осложнения

Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра)

АНЕМИИ , , , , , ,

Е.Р. Шилова, Н.А. Романенко, Д.А. Чебыкина, Т.В. Глазанова, М.Н. Зенина, И.Е. Павлова, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Елена Романовна Шилова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Романенко Н.А., Чебыкина Д.А. и др. Отдаленные результаты иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией (опыт одного центра). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):321–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-321-330

РЕФЕРАТ

Введение. У пациентов с апластической анемией (АА), не подлежащих трансплантации костного мозга, наиболее эффективна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Она позволяет получить ремиссии у большинства больных. Однако к недостаткам ИСТ относятся частые рецидивы, неполное восстановление кроветворения и риск клональной эволюции. Кроме того, при АА не всегда проводится лечение по стандартным программам. По различным причинам у части пациентов с АА лечение отсроченное или ИСТ проводится в монорежиме преимущественно циклоспорином А (ЦсА).

Цель. Оценить отдаленные результаты ИСТ в группе пациентов с АА, наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА более 5 лет от начала лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 30 пациентов с АА, получавших ИСТ более 5 лет (срок постоянного наблюдения 5,5–33 года) с мониторингом основных показателей гемограммы, размера ПНГ-клона. Больные были в возрасте 19–73 года (медиана 29 лет). Женщин было 8, мужчин — 12. Согласно международным критериям, диагноз тяжелой АА (ТАА) исходно поставлен 18 пациентам, нетяжелой АА (НАА) — 12. Комбинированную ИСТ получало 22 пациента (18 — с ТАА, 4 — с НАА), остальным 8 больным проводилась монотерапия АТГ (n = 1) и ЦсА (n = 7).

Результаты. Ответ на проведенную ИСТ получен у 28 (93,3 %) из 30 пациентов, в т. ч. у 16 (53,3 %) достигнута полная ремиссия. Рассмотрены особенности восстановления кроветворения в зависимости от соблюдения стандартных режимов терапии и варианта заболевания, развития поздних осложнений и клональной эволюции, особенности течения беременности и родов в стадии ремиссии у 4 пациенток. Нарастание ПНГ-клона наблюдалось у более половины (10 из 16) больных, исходно имевших клон выше 2,6 %. Клональная эволюция в миелоидную неоплазию в отдаленные сроки (13 лет от начала ИСТ) имела место у 2 (6,7 %) больных с полной ремиссией АА. Осложнение в виде асептического (аваскулярного) остеонекроза отмечалось у 6 (20 %) наблюдавшихся больных.

Заключение. Полученные результаты подтверждают важность и необходимость раннего начала и соблюдения стандартных режимов комбинированной ИСТ для получения максимального эффекта у больных как ТАА, так и НАА, а также длительного наблюдения за пациентами после завершения ИСТ.

Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, ремиссия, осложнения, клональная эволюция, ПНГ-клон, беременность.

Получено: 7 марта 2023 г.

Принято в печать: 2 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.
    [Mihailova EA, Fidarova ZT, Troitskaya VV, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):208–26. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226. (In Russ)]
  2. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):S119–S125. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.09.013.
  3. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Апластическая анемия. М.: Наука, 1995. 231 с.
    [Abdulkadyrov KM, Bessmeltsev SS. Aplasticheskaya anemiya. (Aplastic anemia.) Moscow: Nauka Publ.; 1995. 231 p. (In Russ)]
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Козлов Н.А. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Новосибирск: Наука, 2008. 236 с.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Kozlov NA. Aplasticheskaya anemiya: immunopatogenez, klinika, diagnostika, lechenie. (Aplastic anemia: immunopathogenesis, clinic, diagnosis, therapy.) Novosibirsk: Nauka Publ.; 2008. 236 p. (In Russ)]
  5. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: эффективность повторных курсов антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):11–8.
    [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: efficiency of repeated antithymocyte globulin courses. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):11–8. (In Russ)]
  6. DeLatour P, Tabrizi R, Marcais A, et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018;93(5):635–42. doi: 10.1002/ajh.25050
  7. Young NS. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):76–81. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.76.
  8. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Anti-thymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236–42. doi: 10.1182/ blood-2002–04–1134.
  9. Marsh JC, Hows JM, Bryett KA, et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood. 1987;70(4):1046–52.
  10. Kulagin AD, Ivanova MO, Golubovskaya IK, et al. The horse ATG (ATGAM) total dose of 160 mg/kg as compared with 100 mg/kg is superior in achieving haematological response in aplastic anaemia patients. Bone Marrow Transplant. 2013;48(Suppl 2):
  11. Young N, Griffith P, Brittain E, et al. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases. Blood. 1988;72(6):1861–9.
  12. Абдулкадыров К.М., Ганапиев А.А., Шилова Е.Р. и др. Результаты лечения больных апластической анемией различными дозами антилимфоцитарного глобулина. Терапевтический архив. 1995;67(8):51–4.
    [Abdulkadyrov KM, Ganapiev AA, Shilova ER, et al. The treatment results in patients with aplastic anemia using different doses of antilymphocyte globulin. Terapevticheskii arkhiv. 1995;67(8):51–4. (In Russ)]
  13. Saracco P, Quarello P, Iori A, et al. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow up. Br J Haematol. 2008;140(2):197–205. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06903.x.
  14. Scheinberg P. Acquired severe aplastic anaemia: how medical therapy evolved in the 20th and 21st centuries. Br J Haematol. 2021;194(6):954–69. doi: 10.1111/bjh.17403.
  15. Olnes MJ, P. Scheinberg, KR Calvo, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367(1):11–9. doi: 10.1056/NEJMoa1200931.
  16. DeLatour RP, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022;386(1):11–23. doi: 10.1056/NEJMoa2109965.
  17. Camitta BM. What is the definition of cure for aplastic anemia? Acta Haematol. 2000;103(1):16–8. doi: 10.1159/000040999.
  18. Rosenfeld S, Follman D, Nuez O, et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia. Association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289(9):1130–5. doi: 10.1001/jama.289.9.1130.
  19. Tichelli A, de Latour RP, Passweg J, et al.; SAA Working Party of the EBMT. Long-term outcome of a randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without granulocyte colony-stimulating factor: a Severe Aplastic Anemia Working Party Trial from the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(5):1223–31. doi: 10.3324/haematol.2019.222562.
  20. Groarke EM, Patel BA, Shalhoub R, et al. Predictors of clonal evolution and myeloid neoplasia following immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. 2022;36(9):2328–37. doi: 10.1038/s41375-022-01636-8.
  21. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187–207. doi: 10.1111/bjh.13853.
  22. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.
    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
  23. Borowitz, MJ, Craig, FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2012;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.
  24. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Кострома И.И. и др. Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Kostroma II, et al. Clonal Evolution of Aplastic Anemia: A Brief Literature Review and a Case Report. Clinical oncohematology. 2022;15(3):298–306. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-298-306. (In Russ)]
  25. Кулагин А.Д. Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2015.
    [Kulagin AD. Kliniko-gematologicheskie i immunologicheskie kriterii dolgosrochnogo prognoza priobretennoi aplasticheskoi anemii. (Clinical, hematological, and immunological criteria for long-term prognosis of acquired aplastic anemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2015. (In Russ)]
  26. Scheinberg P, Rios OJ, Scheinberg P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014;89(6):571–4. doi: 10.1002/ajh.2369.
  27. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.
  28. Фидарова З.Т., Михайлова Е.А., Гальцева И.В. и др. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494.
    [Fidarova ZT, Mikhailova EA, Galtseva IV, et al. The dynamics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with aplastic anemia in process of immune suppressive therapy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(8):490–4. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494. (In Russ)]
  29. Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328.
    [Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZhV, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia: Challenges, Characteristics, and Analysis of Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2019;12(3):319–28. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328. (In Russ)]
  30. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.
  31. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013;122(2):3561–7. doi: 10.1182/blood-2013-05-498279.
  32. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. 2016;128(3):337–47. doi: 10.1182/blood-2016-01-636381.
  33. Sun L, Babushok DV. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020;136(1):36–49. doi: 10.1182/blood.2019000940.
  34. Kojima S, Ohara A, Tsuchida M, еt al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosupressive therapy in children. Blood. 2002;100(3):786–90. doi: 10.1182/blood.v100.3.786.
  35. Korkama E-S, Armstrong A-E, Jarva H, еt al. Spontaneous remission in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-return to health or transition into malignancy? Front Immunol. 2018;9:1749. doi: 10.3389/fimmu.2018.01749.
  36. Golubovskaya IK, Kulagin AD, Rudnitskaya YV, et al. Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia evolving from aplastic anemia: Efficacy of hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2018;2(23):36–44. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-36-44.
  37. Tichelli, A, Soci, G, Marsh, JC, et al. Outcome of Pregnancy and Disease Course among Women with Aplastic Anemia Treated with Immunosuppression. Ann Intern Med. 2002;137(3):164–72. doi: 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00008.

Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , , , , , ,

Г.М. Галстян, О.А. Полеводова, А.В. Баженов, В.В. Троицкая, О.А. Гаврилина, Д.Г. Гительзон, А.Э. Васильев, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Геннадий Мартинович Галстян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(916)488-50-73; e-mail: gengalst@gmail.com

Для цитирования: Галстян Г.М., Полеводова О.А., Баженов А.В. и др. Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):89-99.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-89-99

РЕФЕРАТ

Настоящая статья представляет собой обзор литературы, посвященный применению L-аспарагиназы (АСП) при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), с описанием 2 собственных клинических наблюдений. Лечение АСП при проведении индукции ремиссии осложнилось у пациентов венозными тромбозами и кровоизлиянием в ЦНС. В обоих случаях эти осложнения возникли на фоне сниженной плазменной активности антитромбина III (АТ), гипофибриногенемии и тромбоцитопении. Обсуждаются факторы риска возникновения тромбогеморрагических осложнений у больных ОЛЛ во время лечения АСП, роль в их развитии сочетанной терапии АСП с антрациклинами, пероральными контрацептивами, глюкокортикостероидами, наличия тромбофилии и центрального венозного катетера. Описаны возможные механизмы развития тромбозов, определены наиболее вероятные сроки их возникновения, локализация. В статье приводятся различные варианты профилактики и лечения тромбогеморрагических осложнений у больных ОЛЛ во время лечения АСП. Рекомендуется у всех больных ОЛЛ, получающих АСП, исследовать в плазме концентрацию фибриногена и активность АТ до начала лечения, на 3-й день после введения препарата и далее каждые 5–7 дней на протяжении 3 нед. после введения. Новые пероральные антикоагулянты не зависят от активности АТ в крови и могут использоваться для профилактики и лечения тромботических осложнений, связанных с АСП. Приводятся рекомендации по коррекции содержания АТ и гипофибриногенемии.

Ключевые слова: L-аспарагиназа, осложнения, тромбоз, тромбоэластография, антитромбин III, гипофибриногенемия, тромбоцитопения, новые пероральные антикоагулянты.

Получено: 16 августа 2017 г.

Принято в печать: 27 октября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):1–32. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. National clinical recommendations for the diagnosis and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):1–32. (In Russ)]
  2. Asselin BL. The three asparaginases. In: Kaspers GJL, Pieters R, Veerman AJP, eds. Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma III. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 457. Boston: Springer; 1999. pp. 621–9. doi: 10.1007/978-1-4615-4811-9_69.
  3. Попа А.В. Возможности адекватного выбора различных препаратов аспарагиназы. Онкогематология. 2007;1:52–6. [Popa AV. The abilities of adequate choice of different asparaginase products. Onkogematologiya. 2007;1:52–6. (In Russ)]
  4. Priest JR, Ramsay NK, Steinherz PG, et al. A syndrome of thrombosis and hemorrhage complicating L-asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1982;100(6):984–9. doi: 10.1016/s0022-3476(82)80535-0.
  5. Caruso V, Iacoviello L, Castelnuovo A Di, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia : a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006;108(7):2216–22. doi: 10.1182/blood-2006-04-015511.
  6. Rozen L, Noubouossie D, Dedeken L, et al. Different profile of thrombin generation in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with native or pegylated asparaginase: A cohort study. Pediatr Blood Cancer. 2017;26(2):294–301. doi: 10.1002/pbc.26228.
  7. Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, et al. Venous thrombotic complications in adults undergoing induction treatment for acute lymphoblastic leukemia: results from a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2007;5(3):621–3. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02383.x.
  8. Ranta S, Heyman MM, Jahnukainen K, et al. Antithrombin deficiency after prolonged asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Coagul Fibrinol.  2013;24(7):749–56. doi: 10.1097/mbc.0b013e328363b147.
  9. Abbott LS, Deevska M, Fernandez CV, et al. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase. Blood. 2009;114(25):5146–51. doi: 10.1182/blood-2009-07-231084.
  10. Grace RF, Dahlberg SE, Neuberg D, et al. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols. Br J Haematol. 2011;152(4):452–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08524.x.
  11. Merlen C, Bonnefoy A, Wagner E, et al. L-Asparaginase Lowers Plasma Antithrombin and Mannan-Binding-Lectin Levels: Impact on Thrombotic and Infectious Events in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(8):1381–7. doi: 10.1002/pbc.25515.
  12. Mizrahi T, Leclerc J-M, David M, et al. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(5):e328–32. doi: 10.1097/mph.0000000000000333.
  13. Lauw MN, Van der Holt B, Middeldorp S, et al. Venous thromboembolism in adults treated for acute lymphoblastic leukaemia: Effect of fresh frozen plasma supplementation. Thromb Haemost. 2013;109(4):633–42. doi: 10.1160/th12-11-0845.
  14. Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, et al. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study. Cancer. 2003;97(2):508–16. doi: 10.1002/cncr.11042.
  15. Sibai H, Seki JT, Wang TQ, et al. Venous thromboembolism prevention during asparaginase-based therapy for acute lymphoblastic leukemia. Curr Oncol. 2016;23(4):e355–61. doi: 10.3747/co.23.3077.
  16. Goyal G, Bhatt VR. L-asparaginase and venous thromboembolism in acute lymphocytic leukemia. Fut Oncol. 2015;11(17):2459–70. doi: 10.2217/fon.15.114.
  17. Couturier M-A, Huguet F, Chevallier P, et al. Cerebral venous thrombosis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma during induction chemotherapy with l-asparaginase: The GRAALL experience. Am J Hematol. 2015;90(11):986–91. doi: 10.1002/ajh.24130.
  18. Wani NA, Kosar T, Pala NA, Qureshi UA. Sagittal sinus thrombosis due to L-asparaginase. J Pediatr Neurosci. 2010;5(1):32–5. doi: 10.4103/1817-1745.66683.
  19. Guzman-Uribe P, Vargas-Ruiz AG. Thrombosis in Leukemia: Incidence, Causes, and Practical Management. Curr Oncol Rep. 2015;17(5):444. doi: 10.1007/s11912-015-0444-2.
  20. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009;27(6):911–8. doi: 10.1200/jco.2008.18.6916.
  21. Santoro N, Colombini A, Silvestri D, et al. Screening for coagulopathy and identification of children with acute lymphoblastic leukemia at a higher risk of symptomatic venous thrombosis: an AIEOP experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(5):348–55. doi: 10.1097/mph.0b013e31828dc614.
  22. Pui C, Chesney CM, Bergum PW, et al. Lack of pathogenetic role of proteins C and S in thrombosis associated with asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukaemia. Br J Haematol. 1986;64(2):283–90. doi: 10.1111/j.1365-2141.1986.tb04121.x.
  23. Mauz-Korholz C, Junker R, Gobel U, Nowak-Gottl U. Prothrombotic risk factors in children with acute lymphoblastic leukemia treated with delayed E. coli asparaginase (COALL-92 and 97 protocols). Thromb Haemost. 2000;83(6):840–3.
  24. Risseeuw-Appel IM, Dekker I, Hop WC, Hahlen K. Minimal effects of E. coli and Erwinia asparaginase on the coagulation system in childhood acute lymphoblastic leukemia: a randomized study. Med Pediatr Oncol. 1994;23(4):335–43. doi: 10.1002/mpo.2950230404.
  25. Domenech C, Thomas X, Chabaud S, et al. L-asparaginase loaded red blood cells in refractory or relapsing acute lymphoblastic leukaemia in children and adults: Results of the GRASPALL 2005-01 randomized trial. Br J Haematol. 2011;153(1):58–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08588.x.
  26. Nowak-Gottl U, Ahlke E, Fleischhack G, et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003;101(7):2529–33. doi: 10.1182/blood-2002-06-1901.
  27. Hernandez-Espinosa D, Minano A, Ordonez A, et al. Dexamethasone induces a heat-stress response that ameliorates the conformational consequences on antithrombin of L-asparaginase treatment. J Thromb Haemostasis. 2009;7(7):1128–33. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03449.x.
  28. Hunault-Berger M, Chevallier P, Delain M, et al. Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: The CAPELAL study. Haematologica. 2008;93(10):1488–94. doi: 10.3324/haematol.12948.
  29. Ueno T, Ohtawa K, Mitsui K, et al. Cell cycle arrest and apoptosis of leukemia cells induced by L-asparaginase. Leukemia. 1997;11(11):1858–61. doi: 10.1038/sj.leu.2400834.
  30. Sugimoto K, Suzuki HI, Fujimura T, et al. A clinically attainable dose of L-asparaginase targets glutamine addiction in lymphoid cell lines. Cancer Sci. 2015;106(11):1534–43. doi: 10.1111/cas.12807.
  31. De Stefano V, Za T, Ciminello A, et al. Haemostatic alterations induced by treatment with asparaginases and clinical consequences. Thromb Haemost. 2015;113(2):247–61. doi: 10.1160/th14-04-0372.
  32. Giordano P, Molinari AC, Del Vecchio GC, et al. Prospective study of hemostatic alterations in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2010;85(5):325–30. doi: 10.1002/ajh.21665.
  33. Nowak-Gottl U, Boos J, Wolff J, et al. Asparaginase decreases clotting factors in vitro: a possible pitfall? Int J Clin Lab Res. 1995;25(3):146–8. doi: 10.1007/bf02592556.
  34. Bushman JE, Palmieri D, Whinna HC, Church FC. Insight into the mechanism of asparaginase-induced depletion of antithrombin III in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2000;24(7):559–65. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00017-5.
  35. Priest JR, Ramsay NKC, Bennett AJ, et al. The effect of L-asparaginase on antithrombin, plasminogen, and plasma coagulation during therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1982;100(6):990–5. doi: 10.1016/s0022-3476(82)80536-2.
  36. Mazzucconi MG, Gugliotta L, Leone G, et al. Antithrombin III infusion suppresses the hypercoagulable state in adult acute lymphoblastic leukaemia patients treated with a low dose of Escherichia coli L-asparaginase. A GIMEMA study. Blood Coagul Fibrinol. 1994;5(1):23–8. doi: 10.1097/00001721-199402000-00004.
  37. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235–44. doi: 10.1160/th02-11-0283.
  38. Farrell K, Fyfe A, Allan J, et al. An antithrombin replacement strategy during asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia is associated with a reduction in thrombotic events. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2567–74. doi: 10.3109/10428194.2016.1165815.
  39. Elhasid R, Lanir N, Sharon R, et al. Prophylactic therapy with enoxaparin during L-asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Coagul Fibrinol. 2001;12(5):367–70. doi: 10.1097/00001721-200107000-00005.
  40. Meister B, Kropshofer G, Klein-Franke A, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):298–303. doi: 10.1002/pbc.21222.
  41. Plander M, Szendrei T, Bodo I, Ivanyi JL. Successful treatment with rivaroxaban of an extended superficial vein thrombosis in a patient with acquired antithrombin deficiency due to Peg-asparaginase treatment. Ann Hematol. 2015;94(7):1257–8. doi: 10.1007/s00277-015-2368-1.