Vanderkerken K, Van Camp B, Van Riet I. Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma. Clin Exp Metastasis. 2008;25(4):325–34. doi: 10.1007/s10585-007-9108-4.
  7. Dahl IM, Rasmussen T, Kauric G, Husebekk A. Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary myeloma. Br J Haematol. 2002;116(2):273–7. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03258.x.
  8. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Expression of Adhesion Molecule CD56 in Tumor Plasma Cells in Bone Marrow as a Prognostic Factor in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384. (In Russ)]
  9. Paydas S, Zorludemir S, Baslamisli F, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in plasmacytoma. Leuk Lymphoma. 2002;43(1):139–43. doi: 10.1080/10428190210203.
  10. Rasche L, Chavan SS, Stephens OW, et al. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multi-region sequencing. Nat Commun. 2017;8(1):1–11. doi: 10.1038/s41467-017-00296-y.
  11. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–8. doi: 10.1111/bjh.13383.
  12. Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Plasmacytoma in patients with multiple myeloma: morphology and immunohistochemistry. BMC Cancer. 2020;20(1):346. doi: 10.1186/s12885-020-06870-w.
  13. Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature. 2010;463(7283):899–905. doi: 10.1038/nature08822.
  14. Sidorova JV, Biderman BV, Nikulina EE, Sudarikov AB. A simple and efficient method for DNA extraction from skin and paraffin-embedded tissues applicable to T-cell clonality assays. Exp Dermatol. 2012;21(1):57–60. doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01375.x.
  15. Григорук О.Г., Пупкова Е.Э., Базулина Л.М., Лазарев А.Ф. Проведение молекулярно-генетических исследований с использованием ДНК клеток опухоли, полученных из цитологических препаратов. Лабораторная служба. 2017;6(1):23–8. doi: 10.17116/labs20176123-28.
    [Grigoruk OG, Pupkova EE, Bazulina LM, Lazarev AF. The execution of molecular genetic tests using DNA of tumor cells obtained from cytologic preparations. Laboratory Service. 2017;6(1):23–8. doi: 10.17116/labs20176123-28. (In Russ)]
  16. Сидорова Ю.В., Сорокина Т.В., Бидерман Б.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом методом пациент-специфичной ПЦР. Клиническая лабораторная диагностика. 2011;12:22–35.
    [Sidorova YuV, Sorokina TV, Biderman BV, et al. Minimal residual disease detection in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia by patient-specific PCR. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011;12:22–35. (In Russ)]
  17. Вязовская Н.С., Русинова Г.Г., Азизова Т.В. и др. Возможность выделения ДНК из архивных тканей, полученных при аутопсии, для молекулярно-генетических исследований. Архив патологии. 2014;76(2):46–7.
    [Vyazovskaya NS, Rusinova GG, Azizova TV, et al. Possibility of DNA isolation from archived autopsy tissues for molecular genetic studies. Arkhiv patologii. 2014;76(2):46–7. (In Russ)]
  18. Ваганова А.Н. Гистотехнические решения для повышения качества препаратов нуклеиновых кислот, выделенных из парафиновых блоков. Гены и клетки. 2014;9(2):96–101.
    [Vaganova AN. Histotechnical solutions for quality improvement of nucleic acid specimens isolated from paraffin blocks. Geny i kletki. 2014;9(2):96–101. (In Russ)]
  19. Gouveia GR, Ferreira SC, Ferreira JE, et al. Comparison of two methods of RNA extraction from formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens. Biomed Res Int. 2014;2014:151724. doi: 10.1155/2014/151724.
  20. Liu Y, Jelloul F, Zhang Y, et al. Genetic Basis of Extramedullary Plasmablastic Transformation of Multiple Myeloma. Am J Surg Pathol. 2020;44(6):838–48. doi: 10.1097/PAS.0000000000001459.
  21. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ, et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature. 2011;471(7339):467–72. doi: 10.1038/nature09837.
  22. Lohr JG, Stojanov P, Carter SL, et al. Widespread genetic heterogeneity in multiple myeloma: implications for targeted therapy. Cancer Cell. 2014;25(1):91–101. doi: 10.1016/j.ccr.2013.12.015.
  23. Rasmussen T, Kuehl M, Lodahl M, et al. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood. 2005;105(1):317–23. doi: 10.1182/blood-2004-03-0833.
  24. Hu Y, Chen W, Wang J. Progress in the identification of gene mutations involved in multiple myeloma. Onco Targets Ther. 2019;12:4075–80. doi: 10.2147/OTT.S205922.
  25. Broderick P, Chubb D, Johnson DC, et al. Common variation at 3p22.1 and 7p15.3 influences multiple myeloma risk. Nat Genet. 2011;44(1):58–61. doi: 10.1038/ng.993.
  26. Barwick BG, Gupta VA, Vertino PM, Boise LH. Cell of Origin and Genetic Alterations in the Pathogenesis of Multiple Myeloma. Front Immunol. 2019;10:1121. doi: 10.3389/fimmu.2019.01121.
  27. Walker BA, Leone PE, Jenner MW, et al. Integration of global SNP-based mapping and expression arrays reveals key regions, mechanisms, and genes important in the pathogenesis of multiple myeloma. Blood. 2006;108(5):1733–43. doi: 10.1182/blood-2006-02-005496.
  28. Pawlyn C, Loehr A, Ashby C, et al. Loss of heterozygosity as a marker of homologous repair deficiency in multiple myeloma: a role for PARP inhibition? Leukemia. 2018;32(7):1561–6. doi: 10.1038/s41375-018-0017-0.
  29. Kim M, Lee SH, Kim J, et al. Copy number variations could predict the outcome of bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(1):20–7. doi: 10.1002/gcc.22213.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

М.В. Фирсова, Л.П. Менделеева, М.В. Соловьев, Д.А. Миронова, Л.А. Кузьмина, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Майя Валерьевна Фирсова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: firs-maia@yandex.ru

Для цитирования: Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):97–106.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-97-106

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить эффективность, спектр побочных эффектов высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) с острым повреждением почек, в т. ч. с потребностью в гемодиализе (ГД).

Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включено 64 пациента (30 мужчин, 34 женщины) с ММ, протекающей с поражением почек, в возрасте 19–65 лет (медиана 54 года), которым с 2013 по 2019 г. выполнена аутоТГСК. Медиана креатинина при первичной диагностике ММ составила 462 мкмоль/л, медиана скорости клубочковой фильтрации — 10 мл/мин/1,73 м2 (CKD-EPI). 23 (36 %) пациента были ГД-зависимыми при диагностике заболевания. В результате индукционной терапии прекратить ГД удалось у 13 (57 %) из 23 больных. Перед аутоТГСК общий противоопухолевый ответ составил 91 % (полная ремиссия — 45 %), общий почечный ответ — 80 % (полный почечный ответ — 28 %). Во время выполнения аутоТГСК 10 пациентов оставались ГД-зависимыми. Анализ проводился в двух группах: «ГД–» (больные, независимые от программного ГД во время выполнения аутоТГСК, n = 54) и «ГД+» (больные, которым аутоТГСК выполнялась на фоне программного ГД, n = 10).

Результаты. Реактивация герпесвирусной инфекции и обратимая токсическая энцефалопатия развивались статистически значимо чаще у больных из группы «ГД+» по сравнению с группой «ГД–» (30 vs 6 %, p = 0,04 и 20 vs 0 %, p = 0,02 соответственно). Больным, зависимым от ГД, статистически значимо чаще требовались трансфузии эритроцитной массы по сравнению с ГД-независимыми пациентами (100 vs 35 % случаев; p = 0,0001). Через 100 дней после аутоТГСК общий противоопухолевый ответ увеличился с 91 до 96 %, частота полных ремиссий возросла с 45 до 64 %. После аутоТГСК отмечалось повышение частоты полных почечных ответов с 28 до 34 %, однако общий почечный ответ оставался в пределах 80 %. После аутоТГСК в 1 наблюдении ГД прекращен. В результате лечения 14 (61 %) больных стали независимыми от ГД. Летальность, связанная с трансплантацией, отсутствовала. При медиане наблюдения 48 мес. 5-летняя общая выживаемость больных составила 70 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 42 %.

Заключение. Выполнение аутоТГСК — возможный, безопасный и эффективный метод лечения пациентов с ММ, осложненной острым повреждением почек. Проведение индукционной терапии с последующей аутоТГСК позволило уменьшить потребность в ГД с 36 % в дебюте ММ до 14 % по окончании лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, аутоТГСК, гемодиализ, острое повреждение почек, цилиндровая нефропатия.

Получено: 8 июля 2021 г.

Принято в печать: 28 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544–57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
  2. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2000;65(3):175–81. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x.
  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  4. Yadav P, Cook M, Cockwell P. Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma. Kidney Dis (Basel). 2016;1(4):241–57. doi: 10.1159/000442511.
  5. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.
  6. Mendeleeva LP, Solovev M, Alexeeva A, et al. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial). Blood. 2017;130(S1):5408.
  7. Kastritis E, Terpos E, Dimopoulos MA. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477–95. doi: 10.1517/14656566.2013.803068.
  8. Sengul S, Zwizinski C, Simon EE, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int. 2002;62(6):1977–88. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00660.x.
  9. Рехтина И.Г., Казарина Е.В., Столяревич Е.С. и др. Морфологические и иммуногистохимические предикторы почечного ответа на терапию у пациентов с миеломной каст-нефропатией и острым повреждением почек с потребностью в диализе. Терапевтический архив. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776.
    [Rekhtina IG, Kazarina EV, Stolyarevich ES, et al. Morphological and immunohistochemical predictors of renal response to therapy patients with myeloma cast nephropathy and dialysis-dependent acute kidney injury. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776. (In Russ)]
  10. Dimopoulos MA, Delimpasi S, Katodritou E, et al. Significant improvement in the survival of patients with multiple myeloma presenting with severe renal impairment after the introduction of novel agents. Ann Oncol. 2014;25(1):195–200. doi: 10.1093/annonc/mdt483.
  11. Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, et al. Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following Total Therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(5):1195–201. doi: 10.1038/leu.2015.15.
  12. Uttervall K, Duru AD, Lund J, et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS One. 2014;9(7):e101819. doi: 10.1371/journal.pone.0101819.
  13. Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Br J Haematol. 2001;114(4):822–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.03033.x.
  14. Lee CK, Zangari M, Barlogie B, et al. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):823–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1704440.
  15. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови больным множественной миеломой, осложненной диализ-зависимой почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Solovev MV, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma complicated by dialysis-dependent renal failure. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777. (In Russ)]
  16. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  17. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2010;28(33):4976–84. doi: 10.1200/JCO.2010.30.8791.
  18. Waszczuk-Gajda A, Lewandowski Z, Drozd-Sokolowska J, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in dialysis-dependent multiple myeloma patients-DAUTOS Study of the Polish Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2018;101(4):475–85. doi: 10.1111/ejh.13101.
  19. Ecotiere L, Thierry A, Debiais-Delpech C, et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(1):64–72. doi: 10.1093/ndt/gfv283.
  20. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma. 2008;49(5):890–5. doi: 10.1080/10428190801930506.
  21. St Bernard R, Chodirker L, Masih-Khan E, et al. Efficacy, toxicity and mortality of autologous SCT in multiple myeloma patients with dialysis-dependent renal failure. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):95–9. doi: 10.1038/bmt.2014.226.
  22. Li AY, Atenafu EG, Bernard RS, et al. Toxicity and survival outcomes of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal insufficiency: an institutional comparison between two eras. Bone Marrow Transplant. 2020;55(3):578–85. doi: 10.1038/s41409-019-0697-8.
  23. Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):812–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.021.
  24. Tosi P, Zamagni E, Ronconi S, et al. Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia. 2000;14(7):1310–3. doi: 10.1038/sj.leu.2401819.
  25. Bird JM, Fuge R, Sirohi B, et al. The clinical outcome and toxicity of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with myeloma or amyloid and severe renal impairment: a British Society of Blood and Marrow Transplantation study. Br J Haematol. 2006;134(4):385–90. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06191.x.
  26. Knudsen LM, Nielsen B, Gimsing P, Geisler C. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure. Eur J Haematol. 2005;75(1):27–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00446.x.
  27. Mohyuddin GR, Abbasi S, Okoniewski M, et al. Inpatient mortality of patients with multiple myeloma and renal impairment undergoing autologous stem cell transplantation. Eur J Haematol. 2020;105(5):571–7. doi: 10.1111/ejh.13487.
  28. Rios-Tamayo R, Sainz J, Martinez-Lopez J, et al. Early mortality in multiple myeloma: the time-dependent impact of comorbidity: A population-based study in 621 real-life patients. Am J Hematol. 2016;91(7):700–4. doi: 10.1002/ajh.24389.
  29. Boenink R, Stel VS, Waldum-Grevbo BE, et al. Data from the ERA-EDTA Registry were examined for trends in excess mortality in European adults on kidney replacement therapy. Kidney Int. 2020;98(4):999–1008. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.039.
  30. Antlanger M, Dust T, Reiter T, et al. Impact of renal impairment on outcomes after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a multi-center, retrospective cohort study. BMC Cancer. 2018;18(1):1008. doi: 10.1186/s12885-018-4926-0.

Молекулярное профилирование и мониторинг минимальной остаточной болезни у больных множественной миеломой: обзор литературы

ОБЗОРЫ ,

А.В. Семьянихина1,2, Е.Э. Толстых1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова», ул. Москворечье, д. 1, Москва, Российская Федерация, 115522

Для переписки: Александра Владимировна Семьянихина, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 23, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(926)371-21-56; e-mail: alexandra_silina@mail.ru

Для цитирования: Семьянихина А.В., Толстых Е.Э. Молекулярное профилирование и мониторинг минимальной остаточной болезни у больных множественной миеломой: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):436–43.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-436-443

РЕФЕРАТ

Персонализированный подход выступает многообещающим инструментом в терапии злокачественных новообразований (ЗНО). Достижение успехов и оценка преимуществ такого подхода были значительно форсированы внедрением технологий секвенирования нового поколения, позволяющих получать полную информацию о состоянии генома и транскриптома опухоли с выявлением потенциальных биомаркеров и мишеней для направленного лекарственного воздействия. Несмотря на экспоненциальный рост секвенированных опухолевых геномов, ряд ЗНО остается вне активной фазы клинических исследований при очевидных и растущих потребностях в оптимизации существующих схем лечения. Одной из таких патологий является множественная миелома (ММ). Значительные достижения в диагностике и лечении ММ позволили существенно повысить показатели выживаемости при этой злокачественной опухоли. Однако исключить ММ из списка неизлечимых заболеваний пока не удается. ММ остается неоплазией, требующей разработки и внедрения новых лечебных подходов, большинство из которых будет базироваться на фено- и генотипических особенностях опухолевых клеток. Настоящий обзор посвящен современному состоянию изучения молекулярно-генетического профиля ММ, мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ), а также возможностей секвенирования нового поколения для диагностики, прогноза, оценки МОБ и поиска предикторов с целью оптимизации противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, секвенирование нового поколения, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 21 мая 2021 г.

Принято в печать: 29 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017. 592 p.
  2. Brigle K, Rogers B. Pathobiology and Diagnosis of Multiple Myeloma. Semin Oncol Nurs. 2017;33(3):225–36. doi: 10.1016/j.soncn.2017.05.012.
  3. Naymagon L, Abdul-Hay M. Novel agents in the treatment of multiple myeloma: a review about the future. J Hematol Oncol. 2016;9(1):52. doi: 10.1186/s13045-016-0282-1.
  4. Castaneda O, Baz R. Multiple Myeloma Genomics – A Concise Review. Acta Med Acad. 2019;48(1):57–67. doi: 10.5644/ama2006-124.242.
  5. Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3(1):17046. doi: 10.1038/nrdp.2017.46.
  6. Поддубная И.В., Савченко В.Г., Каприн А.Д. Клинические рекомендации. Множественная миелома. М., 2020. 222 с.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, Kaprin AD. Klinicheskie rekomendatsii. Mnozhestvennaya mieloma. (Clinical guidelines. Multiple myeloma.) Moscow; 2020. 222 p. (In Russ)]
  7. Bolli N, Genuardi E, Ziccheddu B, et al. Next-Generation Sequencing for Clinical Management of Multiple Myeloma: Ready for Prime Time? Front Oncol. 2020;25(10):a189. doi: 10.3389/fonc.2020.00189.
  8. Chng WJ, Van Wier SA, Ahmann GJ, et al. A validated FISH trisomy index demonstrates the hyperdiploid and nonhyperdiploid dichotomy in MGUS. Blood. 2005;106(6):2156–61. doi: 10.1182/blood-2005-02-0761.
  9. Lai JL, Zandecki M, Mary JY, et al. Improved cytogenetics in multiple myeloma: a study of 151 patients including 117 patients at diagnosis. Blood. 1995;85(9):2490–7. doi: 10.1182/blood.v85.9.2490.bloodjournal8592490.
  10. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.
  11. Kumar S, Fonseca R, Ketterling RP, et al. Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood. 2012;119(9):2100–5. doi: 10.1182/blood-2011-11-390658.
  12. Kumar SK, Rajkumar SV. The multiple myelomas – current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):409–21. doi: 10.1038/s41571-018-0018-y.
  13. Binder M, Rajkumar SV, Ketterling RP, et al. Prognostic implications of abnormalities of chromosome 13 and the presence of multiple cytogenetic high-risk abnormalities in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2017;7(9):e600. doi: 10.1038/bcj.2017.83.
  14. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia. 2009;23(12):2210–21. doi: 10.1038/leu.2009.174.
  15. Bergsagel PL, Kuehl WM, Zhan F, et al. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma. Blood. 2005;106(1):296–303. doi: 10.1182/blood-2005-01-0034.
  16. Kuiper R, van Duin M, van Vliet MH, et al. Prediction of high- and low-risk multiple myeloma based on gene expression and the International Staging System. Blood. 2015;126(17):1996–2004. doi: 10.1182/blood-2015-05-644039.
  17. Shaughnessy JD Jr, Zhan F, Burington BE, et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood. 2007;109(6):2276–84. doi: 10.1182/blood-2006-07-038430.
  18. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ, et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature. 2011;471(7339):467–72. doi: 10.1038/nature09837.
  19. Treon SP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012;367(9):826–33. doi: 10.1056/NEJMoa1200710.
  20. Bolli N, Biancon G, Moarii M, et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018;32(12):2604–16. doi: 10.1038/s41375-018-0037-9.
  21. Raab MS, Lehners N, Xu J, et al. Spatially divergent clonal evolution in multiple myeloma: overcoming resistance to BRAF inhibition. Blood. 2016;127(17):2155–7. doi: 10.1182/blood-2015-12-686782.
  22. Keats JJ, Chesi M, Egan JB, et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood. 2012;120(5):1067–76. doi: 10.1182/blood-2012-01-405985.
  23. Zhao S, Choi M, Heuck C, et al. Serial exome analysis of disease progression in premalignant gammopathies. Leukemia. 2014;28(7):1548–52. doi: 10.1038/leu.2014.59.
  24. Walker BA, Wardell CP, Melchor L, et al. Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms. Leukemia. 2014;28(2):384–90. doi: 10.1038/leu.2013.199.
  25. Miller A, Asmann Y, Cattaneo L, et al. High somatic mutation and neoantigen burden are correlated with decreased progression-free survival in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2017;7(9):e612. doi: 10.1038/bcj.2017.94.
  26. Benson DM Jr. Checkpoint inhibition in myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):528–33. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.528.
  27. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  28. Mailankody S, Kazandjian D, Korde N, et al. Baseline mutational patterns and sustained MRD negativity in patients with high-risk smoldering myeloma. Blood Adv. 2017;1(22):1911–8. doi: 10.1182/bloodadvances.2017005934.
  29. Manier S, Sacco A, Leleu X, et al. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:1–5. doi: 10.1155/2012/157496.
  30. Misund K, Keane N, Stein CK, et al. MYC dysregulation in the progression of multiple myeloma. Leukemia. 2020;34(1):322–6. doi: 10.1038/s41375-019-0543-4.
  31. Sive JI, Feber A, Smith D, et al. Global hypomethylation in myeloma is associated with poor prognosis. Br J Haematol. 2016;172(3):473–5. doi: 10.1111/bjh.13506.
  32. Bollati V, Fabris S, Pegoraro V, et al. Differential repetitive DNA methylation in multiple myeloma molecular subgroups. Carcinogenesis. 2009;30(8):1330–5. doi: 10.1093/carcin/bgp149.
  33. Esquela-Kerscher A, Slack FJ. Oncomirs – microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):259–69. doi: 10.1038/nrc1840.
  34. Van Beers EH, van Vliet MH, Kuiper R, et al. Prognostic Validation of SKY92 and Its Combination With ISS in an Independent Cohort of Patients With Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(9):555–62. doi: 10.1016/j.clml.2017.06.020.
  35. Paiva B, Vidriales MB, Cervero J, et al. Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation. 2008;112(10):4017–23. doi: 10.1182/blood-2008-05-159624.
  36. Paiva B, Martinez-Lopez J, Vidriales MB, et al. Comparison of immunofixation, serum free light chain, and immunophenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(12):1627–33. doi: 10.1200/JCO.2010.33.1967.
  37. Paiva B, Gutierrez NC, Rosinol L, et al. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. 2012;119(3):687–91. doi: 10.1182/blood-2011-07-370460.
  38. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Rawstron AC, et al. Association of Minimal Residual Disease With Superior Survival Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(1):28–35. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3160.
  39. Gambella M, Omede P, Spada S, et al. Minimal residual disease by flow cytometry and allelic-specific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction in patients with myeloma receiving lenalidomide maintenance: A pooled analysis. Cancer. 2019;125(5):750–60. doi: 10.1002/cncr.31854.
  40. Perrot A, Lauwers-Cances V, Corre J, et al. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma. Blood. 2018;132(23):2456–64. doi: 10.1182/blood-2018-06-858613.
  41. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2018;378(6):518–28. doi: 10.1056/NEJMoa1714678.
  42. Langerak AW, Groenen PJ, Bruggemann M, et al. EuroClonality/BIOMED-2 guidelines for interpretation and reporting of Ig/TCR clonality testing in suspected lymphoproliferations. Leukemia. 2012;26(10):2159–71. doi: 10.1038/leu.2012.246.
  43. Van der Velden VH, Cazzaniga G, Schrauder A, et al. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data. Leukemia. 2007;21(4):604–11. doi: 10.1038/sj.leu.2404586.
  44. Corradini P, Voena C, Tarella C, et al. Molecular and clinical remissions in multiple myeloma: role of autologous and allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol. 1999;17(1):208–15. doi: 10.1200/JCO.1999.17.1.208.
  45. Sarasquete ME, Garcia-Sanz R, Gonzalez D, et al. Minimal residual disease monitoring in multiple myeloma: a comparison between allelic-specific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction and flow cytometry. Haematologica. 2005;90(10):1365–72.
  46. Martinez-Lopez J, Lahuerta JJ, Pepin F, et al. Prognostic value of deep sequencing method for minimal residual disease detection in multiple myeloma. Blood. 2014;123(20):3073–9. doi: 10.1182/blood-2014-01-550020.
  47. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.
  48. Lohr JG, Kim S, Gould J, et al. Genetic interrogation of circulating multiple myeloma cells at single-cell resolution. Sci Transl Med. 2016;8(363):363ra147. doi: 10.1126/scitranslmed.aac7037.
  49. Mishima Y, Paiva B, Shi J, et al. The Mutational Landscape of Circulating Tumor Cells in Multiple Myeloma. Cell Rep. 2017;19(1):218–24. doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.025.
  50. Manier S, Park J, Capelletti M, et al. Whole-exome sequencing of cell-free DNA and circulating tumor cells in multiple myeloma. Nat Commun. 2018;9(1):1691. doi: 10.1038/s41467-018-04001-5.
  51. Zamagni E, Nanni C, Mancuso K, et al. PET/CT Improves the Definition of Complete Response and Allows to Detect Otherwise Unidentifiable Skeletal Progression in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2015;21(19):4384–90. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0396.
  52. Паива Б., Видриалес М.Б., Алмейда Х. и др. Оценка эффекта лечения при множественной миеломе: клиническое значение мониторинга МОЗ. Иммунология гемопоэза. 2012;10(1):34–77.
    [Paiva B, Vidriales MB, Almeida J, et al. Treatment response assessment in multiple myeloma: clinical significance of MRD monitoring. Immunologiya gemopoeza. 2012;10(1):34–77. (In Russ)]
  53. Kumar SK. Targeted Management Strategies in Multiple Myeloma. Cancer J. 2019;25(1):59–64. doi: 10.1097/PPO.0000000000000353.
  54. Multiple Myeloma Research Consortium. Myeloma-Developing Regimens Using Genomics (MyDRUG). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732703 (accessed 2.06.2021).

Инфекционные осложнения при множественной миеломе в условиях современной эпидемиологической обстановки: обзор литературы

ОБЗОРЫ , ,

И.Л. Давыдкин, Е.В. Мордвинова, Т.П. Кузьмина

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Чапаевская, д. 89, Самара, Российская Федерация, 443099

Для переписки: Елизавета Владимировна Мордвинова, ул. Чапаевская, д. 89, Самара, Российская Федерация, 443099; тел.: +7(917)037-52-10, e-mail: liza.mordvinova.94@mail.ru

Для цитирования: Давыдкин И.Л., Мордвинова Е.В., Кузьмина Т.П. Инфекционные осложнения при множественной миеломе в условиях современной эпидемиологической обстановки: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):386–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-386-390

РЕФЕРАТ

Обзор посвящен современным представлениям об иммунной системе при множественной миеломе (ММ) и основных патогенах, приводящих к инфекционным осложнениям в данной группе пациентов. Несмотря на то что за последние годы достигнут значительный прогресс в исследовании молекулярных механизмов становления и развития (патогенеза) ММ, методов ее диагностики, а также в прогнозировании исходов и лечении, одной из основных причин летальности у этой категории пациентов остаются инфекционные осложнения. В такой ситуации представляется актуальным дальнейшее изучение нарушений в иммунной системы и спектра инфекционных патогенов, распространенных в когорте пациентов с ММ. Исследование и коррекция иммунного статуса пациентов могут способствовать улучшению исхода ММ, что, в свою очередь, приведет к увеличению продолжительности жизни.

Ключевые слова: множественная миелома, иммунный статус, инфекционные осложнения, COVID-19.

Получено: 12 марта 2021 г.

Принято в печать: 8 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Davydkin IL, Kuzmina TP, Naumova KV, et al. Endothelial dysfunction in patients with lymphoproliferative disorders and its changes in the course of polychemotherapy. Russ Open Med J. 2020;9(3):309–15. doi: 10.15275/rusomj.2020.0309.
  2. Joshua DE, Bryant C, Dix C, et al. Biology and therapy of multiple myeloma. Med J Aust. 2019;210(8):1–6. doi: 10.5694/mja2.50129.
  3. Smith L, McCourt O, Henrich M, et al. Multiple myeloma and physical activity: a scoping review. BMJ Open. 2015;5(11):1–10. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009576.
  4. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2017 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; (In Russ)]
  5. Alemu A, Richards JO, Oaks MK, Thompson MA. Vaccination in Multiple Myeloma: Review of Current Literature. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2016;16(9):495–502. doi: 10.1016/j.clml.2016.06.006.
  6. Berlotti P, Pierre A, Rome S, Faiman B. Evidence-based guidelines for preventing and managing side effects of multiple myeloma. Semin Oncol Nurs. 2017;33(3):332–47. doi: 10.1016/j.soncn.2017.05.008.
  7. Teh BW, Slavin MA, Harrison SJ, Worth LJ. Prevention of viral infections in patients with multiple myeloma: the role of antiviral prophylaxis and immunization. Expert Rev Anti-Infect Ther. 2015;13(11):1325–36. doi: 10.1586/14787210.2015.1083858.
  8. Kastritis E, Zagouri F, Symeonidis A, et al. Preserved levels of uninvolved immunoglobulins are independently associated with favorable outcome in patients with symptomatic multiple myeloma. 2014;28(10):2075–9. doi: 10.1038/leu.2014.110.
  9. Mian H, Grant ShJ, Engelhardt M, et al. Caring for older adults with multiple myeloma during the COVID-19 pandemic: Perspective from the International Forum for Optimizing Care of Older Adults with Myeloma. J Geriatr Oncol. 2020;11(5):764–8. doi: 10.1016/j.jgo.2020.04.008.
  10. Brioli A, Klaus M, Sayer H, et al. The risk of infections in multiple myeloma before and after the advent of novel agents: a 12-year survey. Ann 2019;98(3):713–22. doi: 10.1007/s00277-019-03621-1.
  11. Guzdar A, Costello C. Supportive Care in Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep. 2020;15(2):56–61. doi: 10.1007/s11899-020-00570-9.
  12. Pratt G, Goodyear O, Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2007;138(5):563–79. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06705.x.
  13. Teh BW, Harrison SJ, Worth LJ, et al. Infection risk with immunomodulatory and proteasome inhibitor–based therapies across treatment phases for multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2016;67:21–37. doi: 10.1016/j.ejca.2016.07.025.
  14. Dhakal B, D’Souza A, Chhabra S, Hari P. Multiple myeloma and COVID-19. Leukemia. 2020;34(7):1961–3. doi: 10.1038/s41375-020-0879-9.
  15. Girmenia C, Cavo M, Offidani M, et al. Management of infectious complications in multiple myeloma patients: Expert panel consensus-based recommendations. Blood Rev. 2019;34:84–94. doi: 10.1016/j.blre.2019.01.001.
  16. Nix EB, Hawdon N, Gravelle S, et al. Risk of invasive Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in adults with secondary immunodeficiency in the post-Hib vaccine era. Clin Vacc Immunol. 2012;19(5):766–71. doi: 10.1128/CVI.05675-11.
  17. Blimark, C, Holmberg E, Mellqvist UH, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica. 2014;100(1):107–13. doi: 10.3324/haematol.2014.107714.
  18. Truong Q, Veltri L, Kanate AS, et al. Impact of the duration of antiviral prophylaxis on rates of varicella-zoster virus reactivation disease in autologous hematopoietic cell transplantation recipients. Ann Hematol. 2013;93(4):677–82. doi: 10.1007/s00277-013-1913-z.
  19. Teh BW, Worth LJ, Harrison SJ, et al. The timing and clinical predictors of herpesvirus infections in patients with myeloma in the setting of antiviral prophylaxis. Available from: file:///Users/user/Downloads/EV0439.pdf (accessed 13.04.2021).
  20. Teh BW, Worth LJ, Harrison SJ, et al. Risks and burden of viral respiratory tract infections in patients with multiple myeloma in the era of immunomodulatory drugs and bortezomib: experience at an Australian Cancer Hospital. Supp Care Cancer. 2015;23(7):1901–6. doi: 10.1007/s00520-014-2550-3.
  21. Nahi H, Chrobok M, Gran C, et al. Infectious complications and NK cell depletion following daratumumab treatment of multiple myeloma. PLoS One. 2019;14(2):e0211927. doi: 10.1371/journal.pone.0211927.
  22. Bruno G, Saracino A, Monno L, Angarano G. The Revival of an “Old” Marker: CD4/CD8 Ratio. AIDS Rev. 2017;19(2):81–8.
  23. Tramontana AR, George B, Hurt AC, et al. Oseltamivir Resistance in Adult Oncology and Hematology Patients Infected with Pandemic (H1N1) 2009 Virus, Australia. Emerg Infect Dis. 2010;16(7):1068–75. doi: 10.3201/eid1607.091691.
  24. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): Guidelines for Diagnosis and Treatment of Human Respiratory Syncytial Virus, Parainfluenza Virus, Metapneumovirus, Rhinovirus, and Coronavirus. Clin Infect Dis. 2012;56(2):258–66. doi: 10.1093/cid/cis844.
  25. Charil A, Samur MK, Martinez-Lopez J, et al. Clinical features associated with COVID-19 outcome in multiple myeloma: first results from the International Myeloma Society data set. 2020;136(26):3033–40. doi: 10.1182/blood.2020008150.
  26. Cook G, Ashcroft AJ, Pratt G, et al. Real-world assessment of the clinical impact of symptomatic infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus (COVID-19 disease) in patients with multiple myeloma receiving systemic anti-cancer therapy. Br J Haematol. 2020;190(2):e83–e86. doi: 10.1111/bjh.16874.
  27. Hultcrantz M, Richter J, Rosenbaum C, et al. COVID-19 infections and outcomes in patients with multiple myeloma in New York City: a cohort study from five academic centers. Blood Cancer Discov. 2020;1(3):234–43. doi: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0102.
  28. Wang B, Van Oekelen O, Mouhieddine TH, et al. A tertiary center experience of multiple myeloma patients with COVID-19: lessons learned and the path forward. J Hematol Oncol. 2020;13(1):94. doi: 10.1186/s13045-020-00934-x.

Множественная миелома и вакцины на основе дендритных клеток

ОБЗОРЫ , , ,

И.В. Грибкова, А.А. Завьялов

ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088

Для переписки: Ирина Владимировна Грибкова, канд. биол. наук, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088; тел.: +7(916)078-73-90; e-mail: igribkova@yandex.ru

Для цитирования: Грибкова И.В., Завьялов А.А. Множественная миелома и вакцины на основе дендритных клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):370–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-370-377

РЕФЕРАТ

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении множественной миеломы, у большинства пациентов после его окончания сохраняется минимальная остаточная болезнь (МОБ-положительный статус), что повышает риск развития рецидива. Антигенспецифическая иммунотерапия опухолей позволяет улучшить клинический исход у таких пациентов за счет уничтожения устойчивого к лекарственному противоопухолевому воздействию клона опухолевых клеток без повреждения нормальных тканей. Дендритные клетки (ДК) представляют собой антигенпрезентирующие элементы, главной функцией которых является захват антигенов, процессинг и представление их наивным Т-лимфоцитам для активации иммунного ответа против захваченного антигена. Уникальные способности ДК активировать Т-хелперы, а также цитотоксические Т-лимфоциты и посредством этого определять направленность иммунных реакций использовались для разработки иммунотерапии опухолей на основе ДК. Такой подход предполагает применение так называемых ДК-вакцин. К настоящему времени уже имеются результаты клинических исследований по использованию ДК-вакцин при различных опухолях, включая гематологические. В целом, согласно проведенным испытаниям, ДК-вакцины характеризуются удовлетворительным профилем безопасности, умеренной иммунной активностью и умеренной клинической эффективностью. В настоящем обзоре рассматриваются результаты клинических исследований по использованию вакцин на основе ДК у больных множественной миеломой. Кроме того, обсуждаются возможности повышения клинической эффективности данной терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, дендритные клетки, ДК-вакцины, гематологические злокачественные новообразования, иммунотерапия.

Получено: 9 марта 2021 г.

Принято в печать: 11 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40.
    [Semochkin SV. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Onkogematologiya. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40. (In Russ)]
  2. Galati D, Zanotta S. Hematologic neoplasms: Dendritic cells vaccines in motion. Clin Immunol. 2017;183:181–90. doi: 10.1016/j.clim.2017.08.016.
  3. Mody N, Dubey S, Sharma R, et al. Dendritic cell-based vaccine research against cancer. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(2):213–32. doi: 10.1586/1744666X.2015.987663.
  4. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998;392(6673):245–52. doi: 10.1038/32588.
  5. Ito T, Liu YJ, Kadowaki N. Functional diversity and plasticity of human dendritic cell subsets. Int J Hematol. 2005;81(3):188–96. doi: 10.1532/IJH97.05012.
  6. Qian X, Wang X, Jin H. Cell transfer therapy for cancer: past, present, and future. J Immunol Res. 2014;2014:1–9. doi: 10.1155/2014/525913.
  7. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):265–77. doi: 10.1038/nrc3258.
  8. Марков О.В., Миронова Н.Л., Власов В.В., Зенкова М.А. Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток: от экспериментов на животных моделях до клинических испытаний. Acta Naturae. 2017;9(3):29–41.
    [Markov OV, Mironova NL, Vlasov VV, Zenkova МА. Antitumor vaccines based on dendritic cells: from experiments using animal tumor models to clinical trials. Acta Naturae. 2017;9(3):29–41. (In Russ)]
  9. Богданова И.М., Постовалова Е.А. Клеточная иммунотерапия в онкологии. Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток. Клиническая и экспериментальная морфология. 2017;22(3):62–73.
    [Bogdanova IM, Postovalova EA. Cellular immunotherapy in oncology. Antitumor vaccines based on dendritic cells. Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya. 2017;22(3):62–73. (In Russ)]
  10. Yi Q, Szmania S, Freeman J, et al. Optimizing dendritic cell-based immunotherapy in multiple myeloma: intranodal injections of idiotype-pulsed CD40 ligand-matured vaccines led to induction of type-1 and cytotoxic T-cell immune responses in patients. Br J Haematol. 2010;150(5):554–64. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08286.x.
  11. Hobo W, Strobbe L, Maas F, et al. Immunogenicity of dendritic cells pulsed with MAGE3, Survivin and B-cell maturation antigen mRNA for vaccination of multiple myeloma patients. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(8):1381–92. doi: 10.1007/s00262-013-1438-2.
  12. Jung SH, Lee HJ, Lee YK, et al. A phase I clinical study of autologous dendritic cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Oncotarget. 2017;8(25):41538–48. doi: 10.18632/oncotarget.14582.
  13. Liso A, Stockerl-Goldstein KE, Auffermann-Gretzinger S, et al. Idiotype vaccination using dendritic cells after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(6):621–7. doi: 10.1016/s1083-8791(00)70027-9.
  14. Yi Q, Desikan R, Barlogie B, Munshi N. Optimizing dendritic cell-based immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2002;117(2):297–305. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03411.x.
  15. Rosenblatt J, Vasir B, Uhl L, et al. Vaccination with dendritic cell/tumor fusion cells results in cellular and humoral antitumor immune responses in patients with multiple myeloma. Blood. 2011;117(2):393–402. doi: 10.1182/blood-2010-04-277137.
  16. Kitawaki T. DC-based immunotherapy for hematological malignancies. Int J Hematol. 2014;99(2):117–22. doi: 10.1007/s12185-013-1496-4.
  17. Reichardt VL, Okada CY, Liso A, et al. Idiotype vaccination using dendritic cells after autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma—a feasibility study. Blood. 1999;93(7):2411–9. doi: 10.1182/blood.v93.7.2411.
  18. Massaia M, Borrione P, Battaglio S, et al. Idiotype vaccination in human myeloma: generation of tumor-specific immune responses after high-dose chemotherapy. Blood. 1999;94(2):673–83. doi: 10.1182/blood.v94.2.673.
  19. Lim SH, Bailey-Wood R. Idiotypic protein-pulsed dendritic cell vaccination in multiple myeloma. Int J Cancer. 1999;83(2):215–22. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19991008)83:2<215::aid-ijc12>3.0.co;2-q.
  20. Cull G, Durrant L, Stainer C, et al. Generation of anti-idiotype immune responses following vaccination with idiotype-protein pulsed dendritic cells in myeloma. Br J Haematol. 1999;107(3):648–55. doi: 10.1046/j.1365-2141.1999.01735.x.
  21. Titzer S, Christensen O, Manzke O, et al. Vaccination of multiple myeloma patients with idiotype-pulsed dendritic cells: immunological and clinical aspects. Br J Haematol. 2000;108(4):805–16. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01958.x.
  22. Lacy MQ, Mandrekar S, Dispenzieri A, et al. Idiotype-pulsed antigen-presenting cells following autologous transplantation for multiple myeloma may be associated with prolonged survival. Am J Hematol. 2009;84(12):799–802. doi: 10.1002/ajh.21560.
  23. Rollig C, Schmidt C, Bornhauser M, et al. Induction of cellular immune responses in patients with stage-I multiple myeloma after vaccination with autologous idiotype-pulsed dendritic cells. J Immunother. 2011;34(1):100–6. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181facf48.
  24. Rosenblatt J, Avivi I, Vasir B, et al. Vaccination with dendritic cell/tumor fusions following autologous stem cell transplant induces immunologic and clinical responses in multiple myeloma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3640–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0282.
  25. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(6):587–600. doi: 10.1200/JCO.2013.48.7934.
  26. Richter J, Neparidze N, Zhang L, et al. Clinical regressions and broad immune activation following combination therapy targeting human NKT cells in myeloma. Blood. 2013;121(3):423–30. doi: 10.1182/blood-2012-06-435503.
  27. Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, et al.; European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood. 1995;86(5):2041–50. doi: 10.1182/blood.v86.5.2041.bloodjournal8652041.
  28. Goulmy Human minor histocompatibility antigens: new concepts for marrow transplantation and adoptive immunotherapy. Immunol Rev. 1997;157(1):125–40. doi: 10.1111/j.1600-065x.1997.tb00978.x.
  29. Oostvogels R, Kneppers E, Minnema MC, et al. Efficacy of host-dendritic cell vaccinations with or without minor histocompatibility antigen loading, combined with donor lymphocyte infusion in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2017;52(2):228–37. doi: 10.1038/bmt.2016.250.
  30. Franssen LE, Roeven MWH, Hobo W, et al. A phase I/II minor histocompatibility antigen-loaded dendritic cell vaccination trial to safely improve the efficacy of donor lymphocyte infusions in myeloma. Bone Marrow Transplant. 2017;52(10):1378–83. doi: 10.1038/bmt.2017.118.
  31. Weinstock M, Rosenblatt J, Avigan D. Dendritic Cell Therapies for Hematologic Malignancies. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017;5:66–75. doi: 10.1016/j.omtm.2017.03.004.
  32. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, et al. Phase II study of autologous monocyte-derived mRNA electroporated dendritic cells (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330–8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4121.
  33. Ribas A, Comin-Anduix B, Chmielowski B, et al. Dendritic cell vaccination combined with CTLA4 blockade in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2009;15(19):6267–76. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1254.
  34. Emens LA, Machiels JP, Reilly RT, Jaffee EM. Chemotherapy: friend or foe to cancer vaccines? Curr Opin Mol Ther. 2001;3(1):77–84.
  35. Emens LA. Chemoimmunotherapy. Cancer J. 2010;16(4):295–303. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181eb5066.
  36. Formenti SC, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: a paradigm shift. J Natl Cancer Inst. 2013;105(4):256–65. doi: 10.1093/jnci/djs629.
  37. Demaria S, Formenti SC. Radiotherapy effects on anti-tumor immunity: implications for cancer treatment. Front Oncol. 2013;3:128. doi: 10.3389/fonc.2013.00128.
  38. Chi KH, Liu SJ, Li CP, et al. Combination of conformal radiotherapy and intratumoral injection of adoptive dendritic cell immunotherapy in refractory hepatoma. J Immunother. 2005;28(2):129–35. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e.
  39. Shibamoto Y, Okamoto M, Kobayashi M, et al. Immune-maximizing (IMAX) therapy for cancer: Combination of dendritic cell vaccine and intensity-modulated radiation. Mol Clin Oncol. 2013;1(4):649–54. doi: 10.3892/mco.2013.108.
  40. de Haas N, de Koning C, Spilgies L, et al. Improving cancer immunotherapy by targeting the STATe of MDSCs. Oncoimmunology. 2016;5(7):e1196312. doi: 10.1080/2162402X.2016.1196312.
  41. Butt AQ, Mills KH. Immunosuppressive networks and checkpoints controlling antitumor immunity and their blockade in the development of cancer immunotherapeutics and vaccines. Oncogene. 2014;33(38):4623–31. doi: 10.1038/onc.2013.432.
  42. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR) В-клеточной неходжкинской лимфомы: возможности и проблемы. Вопросы онкологии. 2021;3. В печати.
    [Gribkova IV, Zavyalov AA. Chimeric antigen receptor T‑cell therapy of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: opportunities and challenges. Voprosy onkologii. 2021;3. In print. (In Russ)]
  43. Грибкова И.В., Завьялов А.А. CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):225–30. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230.
    [Gribkova IV, Zavyalov AA. CAR-Т Cells for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Literature Review. Clinical oncohematology. 2021;14(2):225–30. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230. (In Russ)]
  44. Stripecke R, Cardoso AA, Pepper KA, et al. Lentiviral vectors for efficient delivery of CD80 and granulocyte-macrophage–colony-stimulating factor in human acute lymphoblastic leukemia and acute myeloid leukemia cells to induce antileukemic immune responses. Blood. 2000;96(4):1317–26. doi: 10.1182/blood.v96.4.1317.
  45. Sundarasetty BS, Singh VK, Salguero G, et al. Lentivirus-induced dendritic cells for immunization against high-risk WT1(+) acute myeloid leukemia. Hum Gene Ther. 2013;24(2):220–37. doi: 10.1089/hum.2012.128.

Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

С.П. Свитина, Ж.Ю. Сидорова, И.И. Кострома, А.А. Жернякова, А.В. Чечеткин, Ж.В. Чубукина, С.В. Грицаев, С.И. Капустин, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Светлана Павловна Свитина, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: shvetikova@gmail.com

Для цитирования: Свитина С.П., Сидорова Ж.Ю., Кострома И.И. и др. Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):340–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-340-346

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить значение полиморфизма генов интерлейкинов (IL6, IL1B, IL10) и фактора некроза опухолей α (TNF) у больных множественной миеломой (ММ), которым выполнена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Обследовано 37 пациентов с ММ (15 мужчин и 22 женщины) в возрасте 38–66 лет (средний возраст 54,5 ± 6,4 года), которым выполнена аутоТГСК. После трансплантации частичный (ЧО), очень хороший частичный (охЧО) и полный (ПО) ответы были констатированы у 11, 7 и 19 больных соответственно. У 23 (62,2 %) пациентов количество клеток CD34+, заготовленных в день первого сеанса лейкоцитафереза, было выше субоптимального уровня 2,5 × 106/кг. В контрольную группу вошло 236 здоровых лиц. Генотипирование проводили методом ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов амплификации. Для выявления межгрупповых различий в распределении генотипов использовался точный критерий Фишера с определением отношения шансов (ОШ) и значения р.

Результаты. Исследуемую группу больных отличало от контрольной увеличение доли гомозигот по варианту IL1B –31C более чем в 2 раза (ОШ 2,7; p = 0,029). Доля гетерозигот по аллельному варианту –174G/C гена IL6 в подгруппе пациентов с ПО после проведения аутоТГСК была существенно выше, чем у больных с охЧО или ЧО (ОШ 5,6; p = 0,022). В подгруппе пациентов с количеством заготовленных клеток CD34+ более 2,5 × 106/кг доля лиц с генотипом IL10 –592C/C в 2 раза превышала таковую у больных с низким количеством заготовленных клеток CD34+ (ОШ 3,9; p = 0,091).

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена связь полиморфизма –31C/Т гена IL1B в гомозиготном состоянии с повышенным риском развития ММ. Выявлена ассоциация полиморфизма –174G/C гена IL6 и –592C/A гена IL10 с выбранными критериями эффективности аутоТГСК. Для уточнения значимости вариантов в указанных генах при прогнозировании эффекта противоопухолевой терапии при ММ необходимы дальнейшие исследования с бóльшим числом пациентов.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 4 марта 2021 г.

Принято в печать: 10 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.
    [Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  4. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(4):379–414.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (management of newly diagnosed patients): literature review and our on data. Part II. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):379–414. (In Russ)]
  5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. 480 c.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma. Sovremennyi vzglyad na problemu. (Multiple myeloma. Current view on the problem.) Almaty: Kosta Publ.; 2007. 480 p. (In Russ)]
  6. Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69.
    [Nazarova EL, Minaeva NV, Khorobrykh MN, et al. Prognostic Value of Genetic Markers for Efficacy Estimation of Induction Treatment Including Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma Patients. Clinical oncohematology. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69. (In Russ)]
  7. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1β T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  8. Kasamatsu T, Saitoh T, Ino R, et al. Polymorphism of IL-10 receptor β affects the prognosis of multiple myeloma patients treated with thalidomide and/or bortezomib. Hematol Oncol. 2017;35(4):711–18. doi: 10.1002/hon.2322.
  9. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  10. Mullis KB, Faloona FA. Specific synthesis of DNA via a polymerase-catalysed chain reaction. Methods Enzymol. 1987;155:335–50. doi: 10.1016/0076-6879(87)55023-6.
  11. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumor necrosis factor alpha, interleukin 1 beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39– doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  12. Wang X, Jiang F, Liang Y, et al. Interleukin-1β -31C/T and -511T/C Polymorphisms Were Associated with Preeclampsia in Chinese Han Population. PLoS One. 2014;9(9):1– doi: 10.18632/oncotarget.23472.
  13. Alexander DD, Mink PJ, Adami HO, et al. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int J Cancer. 2007;120(S12):40–61. doi: 10.1002/ijc.22718.
  14. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н. и др. Взаимосвязь однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов и клинико-лабораторных показателей у больных множественной миеломой. Медицинская иммунология. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714.
    [Pavlova AA, Pavlova IE, Bubnova LN, et al. Relationship between single nucleotide polymorphisms in cytokine genes and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma. Meditsinskaya Immunologiya. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714. (In Russ)]
  15. Ghobrial IM. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood. 2012;120(1):20–30. doi: 10.1182/blood-2012-01-379024.
  16. Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27.
    [Nasonov EL. The role of interleukin 1 in the development of human diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27. (In Russ)]
  17. Costes V, Portier M, Lu ZY, et al. Interleukin-1 in multiple myeloma: producer cells and their role in the control of IL-6 production. Br J Haematol. 1998;103(4):1152–60. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.01101.x.
  18. Lacy MQ, Donovan KA, Heimbach JK, et al. Comparison of interleukin-1 beta expression by in situ hybridization in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Blood. 1999;93(1):300–5. doi: 10.1182/blood.V93.1.300.
  19. Xiong Y, Donovan KA, Kline MP, et al. Identification of two groups of smoldering multiple myeloma patients who are either high or low producers of interleukin-1. J Interferon Cytokine Res. 2006;26(2):83–95. doi: 0.1089/jir.2006.26.83.
  20. Honemann D, Chatterjee M, Savino R, et al. The IL-6 receptor antagonist SANT-7 overcomes bone marrow stromal cell-mediated drug resistance of multiple myeloma cells. Int J Cancer. 2001;93(5):674–80. doi: 10.1002/ijc.1388.
  21. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  22. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  23. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138–44. doi: 10.1074/jbc.M000379200.
  24. Ray A, Sassone-Corsi P, Sehgal PB. A multiple cytokine- and second messenger-responsive element in the enhancer of the human interleukin-6 gene: similarities with c-fos gene regulation. Mol Cell Biol. 1989;9(12):5537–47. doi: 10.1128/mcb.9.12.5537.
  25. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2007000200014.
  26. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  27. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  28. Banu C, Moise A, Arion CV, et al. Cytokine Gene Polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients. J Med Life. 2011;4(3):264–8.
  29. Rousset F, Garcia E, Defrance T, et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(5):1890–3. doi: 10.1073/pnas.89.5.1890.
  30. Taga K, Tosato G. IL-10 inhibits human T cell proliferation and IL-2 production. J Immunol. 1992;148(4):1143–8.
  31. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol Rev. 2008;226(1):205–18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x.
  32. Kingo K, Ratsep R, Koks S, et al. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility. J Dermatol Sci. 2005;37(2):111–3. doi: 10.1016/j.jdermsci.2004.10.002.
  33. Howell MW. Interleukin-10 Gene Polymorphisms and Cancer. Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Landes Bioscience; 2000–2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6117/ (accessed 4.03.2021).
  34. Sabouri AH, Saito M, Lloyd AL, et al. Polymorphism in the interleukin-10 promoter affects both provirus load and the risk of human T lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Infect Dis. 2004;190(7):1279–85. doi: 10.1086/423942.
  35. Zhang X, Hei P, Deng L, Lin J. Interleukin-10 gene promoter polymorphism and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis. Mol Hum Reprod. 2007;13(2):135–40. doi: 10.1093/molehr/gal106.

Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , ,

И.И. Кострома1, Ж.Ю. Сидорова1, Н.Ю. Семенова1, А.А. Жернякова1, Р.Р. Сабитова1, С.П. Свитина1, Е.И. Степченкова2,3, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

3 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Сидорова Ж.Ю., Семенова Н.Ю. и др. Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):333–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту случаев без улучшения качества противоопухолевого ответа после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ). Оценить частоту аллельных вариантов в генах IL1B, IL6, IL10, TNF и статус клеток гемопоэтической ниши как возможных предикторов эффективности аутоТГСК.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 84 больных ММ, которым выполнено 112 аутоТГСК, в т. ч. 84 первых и 28 повторных. Вариант ответа оценивали по критериям IWG. Молекулярное профилирование генов IL1B, IL6, IL10 и TNF проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов ПЦР. Для анализа статуса клеток гемопоэтической ниши использовались гистологические, иммуногистохимические и морфометрические методы.

Результаты. После первой аутоТГСК улучшение качества ответа было зафиксировано у 29 (54,7 %) из 84 больных. Частота полного ответа была значимо выше у пациентов с предшествующим ВДХТ с аутоТГСК очень хорошим частичным ответом, чем с частичным ответом (ЧО), — 57,9 и 18,2 % соответственно (р = 0,005). Различия в группах пациентов с другими клинико-гематологическими показателями не выявлены. После повторной аутоТГСК у 4 из 6 больных с ЧО вариант ответа не изменился. Значимое снижение активности ММ было связано с носительством мутантного аллеля –174С гена IL6 — 81,3 vs 41,6 % в группе без изменения варианта ответа (р = 0,05). Улучшение качества ответа было также сопряжено с большим количеством клеток на эндосте в гистологических препаратах костного мозга (р = 0,038).

Заключение. Носительство патологического аллеля –174С гена IL6, а также количество клеток на эндосте в гистологических препаратах костного мозга могут рассматриваться как предикторы возможного улучшения качества ответа или отсутствия такового у больных ММ после выполнения аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, ген IL6, гемопоэтическая ниша.

Получено: 29 января 2021 г.

Принято в печать: 30 мая 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Legarda MA, Cejalvo MJ, de la Rubia J. Recent advances in the treatment of patients with multiple myeloma. Cancers (Basel). 2020;12(12):3576. doi: 10.3390/cancers12123576.
  2. Gulla A, Anderson KC. Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into future. 2020;105(10):2358–67. doi: 10.3324/haematol.2020.247015.
  3. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(25):5988–99. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002827.
  4. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  5. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  6. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495–502. doi: 10.1056/NEJMoa032290.
  7. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25(17):2434–41. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2509.
  8. Mai TR, Benner F, Bertsch U, et al. Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol. 2016;173(5):731–41. doi: 10.1111/bjh.13994.
  9. Blocka J, Hielscher T, Goldschmidt H, Hillengass J. Response improvement rather than response status after first autologous stem cell transplantation is a significant prognostic factor for survival benefit from tandem compared with single transplantation in multiple myeloma patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(7):1280–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.006.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Опыт включения карфилзомиба в состав режима кондиционирования при выполнении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, прил. 1):155.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Experience with the inclusion of carfilzomib into the conditioning regimen when performing autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1, Suppl 1):155. (In Russ)]
  12. Gagelmann N, Kroger N. The role of novel agents for consolidation after autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review. Ann Hematol. 2020;100(2):405–19. doi: 10.1007/s00277-020-04316-8.
  13. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  14. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011;117(18):4691–5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  15. Martinez-Lopez J, Blade J, Mateos MV, et al. Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation. Blood. 2011;118(3):529–34. doi: 10.1182/blood-2011-01-332320.
  16. Brioli A, vom Hofe F, Rucci P, et al. Melphalan 200 mg/m2 does not increase toxicity and improves survival in comparison to reduced doses of melphalan in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2020. Published online ahead of print. doi: 10.1038/s41409-020-01170-0.
  17. Katragadda L, McCullough LM, Dai Y, et al. Effect of melphalan 140 mg/m2 vs 200 mg/m2 on toxicities and outcomes in multiple myeloma patients undergoing single autologous stem cell transplantation-a single center experience. Clin Transplant. 2016;30(8):894–900. doi: 10.1111/ctr.12762.
  18. Ghilardi G, Pabst T, Jeker B, et al. Melphalan dose in myeloma patients ≥ 65 years of age undergoing high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: a multicentric observational registry study. Bone Marrow Transplant. 2019;54(7):1029–37. doi: 10.1038/s41409-018-0379-y.
  19. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Retrospective survival analysis of multiple myeloma patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Clinical oncohematology. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79. (In Russ)]
  20. Bygrave C, Pawlyn C, Davies F, et al. Early relapse after high-dose melphalan autologous stem cell transplant predicts inferior survival and is associated with high disease burden and genetically high-risk disease in multiple myeloma. Br J Haematol. 2020. Published online ahead of print. doi: 10.1111/bjh.16793.
  21. Dhakal B, D’Souza A, Callander N, et al. Novel prognostic scoring system for autologous hematopoietic cell transplantation in multiple myeloma. Br J Haematol. 2020;191(3):442–52. doi: 10.1111/bjh.16987.
  22. Paiva B, van Dongen JJ, Orfao A. New criteria for response assessment: role of minimal residual disease in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3059–68. doi: 10.1182/blood-2014-11-568907.
  23. Lee B-H, Park Y, Kim JH, et al. PD-L1 expression in bone marrow plasma cells as a biomarker to predict multiple myeloma prognosis: developing a nomogram-based prognostic model. Sci Rep. 2020;10(1):12641. doi: 10.1038/s41598-020-69616-5.
  24. Soliman AM, Lin TS, Mahakkanukrauh P, Das S. Role of microRNAs in diagnosis, prognosis, and management of multiple myeloma. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7539. doi: 10.3390/ijms21207539.
  25. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2007000200014.
  26. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol Rev. 2008;226(1):205–18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x.
  27. Типтева Т.А., Чумакова О.С., Бакланова Т.Н. и др. Однонуклеотидный полиморфизм С(-592)А гена интерлейкина-10 ассоциирован с аортальным стенозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2017;1:24–31.
    [Tipteva TA, Chumakova OS, Baklanova TN, et al. Single-nucleotide polymorphism С(-592)А of interleukin-10 gene is associated with aortic stenosis. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. 2017;1:24–31. (In Russ)]
  28. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8. doi: 10.15372/SSMJ
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow microenvironment in multiple myeloma before and treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. doi: 10.15372/SSстMJ20190116. (In Russ)]
  29. Ellis SL, Grassinger J, Jones A, et al. The relationship between bone, hemopoietic stem cells, and vasculature. Blood. 2011;118(6):1516–24. doi: 10.1182/blood-2010-08-303800.
  30. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Капланская И.Б. и др. Ангиогенез в костном мозге больных множественной миеломой на различных этапах высокодозной химиотерапии. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):347–53.
    [Pokrovskaya OS, Mendeleeva LP, Kaplanskaya IB, et al. Bone marrow angiogenesis in patients with multiple myeloma at different stages of high-dose therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):347–53. (In Russ)]