лимфома Ходжкина

Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина

ОБЗОРЫ , , , , ,

В.Э. Гурцевич

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-25-64; e-mail: gurvlad532@yahoo.com

Для цитирования: Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):101–14.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114

РЕФЕРАТ

Среди онкогенных вирусов человека вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) обращает на себя внимание уникальными свойствами. Этот широко распространенный среди населения планеты вирус одновременно является лидером по числу ассоциированных с ним различных доброкачественных и злокачественных новообразований лимфоидного и эпителиального происхождения. Онкогенный потенциал ВЭБ связан с его способностью инфицировать и трансформировать лимфоциты человека. В тех случаях, когда взаимодействие между размножением ВЭБ, его латентным состоянием и иммунным контролем со стороны организма нарушается, создаются условия для длительной пролиферации инфицированных ВЭБ лимфоцитов и их злокачественной трансформации. По мнению ряда исследователей, молекулярные механизмы связанного с ВЭБ канцерогенеза обусловлены способностью вирусного генома стимулировать экспрессию серии продуктов, имитирующих ряд факторов роста, транскрипции и оказывающих антиапоптотическое действие. Эти кодируемые ВЭБ продукты нарушают сигнальные пути, которые регулируют различные клеточные функции гомеостаза, наделяя клетку способностью к неограниченной пролиферации. Тем не менее точный механизм, с помощью которого ВЭБ инициирует онкогенез, остается не до конца выясненным. В обзоре приводится обобщающая информация о структуре и онкогенном потенциале ВЭБ, морфологических и клинических вариантах лимфомы Ходжкина (ЛХ), а также роли ВЭБ в патогенезе связанных с этим вирусом вариантов ЛХ. Кроме того, в обзоре освещены последние данные об использовании уровня вирусной ДНК ВЭБ в плазме больных ЛХ в качестве биомаркера, отражающего эффективность проведенного лечения и прогноз болезни.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр, ВЭБ, латентный мембранный белок 1, LMP1, лимфома Ходжкина, копии ДНК ВЭБ.

Получено: 5 февраля 2016 г.

Принято в печать: 8 февраля 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Zur Hausen H, de Villiers EM. Reprint of: cancer “causation” by infections—individual contributions and synergistic networks. Semin Oncol. 2015;42(2):207–22. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.02.019.
  2. Santos-Juanes J, Fernandez-Vega I, Fuentes N, et al. Merkel cell carcinoma and Merkel cell polyomavirus: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2015;173(1):42–9. doi: 10.1111/bjd.13870.
  3. Rickinson AB, Young LS, Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells. J Virol. 1987;61(5):1310–7.
  4. Rickinson AB, Long HM, Palendira U, et al. Cellular immune controls over Epstein-Barr virus infection: new lessons from the clinic and the laboratory. Trends Immunol. 2014;35(4):159–69. doi: 10.1016/j.it.2014.01.003.
  5. Woodman CB, Collins SI, Vavrusova N, et al. Role of sexual behavior in the acquisition of asymptomatic Epstein-Barr virus infection: a longitudinal study. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(6):498–502. doi: 10.1097/01.inf.0000164709.40358.b6.
  6. Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt’s tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1968;59(1):94–101. doi: 10.1073/pnas.59.1.94.
  7. Tanner J, Weis J, Fearon D, et al. Epstein-Barr virus gp350/220 binding to the B lymphocyte C3d receptor mediates adsorption, capping, and endocytosis. Cell. 1987;50(2):203–13. doi:10.1016/0092-8674(87)90216-9.
  8. Connolly SA, Jackson JO, Jardetzky TS, et al. Fusing structure and function: a structural view of the herpesvirus entry machinery. Nat Rev Microbiol. 2011;9(5):369–81. doi: 10.1038/nrmicro2548.
  9. Janz A, Oezel M, Kurzeder C, et al. Infectious Epstein-Barr virus lacking major glycoprotein BLLF1 (gp350/220) demonstrates the existence of additional viral ligands. J Virol. 2000;74(21):10142–52. doi: 10.1128/jvi.74.21.10142-10152.2000.
  10. Ogembo JG, Kannan L, Ghiran I, et al. Human complement receptor type 1/CD35 is an Epstein-Barr Virus receptor. Cell Rep. 2013;3(2):371–85. doi:10.1016/j.celrep.2013.01.023.
  11. Kempkes B, Robertson ES. Epstein-Barr virus latency: current and future perspectives. Curr Opin Virol. 2015;14:138–44. doi: 10.1016/j.coviro.2015.09.007.
  12. Sample J, Kieff E. Transcription of the Epstein-Barr virus genome during latency in growth-transformed lymphocytes. J Virol. 1990;64(4):1667–74.
  13. Babcock GJ, Decker LL, Volk M, et al. EBV persistence in memory B cells in vivo. Immunity. 1998;9(3):395–404. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80622-6.
  14. Shannon-Lowe C, Adland E, Bell AI, et al. Features distinguishing Epstein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. J Virol. 2009;83(15):7749–60. doi: 10.1128/JVI.00108-09.
  15. Rickinson A. Epstein-Barr virus. Virus Res. 2002;82(1–2):109–13. doi: 10.1016/s0168-1702(01)00436-1.
  16. Rowe M, Lear AL, Croom-Carter D, et al. Three pathways of Epstein-Barr virus gene activation from EBNA1-positive latency in B lymphocytes. J Virol. 1992;66(1):122–31.
  17. Portis T, Dyck P, Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):4166–78. doi: 10.1182/blood-2003-04-1018.
  18. Sample J, Young L, Martin B, et al. Epstein-Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A, EBNA-3B, and EBNA-3C genes. J Virol. 1990;64(9):4084–92.
  19. Sixbey JW, Shirley P, Chesney PJ, et al. Detection of a second widespread strain of Epstein-Barr virus. The Lancet. 1989;2(8666):761–5. doi: 10.1016/s0140-6736(89)90829-5.
  20. Gratama JW, Ernberg I. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995;67:197–255. doi: 10.1016/s0065-230x(08)60714-9.
  21. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. The expression and function of Epstein-Barr virus encoded latent genes. Mol Pathol. 2000;53(5):238–47. doi: 10.1136/mp.53.5.238.
  22. Mosialos G, Birkenbach M, Yalamanchili R, et al. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family. Cell. 1995;80(3):389–99. doi: 10.1016/0092-8674(95)90489-1.
  23. Nitta T, Chiba A, Yamashita A, et al. NF-kappaB is required for cell death induction by latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus. Cell Signal. 2003;15(4):423–33. doi: 10.1016/S0898-6568(02)00141-9.
  24. Aviel S, Winberg G, Massucci M, Ciechanover A. Degradation of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) by the ubiquitin-proteasome pathway. Targeting via ubiquitination of the N-terminal residue. J Biol Chem. 2000;275(31):23491–9. doi: 10.1074/jbc.M002052200.
  25. Gires O, Kohlhuber F, Kilger E, et al. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus interacts with JAK3 and activates STAT proteins. EMBO J. 1999;18(11):3064–73. doi: 10.1093/emboj/18.11.3064.
  26. Bentz GL, Whitehurst CB, Pagano JS. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) C-terminal-activating region 3 contributes to LMP1-mediated cellular migration via its interaction with Ubc9. J Virol. 2011;85(19):10144–53. doi: 10.1128/JVI.05035-11.
  27. Wang D, Liebowitz D, Kieff E. An EBV membrane protein expressed in immortalized lymphocytes transforms established rodent cells. Cell. 1985;43(3):831–40. doi: 10.1016/0092-8674(85)90256-9.
  28. Dawson CW, Port RJ, Young LS. The role of the EBV-encoded latent membrane proteins LMP1 and LMP2 in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma (NPC). Semin Cancer Biol. 2012;22(2):144–53. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.01.004.
  29. Смирнова К.В., Дидук С.В., Сенюта Н.Б., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические свойства гена LMP1 вируса Эпштейна—Барр: структура, функции и полиморфизм. Вопросы вирусологии. 2015;60(3):5–13.
    [Smirnova KV, Diduk SV, Senyuta NB, Gurtsevich VE. Molecular biological properties of the Epstein-Barr virus LMP1 gene: structure, function, and polymorphism. Voprosy virusologii. 2015;60(3):5–13. (In Russ)]
  30. Vockerodt M, Morgan SL, Kuo M, et al. The Epstein-Barr virus oncoprotein, latent membrane protein-1, reprograms germinal centre B cells towards a Hodgkin’s Reed-Sternberg-like phenotype. J Pathol. 2008;216(1):83–92. doi: 10.1002/path.2384.
  31. Raab-Traub N. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of NPC. Semin Cancer Biol. 2002;12:431–41. doi: 10.1016/s1044579x0200086x.
  32. Raab-Traub N. Novel mechanisms of EBV-induced oncogenesis. Curr Opin Virol. 2012;2(4):453–8. doi: 10.1016/j.coviro.2012.07.001.
  33. Soni V, Cahir-McFarland E, Kieff E. LMP1 TRAFficking activates growth and survival pathways. Adv Exp Med Biol. 2007;597:173–87. doi: 10.3390/v5041131.
  34. Man C, Rosa J, Lee LT, et al. Latent membrane protein 1 suppresses RASSF1A expression, disrupts microtubule structures and induces chromosomal aberrations in human epithelial cells. Oncogene. 2007;26(21):3069–80. doi: 10.1038/sj.onc.1210106.
  35. Guo L, Tang M, Yang L, et al. Epstein-Barr virus oncoprotein LMP1 mediates surviving upregulation by p53 contributing to G1/S cell cycle progression in nasopharyngeal carcinoma. Int J Mol Med. 2012;29(4):574–80. doi: 10.3892/ijmm.2012.889.
  36. Horikawa T, Yoshizaki T, Kondo S, et al. Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1 induces Snail and epithelial-mesenchymal transition in metastatic nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer. 2011;104(7):1160–7. doi: 10.1038/bjc.2011.38.
  37. Xiao L, Hu ZY, Dong X, et al. Targeting Epstein-Barr virus oncoprotein LMP1-mediated glycolysis sensitizes nasopharyngeal carcinoma to radiation therapy. Oncogene. 2014;33(37):4568–78. doi: 10.1038/onc.2014.32.
  38. Sun W, Liu DB, Li WW, et al. Interleukin-6 promotes the migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma cell lines and upregulates the expression of MMP-2 and MMP-9. Int J Oncol. 2014;44(5):1551–60. doi: 10.3892/ijo.2014.2323.
  39. Tzellos S, Farrell PJ. Epstein-Barr virus sequence variation-biology and disease. Pathogens. 2012;1(2):156–74. doi: 10.3390/pathogens1020156.
  40. Walling DM, Shebib N, Weaver SC, et al. The molecular epidemiology and evolution of Epstein-Barr virus: sequence variation and genetic recombination in the latent membrane protein-1 gene. J Infect Dis. 1999;179(4):763–74. doi: 10.1086/314672.
  41. Hu LF, Zabarovsky ER, Chen F, et al. Isolation and sequencing of the Epstein-Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma. J Gen Virol. 1991;72(Pt 10):2399–409. doi: 10.1099/0022-1317-72-10-2399.
  42. Nitta T, Chiba A, Yamamoto N, et al. Lack of cytotoxic property in a variant of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 isolated from nasopharyngeal carcinoma. Cell Signal. 2004;16(9):1071–81. doi: 10.1016/s0898-6568(04)00032-4.
  43. da Costa VG, Marques-Silva AC, Moreli ML. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) 30-bp deletion and XhoI-polymorphism in nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Syst Rev. 2015;4(1):46. doi: 10.1186/s13643-015-0037-z.
  44. Rowe M, Peng-Pilon M, Huen DS, et al. Upregulation of bcl-2 by the Epstein-Barr virus latent membrane protein LMP1: a B-cell-specific response that is delayed relative to NF-kappaB activation and to induction of cell surface markers. J Virol. 1994;68(9):5602–12.
  45. Trivedi P, Hu LF, Chen F, et al. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded membrane protein LMP1 from a nasopharyngeal carcinoma is non-immunogenic in a murine model system, in contrast to a B cell-derived homologue. Eur J Cancer. 1994;30(1):84–8. doi: 10.1016/s0959-8049(05)80024-3.
  46. Knecht H, Bachmann E, Brousset P, et al. Deletions within the LMP1 oncogene of Epstein-Barr virus are clustered in Hodgkin’s disease and identical to those observed in nasopharyngeal carcinoma. Blood. 1993;82(10):2937–42.
  47. Miller WE, Edwards RH, Walling DM, et al. Sequence variation in the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1. J Gen Virol. 1994;75(Pt 10):2729–40. doi: 10.1099/0022-1317-75-10-2729.
  48. Weiss LM. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease. Curr Oncol Rep. 2000;2(2):199–204. doi: 10.1007/s11912-000-0094-9.
  49. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007.
    [Kovrigina AM, Probatova NA. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy. (Hodgkin’s lymphomas and large cell lymphomas.) Moscow: MIA Publ.; 2007. (In Russ)]
  50. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007.
    [Volkova MA, ed. Klinicheskaya  onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: manual for physicians.) 2nd edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. (In Russ)]
  51. Dorsett Y, Robbiani DF, Jankovic M, et al. A role for AID in chromosome translocations between c-myc and the IgH variable region. J Exp Med. 2007;204(9):2225–32. doi: 10.1084/jem.20070884.
  52. Stein H. Hodgkin lymphoma – introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 321–34.
  53. Diehl V, Stein H, Hummel M, et al. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;1:225–47. doi: 10.1182/asheducation-2003.1.225.
  54. Chapman AL, Rickinson AB. Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1998;9(Suppl 5):S5–16. doi: 10.1093/annonc/9.suppl_5.s5.
  55. Deacon EM, Pallesen G, Niedobitek G, et al. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease: transcriptional analysis of virus latency in the malignant cells. J Exp Med. 1993;177(2):339–49. doi: 10.1084/jem.177.2.339.
  56. Kuppers R, Rajewsky K, Zhao M, et al. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(23):10962–6. doi: 10.1073/pnas.91.23.10962.
  57. Thomas RK, Re D, Wolf J, et al. Part I: Hodgkin’s lymphoma—molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol. 2004;5(1):11–8. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01319-6.
  58. Cartwright RA, Watkins G. Epidemiology of Hodgkin’s disease: a review. Hematol Oncol. 2004;22(1):11–26. doi: 10.1002/hon.723.
  59. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):5–10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  60. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.0.co;2-t.
  61. Cader FZ, Kearns P, Young L, et al. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treat Rev. 2010;36(4):348–53. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.02.011.
  62. Jarrett RF, Gallagher A, Jones DB, et al. Detection of Epstein-Barr virus genomes in Hodgkin’s disease: relation to age. J Clin Pathol. 1991;44(10):844–8. doi: 10.1136/jcp.44.10.844.
  63. Armstrong AA, Alexander FE, Cartwright R, et al. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease: further evidence for the three disease hypothesis. Leukemia. 1998;12(8):1272–6. doi: 10.1038/sj.leu.2401097.
  64. Oyama T, Ichimura K, Suzuki R, et al. Senile EBV+ B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol. 2003;27(1):16–26. doi: 10.1097/00000478-200301000-00003.
  65. Oyama T, Yamamoto K, Asano N, et al. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a distinct clinicopathologic group: a study of 96 patients. Clin Cancer Res. 2007;13(17):5124–32. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-2823.
  66. Thorley-Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med. 2004;350(13):1328–37. doi: 10.1056/NEJMra032015.
  67. Kuppers R. Mechanisms of B-cell lymphoma pathogenesis. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):251–62. doi: 10.1038/nrc1589.
  68. Klein U, Dalla-Favera R. Germinal centres: role in B-cell physiology and malignancy. Nat Rev Immunol. 2008;8(1):22–33. doi: 10.1038/nri2217.
  69. Caldwell RG, Wilson JB, Anderson SJ, et al. Epstein-Barr virus LMP2A drives B cell development and survival in the absence of normal B cell receptor signals. Immunity. 1998;9(3):405–11. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80623-8.
  70. Gires O, Zimber-Strobl U, Gonnella R, et al. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. EMBO J. 1997;16(20):6131–40. doi: 10.1093/emboj/18.11.3064.
  71. Laichalk LL, Thorley-Lawson DA. Terminal differentiation into plasma cells initiates the replicative cycle of Epstein-Barr virus in vivo. J Virol. 2005;79(2):1296–307. doi: 10.1128/JVI.79.2.1296-1307.2005.
  72. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21. doi: 10.1054/bjoc.1999.1049.
  73. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  74. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 1987;129(1):86–91.
  75. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  76. Re D, Kuppers R, Diehl V. Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(26):6379–86. doi: 10.1200/JCO.2005.55.013.
  77. Mancao C, Altmann M, Jungnickel B, et al. Rescue of “crippled” germinal center B cells from apoptosis by Epstein-Barr virus. Blood. 2005;106(13):4339–44. doi: 10.1182/blood-2005-06-2341.
  78. Chaganti S, Bell AI, Pastor NB, et al. Epstein-Barr virus infection in vitro can rescue germinal center B cells with inactivated immunoglobulin genes. Blood. 2005;106(13):4249–52. doi: 10.1182/blood-2005-06-2327.
  79. Kapatai G, Murray P. Contribution of the Epstein Barr virus to the molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60(12):1342–9. doi: 10.1136/jcp.2007.050146.
  80. Kuppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev Immunol. 2003;3(10):801–12. doi: 10.1038/nri1201.
  81. Huen DS, Henderson SA, Croom-Carter D, et al. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation of NF-kappa B and cell surface phenotype via two effector regions in its carboxy-terminal cytoplasmic domain. Oncogene. 1995;10:549–60.
  82. Kieser A, Kilger E, Gires O, et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 triggers AP-1 activity via the c-Jun N-terminal kinase cascade. EMBO J. 1997;16(21):6478–85. doi: 10.1093/emboj/16.21.6478.
  83. Kube D, Holtick U, Vockerodt M, et al. STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines. Blood. 2001;98(3):762–70. doi: 10.1182/blood.V98.3.762.
  84. Dutton A, Reynolds GM, Dawson CW, et al Constitutive activation of phosphatidyl-inositide 3 kinase contributes to the survival of Hodgkin’s lymphoma cells through a mechanism involving Akt kinase and mTOR. J Pathol. 2005;205(4):498–506. doi: 10.1002/path.1725.
  85. Brielmeier M, Mautner J, Laux G, et al. The latent membrane protein 2 gene of Epstein-Barr virus is important for efficient B cell immortalization. J Gen Virol. 1996;77(Pt 11):2807–18. doi: 10.1099/0022-1317-77-11-2807.
  86. Casola S, Otipoby KL, Alimzhanov M, et al. B cell receptor signal strength determines B cell fate. Nat Immunol. 2004;5(3):317–27. doi: 10.1038/ni1036.
  87. Engels N, Yigit G, Emmerich CH, et al. Epstein-Barr virus LMP2A signaling in statu nascendi mimics a B cell antigen receptor-like activation signal. Cell Commun Signal. 2012;10(1):9. doi: 10.1186/1478-811X-10-9.
  88. Portis T, Dyck P, Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):4166–78. doi: 10.1182/blood-2003-04-1018.
  89. Portis T, Longnecker R. Epstein-Barr virus (EBV) LMP2A mediates B-lymphocyte survival through constitutive activation of the Ras/PI3K/Akt pathway. Oncogene. 2004;23(53):8619–28. doi: 10.1038/sj.onc.1207905.
  90. Farrell K, Jarrett RF. The molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma. Histopathology. 2011;58(1):15–25. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03705.x.
  91. Herbst H, Foss HD, Samol J, et al. Frequent expression of interleukin-10 by Epstein-Barr virus-harboring tumor cells of Hodgkin’s disease. Blood. 1996;87:2918–29.
  92. Hsu SM, Lin J, Xie SS, et al. Abundant expression of transforming growth factor-beta 1 and -beta 2 by Hodgkin’s Reed-Sternberg cells and by reactive T lymphocytes in Hodgkin’s disease. Hum Pathol. 1993;24(3):249–55. doi: 10.1016/0046-8177(93)90034-e.
  93. Kapp U, Yeh WC, Patterson B, et al. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med. 1999;189(12):1939–46. doi: 10.1084/jem.189.12.1939.
  94. Munz C, Moormann A. Immune escape by Epstein-Barr virus associated malignancies. Semin Cancer Biol. 2008;18(6):381–7. doi: 10.1016/j.semcancer.2008.10.002.
  95. Lichtenstein AV, Melkonyan HS, Tomei LD, et al. Circulating nucleic acids and apoptosis. Ann NY Acad Sci. 2001;945(1):239–49. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03892.x.
  96. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(3):210–9. doi: 10.1038/nrc755.
  97. Skvortsova TE, Rykova EY, Tamkovich SN, et al. Cell-free and cell-bound circulating DNA in breast tumours: DNA quantification and analysis of tumour-related gene methylation. Br J Cancer. 2006;94(10):1492–5. doi: 10.1038/sj.bjc.6603117.
  98. Lo YM, Chan LY, Lo KW, et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(6):1188–91.
  99. Hou X, Zhao C, Guo Y, et al. Different Clinical Significance of Pre- and Post-treatment Plasma Epstein-Barr Virus DNA Load in Nasopharyngeal Carcinoma Treated with Radiotherapy. Clin Oncol. (R Coll Radiol) 2011;23(2):128–33. doi: 10.1016/j.clon.2010.09.001.
  100. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  101. Lo YM, Chan AT, Chan LY, et al. Molecular prognostication of nasopharyngeal carcinoma by quantitative analysis of circulating Epstein-Barr virus DNA. Cancer Res. 2000;60:6878–81.
  102. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59:5452–5.
  103. Au WY, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  104. Wang ZY, Liu QF, Wang H, et al. Clinical implications of plasma Epstein-Barr virus DNA in early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma patients receiving primary radiotherapy. Blood. 2012;120(10):2003–10. doi: 10.1182/blood-2012-06-435024.
  105. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  106. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  107. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  108. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  109. Vockerodt М, Yap L-F, Shannon-Lowe C, et al. The Epstein-Barr virus and the pathogenesis of lymphoma. J Pathol. 2015;235(2):312–22. doi: 10.1002/path.4459.
  110. Grywalska E, Markowicz J, Grabarczyk P, et al. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013;67:481–90. doi 10.5604/17322693.1050999.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Н.С. Куличкина, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич, В.К. Бояршинов, А.С. Левашов, И.В. Глеков, А.В. Попа

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Александр Валентинович Попа, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-55-03; e-mail: apopa@list.ru

Для цитирования: Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-13-21

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Большинство детей, больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), удается излечить независимо от стадии болезни благодаря современной программной риск-адаптированной терапии. Однако у 3–5 % детей развиваются рецидивы заболевания или отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Цель — сравнительный анализ эффективности противоопухолевой терапии ViGePP vs ICE у больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ; оценка необходимости выполнения аутоТГСК и места комбинированного химиолучевого лечения у этой категории пациентов.

Методы. С июня 2003 г. по декабрь 2014 г. 35 больным с рецидивами (n = 18) и рефрактерными формами (n = 17) ЛХ проводилась терапия, основанная на двух режимах: ICE (n = 14; 40 %) и ViGePP (n = 14; 40 %). У 7 (20 %) больных осуществлена смена одного режима на другой в связи с неудовлетворительным противоопухолевым ответом на первые два курса лечения.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получавших химиотерапию по схеме ViGePP в сравнении с ICE, независимо от статуса болезни: рецидив или первичная рефрактерность. Полный ответ чаще регистрировался у тех больных с рецидивами ЛХ, у которых на начальных этапах программное лечение включало лучевую терапию. Более высокие показатели выживаемости оказались у девочек, чем у мальчиков, а также у детей с полным общим ответом на противорецидивное лечение. При рецидивах отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость) были лучше у детей, получивших 4 курса ViGePP, в сравнении с получившими 2 курса ICE. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК не позволяет преодолеть развившуюся к химиотерапии рефрактерность.

Заключение. Дети с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ нуждаются в интенсивной противорецидивной химиотерапии с целью достичь полного ответа с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, дети, рецидив, рефрактерность, аутоТГСК.

Получено: 9 ноября 2015 г.

Принято в печать: 25 декабря 2015

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляева Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. С. 1–29.
    [Belyaeva ES. Sovremennye podkhody k lecheniyu detei s rasprostranennymi stadiyami limfomy Khodzhkina. (Modern approaches to treatment of children with advanced Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2009. p. 1–29. (In Russ)]
  2. Schellong G, Dorfell W, Claviez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/JCO.2005.07.930.
  3. Behrend H, Van Buningen BN, Van Leeuwen EF. Treatment of Hodgkin’s disease in children with or without radiotherapy. Cancer. 1987;59:1870–3. doi: 10.1002/1097-0142(19870601)59:11<1870::aid-cncr2820591105>3.0.co;2-d.
  4. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al. Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 2004;22:4541–50. doi: 10.1200/jco.2004.02.139.
  5. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol. 2012;158(5):649–56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09199.x.
  6. Metzger ML, Hudson MM, Rrasin MJ, et al. Initial Response to Salvage Therapy Determines Prognosis in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma Patient. Cancer. 2010;116(18):4376–84. doi: 10.1002/cncr.25225.
  7. Schellong G, Dorfell W, Clavez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/jco.2005.07.930.
  8. Stoneham S, Ashley S, Pincerton CR, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation in relapse or refractory childhood Hodgkin’s disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:740–5. doi: 10.1097/00043426-200411000-00010.
  9. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-doses therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s lymphoma: analysis of 280 patients from the French registry. Society Francaise de Greefe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20:21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  10. Harris RT, Termuhlen AM, Smith LM, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Refractory and Relapsed Lymphoma: Results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  11. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  12. Claviez A, Canals C, Dierickx D, et al. Allogenic Hematopoietic Stem Sells Transplantation in Children and Adolescents with Recurrent and Refractory Hodgkin Lymphoma: an Analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060–7. doi: 10.1182/blood-2008-11-189399.
  13. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):664–70. doi: 10.3109/10428190903580410.
  14. Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody–drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010;163:888–97. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2069.
  15. Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab Vedotin Compared with Other Therapies in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Post ASCT: Median Overall Survival Meta-Analysis. Curr Med Res Opin. 2015;7:1–48. doi: 10.1185/03007995.2015.1048208.

Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с β2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Н.К. Парилова1, Н.С. Сергеева1,2, Н.В. Маршутина1, Н.Г. Тюрина1, И.С. Мейснер2

1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Наталья Константиновна Парилова, младший научный сотрудник, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: + 7(495)945-74-15; e-mail: parilochka@mail.ru.

Для цитирования: Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с b2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):6–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-6-12

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Использование традиционно определяемых при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях серологических опухолевых маркеров — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и b2-микроглобулина (b2-МГ) — в мониторинге химиотерапии (ХТ) ограничено из-за их недостаточной чувствительности и специфичности. Цель — изучить прогностическое значение исходных уровней тимидинкиназы-1 (ТК-1) в сопоставлении с b2-МГ и ЛДГ у больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомой Ходжкина (ЛХ); оценить клиническое значение изменения данных показателей в процессе ХТ как критериев ее эффективности.

Методы. Уровни ТК-1, b2-МГ и ЛДГ оценены у 61 пациента с НХЛ и у 34 — с ЛХ до начала лечения и перед каждым последующим курсом ХТ. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 42,5 года (диапазон 18–77 лет). Среди них было 45 мужчин и 50 женщин. Уровень маркеров определяли в сыворотке: ТК-1 — иммуноферментным (ELISA) методом, b2-МГ — методом иммунотурбодиметрии, ЛДГ — биохимическим методом. При расчетах были использованы дискриминационные уровни, установленные производителями тест-систем: для ТК-1 — 50 ДЕД/л, для b2-МГ — 800–2400 мкг/л, для ЛДГ — 225–450 ЕД/л.

Результаты. Установлено, что при более низких исходных значениях всех трех опухолевых маркеров вероятность достижения полной или частичной ремиссии статистически значимо выше. Исходные уровни ТК-1 < 150 ДЕД/л и b2-МГ < 2200 мкг/л могут служить факторами прогноза высокой вероятности достижения полной или частичной ремиссий.

Заключение. Возрастание сывороточной активности ТК-1 после 1-го курса ХТ более чем в 4 раза в сравнении с исходными значениями может служить предиктором эффективного противоопухолевого лечения. Для b2-МГ и ЛДГ не установлено значимой связи между изменением их концентраций в сыворотке в процессе лечения и эффективностью ХТ.

Ключевые слова: тимидинкиназа-1, b2-микроглобулин, лактатдегидрогеназа, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы.

Получено: 17 июня 2015 г.

Принято в печать: 3 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Павлова О.А., Тюрина Н.Г. Лимфома Ходжкина. Лимфопролиферативные опухоли. В кн.: Онкология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 829–88.
    [Pavlova OA, Tyurina NG. Hodgkin’s lymphoma. Lymphoproliferative diseases. In Chissov VI, Dar’yalova SL, eds. Onkologiya. Klinicheskie rekomendatsii. (Oncology. Clinical recommendations.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2009. p. 829–88. (In Russ)]
  2. Долгов В.В., Козлов А.В., Раков С.С. Лабораторная энзимология. М.: Витал Диагностикс, 2002. С. 104–18.
    [Dolgov VV, Kozlov AV, Rakov SS. Laboratornaya enzimologiya. (Laboratory methods in enzymology.) Moscow: Vital Diagnostiks Publ.; 2002. p. 104–18. (In Russ)]
  3. Bien E, Balcerska A. Serum soluble interleukin-2 receptor, beta2-microglobulin, lactate dehydrogenase and erythrocyte sedimentation rate in children with Hodgkin’s lymphoma. Scand J Immunol. 2009;70(5):490–500. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02313.x.
  4. Shipp MA, Harrington DP, Andersen JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoms. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/nejm199309303291402.
  5. Дати Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и их клиническое применение: Пер. с англ. М.: Лабора, 2007. 560 с.
    [Dati F, Metzman E. Proteins. Laboratory testing and clinical use. Holzheim; 2005. (Russ. ed.: Dati F, Metzman E. Belki. Laboratornye testy i ikh klinicheskoe primenenie. Moscow: Labora Publ.; 2007. 560 p.)]
  6. Votava T, Topolcan O, Holubec L Jr, et al. Changes of serum thymidine kinase in children with acute leukemia. Anticancer Res. 2007;27(4A):1925–8.
  7. Chen F, Tang L, Xia T, et al. Serum thymidine kinase 1 levels predict cancer-free survival following neoadjuvant, surgical and adjuvant treatment of patients with locally advanced breast cancer. Mol Clin Oncol. 2013;1(5):894–902. doi: 10.3892/mco.2013.149.
  8. Chen Y, Ying M, Chen YS, et al. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings. Int J Clin Oncol. 2010;15(4):359–68. doi: 10.1007/s10147-010-0067-4.
  9. Pan ZL, Ji XY, Shi YM, et al. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin’s lymphoma patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(8):1193–9. doi: 10.1007/s00432-010-0769-z.
  10. Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Тюрина Н.Г. и др. Сывороточные уровни тимидинкиназы-1 (ТК-1) у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1:33–8.
    [Parilova NK, Sergeeva NS, Tyurina NG, et al. Serum thymidine kinase 1 (TK-1) levels in patients with lymphoproliferative disorders. Onkologiya. Zhurnal im PA Gertsena. 2012;1:33–8. (In Russ)]
  11. Bogni A, Cortinois A, Grasseli G, et al. Thymidine kinase (TK) activity as a prognostic parameter of survival in lymphoma patients. J Biol Regul Homeost Agents. 1994;8(4):10.
  12. Nisman B, Nechushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in the prognosis and monitoring of chemotherapy in lung cancer patients: a brief report. J Thorac Oncol. 2014;9(10):1568–72. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.
  13. Nisman B, Nchushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in prognosis and monitoring chemotherapy in lung cancer patients. Tumor Biol. 2014;35(1):22–3. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.

Влияние лекарственной противоопухолевой и лучевой терапии на состояние щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина в отдаленный период наблюдения

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

C.В. Шахтарина, А.А. Даниленко, В.В. Павлов, В.С. Паршин, О.В. Тимохина, Г.А. Симакова

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» МЗ РФ, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: А.А. Даниленко, канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; тел.: +7(48439)9-31-01; e-mail: danilenko@mrrc.obninsk.ru

Для цитирования: Шахтарина C.В., Даниленко А.А., Павлов В.В., Паршин В.С., Тимохина О.В., Симакова Г.А. Влияние противоопухолевой лекарственной и лучевой терапии на состояние щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина в отдаленные сроки наблюдения. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 533–539.

РЕФЕРАТ

Представлены данные о втором злокачественном новообразовании — раке щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) после лечения. В когорту вошло 1789 человек (1177 женщин и 612 мужчин), получивших в «Медицинском радиологическом научном центре» г. Обнинска лучевое или химиолучевое лечение с облучением лимфатических областей выше диафрагмы (в т. ч. шейно-надключичной области) и селезенки в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Период лечения — с 1968 по 1997 г. Суммарная длительность наблюдения составила 18 949 человеко-лет. Рак щитовидной железы диагностирован у 9 женщин и 1 мужчины. Рассчитана ожидаемая заболеваемость (стандартизованный показатель) раком щитовидной железы у больных ЛХ с учетом пола, возрастных категорий на основании данных о заболеваемости этой опухолью в России. Ожидаемая заболеваемость женщин после лечения ЛХ в когорте 1177 человек при 13032 человеко-лет наблюдения составила 1,15, фактическая — 9 (относительный риск [ОР] 7,81; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 3,47–13,9). В когорте из 612 мужчин, наблюдавшихся 5917 человеко-лет, ожидаемая заболеваемость раком щитовидной железы составила 0,11, фактическая — 1 (ОР 9,09; 95% ДИ 0–0,44). Структурные (эхографические, морфологические) и функциональные изменения щитовидной железы изучены у 335 больных ЛХ после лучевой, химиолучевой терапии, включая облучение шейно-надключичных областей в СОД 40, 30 и 20 Гр. Период лечения — с 1970 по 2010 г. Узловые образования в щитовидной железе обнаружены у 72 (21,5 %) больных, понижение эхогенности ткани железы — у 36 (10,7 %), кисты — у 21 (6,2 %), рак щитовидной железы диагностирован у 3 (0,9 %) пациентов. Функциональные изменения щитовидной железы выявлены только у пациентов (n = 316) с облучением шейно-надключичных областей. Субклинический гипотиреоз обнаружен у 72 (22,8 %) больных, клинический — у 5 (1,6 %), повышение уровня антител — у 80 (25,3 %). При уменьшении СОД облучения шейно-надключичных областей частота структурных и функциональных изменений щитовидной железы снижалась (p < 0,05).

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, щитовидная железа, гипотиреоз, рак щитовидной железы.

Принято в печать: 10 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА 

  1. Atahan I.L., Yildiz F., Ozyar E., Uzal D. Thyroid dysfunction in children receiving neck irradiation for Hodgkin’s disease. Radiat. Med. 1998; 16(5): 359–61.
  2. Hancock S.L., McDougall I.R., Constine L.S. Thyroid abnormalities after therapeutic external radiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 31: 1165–70.
  3. Healy J.C., Shafford E.A., Reznek R.H. et al. Sonographic abnormalities of the thyroid gland following radiotherapy in survivors of childhood Hodgkin’s disease. Br. J. Radiol. 1996; 69: 617–23.
  4. Шахтарина С.В., Павлов В.В., Даниленко А.А., Афанасова Н.В. Лечение больных лимфомой Ходжкина с локальными стадиями I, II, IE, IIE: опыт Медицинского радиологического научного центра. Онкогематология. 2007; 4: 36–46.  [Shakhtarina S.V., Pavlov V.V., Danilenko A.A., Afanasova N.V. Management of patients with Hodgkin’s lymphoma with local stages I, II, IE, IIE: experience of the Medical radiological scientific center. Onkogematologiya. 2007; 4: 36–46. (In Russ.)]
  5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразо- ваний в России и странах СНГ в 2008. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 21(2, прил. 1): 60–1. [Davydov M.I., Aksel’ E.M. Statistics of malignancies in Russia and CIS countries in 2008. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2010; 21(2, suppl. 1): 60–1. (In Russ.)]
  6. Vandenbroucke J.P. A shortcut method for calculating the 95 per cent confidence interval of the standardized mortality ratio. Am. J. Epidemiol. 1982; 115: 303–4.
  7. Hancock S.L., Hoppe R.T. Complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease. Semin. Radiat. Oncol. 1996: 6(3): 225–42.
  8. Tucker M.A., Jones P.H., Boice J.D. Jr. et al. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The Late Effects Study Group. Cancer Res. 1991; 51: 2885–8.
  9. Sklar C., Whitton J., Mertens A. et al. Abnormalities of the thyroid in survivals of Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3227–32.
  10. Bethge W., Guggenberger D., Bamberg M. et al. Thyroid toxicity of treatment for Hodgkin’s disease. Ann. Hematol. 2000; 79(3): 114–8.
  11. Балашов А.Т., Мясников А.А. Заболевания щитовидной железы при комплексном лечении лимфогранулематоза. Проблемы эндокринологии. 1998; 2: 19–21. [Balashov A.T., Myasnikov A.A. Diseases of the thyroid gland in complex treatment of lymphogranulomatosis. Problemy endokrinologii. 1998; 2: 19–21. (In Russ.)]
  12. Van Santen H.M., Vulsma T., Dijkgraaf M.G. et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adults survivors of childhood cancer. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003; 88: 3657–63.
  13. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 559–605.
  14. Loeffler M.L., Tarbell N.J., Garber J.R., Mauch P. The development of Grave’s disease following radiation therapy in Hodgkin’s disease. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988; 14: 175–8.
  15. Mortimer R.H., Hill G.E., Galligan J.P. et al. Hypothyroidism and Grave’s disease after mantle irradiation: a follow-up study. Aust. N. Z. J. Med. 1986; 16: 347–51.

Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных с лимфомой Ходжкина

ИНФЕКЦИИ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ , ,

О.В. Шадривова1, Е.В. Фролова1, Л.В. Филиппова1, А.Е. Учеваткина1, С.Н. Хостелиди1, Р.М. Чернопятова1, Е.А. Десятик1, А.Г. Волкова2, Е.В. Шагдилеева1, Л.С. Зубаровская2, А.В. Рысев1, С.М. Игнатьева1, Т.С. Богомолова1, Ю.Н. Виноградова3, Н.В. Васильева1, Н.Н. Климко1

1 ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

3 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Инвазивный аспергиллез — тяжелая грибковая инфекция с высокой летальностью, возникающая преимущественно у онкогематологических больных на фоне выраженного иммунодефицита. Иммунные нарушения при инвазивном аспергиллезе у различных групп гематологических больных изучены недостаточно. Впервые мы представляем результаты исследования клинико-иммунологических особенностей инвазивного аспергиллеза у пациентов с лимфомой Ходжкина.

Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, лимфома Ходжкина, иммунный ответ.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kousha M., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur. Respir. Rev. 2011; 20(21): 156–72.
  2. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н., Афанасьев Б.В. Инва- зивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тер. арх. 2012; 7: 50–7. [Popova M.O., Zubarovskaya L.S., Klimko N.N., Afanasyev B.V. Invasive mycoses in hematopoietic stem cell transplantation. Ter. arkh. 2012; 7: 50–7. (In Russ.)].
  3. Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N. et al. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases. Mycos. Diagn. Ther. Prophyl. Fungal Dis. 2013; 56(3): 113.
  4. Chaudhary N., Staab J.F., Marr K.A. Healthy Human T-Cell Responses to Aspergillus fumigatus Antigens. PLoS One 2010; 5(2): e9036.
  5. Carvalho A., Cunha C., Bistoni F., Romani L. Immunotherapy of aspergillosis. Microbiol. Infect. 2012; 18(2): 120–5.
  6. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21.
  7. Drgona L., Colita A., Klimko N. et al. Triggers for driving treatment of at-risk patients with invasive fungal disease. J. Antimicrob. Chemother. 2013; 68(3): 17–24.
  8. Landgren O., Pfeiffer R.M., Kristinsson S.Y., Bjorkholm M. Survival patterns in patients with Hodgkin’s Lymphoma with a pre-existing hospital discharge diagnosis of autoimmune disease. J. Clin. Oncol. 2010; 28(34): 5081–7.
  9. Landgren O., Engels E.A., Pfeiffer R.M. et al. Autoimmunity and Susceptibility to Hodgkin Lymphoma: A Population-Based Case–Control Study in Scandinavia. J. Nat. Cancer Inst. 2006; 98(18): 1321–30.
  10. Brusamolino E., Carella A.M. Treatment of refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma: facts and perspectives. Hematol. J. Open Access Publ. 2007; 92(1): 6–10.
  11. Лимфомы: научно-практическое издание. Под ред. А.М. Гранова, Н.В. Ильина. СПб., 2010: 272. [Limfomy: nauchno-prakticheskoe izdanie. Pod red. A.M. Granova, N.V. Ilina (Lymphomas: scientific-and-practical publication. Ed. by: A.M. Granov, N.V. Ilin). SPb., 2010: 272 .]
  12. Chai L.Y., Vonk A.G., Kullberg B.-J., Netea M.G. Immune Response to Aspergillus fumigatus in Compromised Hosts: From Bedside to Bench. Fut. Microbiol. 2011; 6(1): 73–83.
  13. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., Kroemer G. Immunological aspects of cancer chemotherapy. Immunology 2008; 8: 59–73.
  14. Motoyoshi Y., Kaminoda K., Saitoh O. et al. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide. Oncol. Rep. 2006; 16(1): 141–6.
  15. Segal B.H. Role of macrophages in host defense against aspergillosis and strategies for immune augmentation. Oncologist 2007; 12(2): 7–13.
  16. Stevens D.A. Th1/Th2 in aspergillosis. Med. Mycol. 2006; 44(1): 229–35.
  17. Chai L.Y., Netea M.G., Teerenstra S. et al. Early Proinflammatory Cytokines and C-Reactive Protein Trends as Predictors of Outcome in Invasive Aspergillosis. J. Infect. Dis. 2010; 202(9): 1454–62.
  18. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В. и др. Состояние иммунного статуса у гематологических пациентов с инвазивным аспергил- лезом. Журн. инфектол. 2012; 4(4): 59–64. [Frolova Ye.V., Shadrivova O.V., Filippova L.V., et al. Immune status in hematological patients with invasive aspergillosis. Zhurn. infektol. 2012; 4(4): 59–64. (In Russ.)].
  19. Park S.J., Mehrad B. Innate Immunity to Aspergillus Species. Clin. Microbiol. Rev. 2009; 22(4): 535–51.
  20. Hebart H., Bollinger C., Fisch P. et al. Analysis of T-cell responses to Aspergillus fumigatus antigens in healthy individuals and patients with hematologic malignancies. Blood 2002; 100(13): 4521–8.
  21. Chai L.Y., van de Veerdonk F., Marijnissen R.J. et al. Anti-Aspergillus human host defense relies on type 1 T helper (Th1), rather than type 17 T helper (Th17), cellular immunity. Immunology 2010; 130(1): 646–54.
  22. Van de Veerdonk F., Netea M.G. T-cell Subsets and Antifungal Host Defenses. Curr. Fung. Infect. Rep. 2010; 4(4): 238–43.

Качество жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , ,

Е.Г. Аршанская1,2, С.В. Семочкин2,3, А.Г. Румянцев2,3

1 ГУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», Москва, Российская Федерация

2 ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

3 ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Ухудшение качества жизни (КЖ) и поздние осложнения противоопухолевой терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) представляют важную медицинскую проблему, поскольку касаются, как правило, молодых людей с большой продолжительностью предстоящей жизни.

Цель. Оценить КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ после программной терапии по педиатрическому протоколу DAL-HD-90m.

Пациенты и методы. В исследование включено 56 пациентов с ЛХ в возрасте 22–41 год (медиана возраста 27,5 года). Лиц мужского пола было 22, женского — 34. Всем больным проводилось лечение по поводу ЛХ по протоколу DAL-HD-90m в период с 1997 по 2007 г. Для сравнения подобрана группа из 94 человек в возрасте 22–46 лет (медиана 28 лет) без онкологических и других хронических заболеваний. Среди них мужчин было 44, женщин — 50. КЖ оценено с помощью опросника общего профиля SF-36, который позволяет генерировать 8 отдельных шкал и 2 итоговых индекса, характеризующих состояние здоровья (0 — наихудший статус, 100 — наилучший). Все пациенты имели продолжительность полной ремиссии ЛХ не менее 5 лет.

Результаты. Дефицит КЖ у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ по сравнению со здоровыми сверстниками подтвержден по большинству шкал физического и психического здоровья. Наиболее существенным (отклонение 10 баллов и более) было снижение показателей общего здоровья — 53,4 (95% ДИ 47,8–59,1) vs 72,3 (95% ДИ 68,8–75,8; p < 0,001), жизненной активности — 54,7 (95% ДИ 50,4–59,1) vs 72,2 (95% ДИ 69,3–75,2; p < 0,001) и психического здоровья — 57,4 (95% ДИ 53,5–61,4) vs 71,7 (95% ДИ 68,6–74,8; p < 0,001) соответственно. Пациенты в возрасте 18,5 года и старше на момент диагностики ЛХ (метод ROC-кривых; p = 0,047) имели более низкие показатели КЖ, что было документировано по снижению общего здоровья — 48,3 (95% ДИ 41,3–55,2) vs 60,9 (95% ДИ 51,6–70,2; p = 0,027) и жизненной активности — 50,3 (95% ДИ 44,7–55,9) vs 61,1 (95% ДИ 51,6–70,2; p = 0,013) соответственно. Пациенты с неблагоприятными событиями (рецидивы — 6, вторые опухоли — 2) продемонстрировали самые худшие показатели КЖ, особенно по шкалам «ролевое физическое функционирование» — 34,4 (95% ДИ 2,6–71,3) vs 79,7 (95% ДИ 77,8–89,6; p = 0,002) и «ролевое эмоциональное функционирование» — 25,0 (95% ДИ 7,5–57,5) vs 77,8 (95% ДИ 67,1–88,4; p < 0,001) соответственно. Продолжительность ремиссии, возраст ко времени заполнения опросника, пол, интенсивность терапии (2, 4 или 6 циклов химиотерапии + лучевая терапия), клиническая стадия, наличие больших опухолевых масс, образовательный и семейный статус больных не влияли на показатели КЖ.

Заключение. Для пациентов, излеченных в подростковом и молодом возрасте от ЛХ, характерно значимое снижение показателей КЖ по сравнению со здоровыми сверстниками. Возраст к началу терапии 18,5 года и более служит независимым прогностическим фактором, определяющим степень ограничения физического и психического благополучия в отдаленный период. Рецидивы и вторые опухоли ухудшают «ролевые» показатели опросника SF-36, отражая неуверенность пациентов в своем будущем здоровье.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, качество жизни, подростки, молодые взрослые, протокол DAL-HD-90m, опросник SF-36

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Злокачественные новообразования в России в 2012 г. (заболева- емость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Пе- тровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ, 2014. [Sostoyaniye onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2012 g. Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoy (Status of oncological care for population of Russia in 2012. Ed. by A.D.Kaprin, V.V. Starinsky, and G.V. Petrova). M.: FGBU MNIO im. P.A. Gertsena Minzdravsotsrazvitiya Rossii 2014.]
  2. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992–2001. Blood 2006; 107(1): 265–76.
  3. Румянцев А.Г., Птушкин В.В., Семочкин С.В. Пути улучшения ре- зультатов лечения злокачественных опухолей у подростков и молодых взрослых. Онкогематология 2011; 1: 20–30. [Rumyantsev A.G., Ptushkin V.V., Semochkin S.V. Approaches to improvement of treatment outcomes in adolescents and young adults with malignancies. Onkogematologiya 2011; 1: 20–30. (In Russ.)].
  4. Evens A.M., Hutchings M., Diehl V. Treatment of Hodgkin lymphoma: the past, present, and future. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008; 5(9): 543–56.
  5. Sasse S., Klimm B., Gorgen H. et al. Comparing long-term toxicity and efficacy of combined modality treatment including extended- or involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 2012; 23(11): 2953–9.
  6. Robison L.L., Green D.M., Hudson M. et al. Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005; 104(11): 2557–64.
  7. Shah A.B., Hudson M.M., Poquette C.A. et al. Long-term follow-up of patients treated with primary radiotherapy for supradiaphragmatic Hodgkin’s disease at St. Jude Children’s Research Hospital. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999; 44(4): 867–77.
  8. Феоктистов Р.И., Румянцева Ю.В., Абугова Ю.Г. и др. Результаты лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина: данные многоцентро- вого исследования. Онкогематология 2010; 1: 31–6. [Feoktistov R.I., Rumyantseva Yu.V., Abugova Yu.G., et al. Treatment outcomes in children and adolescents with Hodgkin’s lymphoma: data of multicenter study. Onkogematologiya 2010; 1: 31–6. (In Russ.)].
  9. Schellong G., Riepenhausen M., Bruch C. et al. Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH followup project of the German-Austrian DAL-HD studies. Pediatr. Blood Cancer 2010; 55(6): 1145–52.
  10. Демина Е.А., Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Перилова Е.Е. Поздние ослож- нения терапии больных лимфомой Ходжкина. Совр. онкол. 2006; 1: 36–43. [Demina Ye.A., Pylova I.V., Shmakov R.G., Perilova Ye.Ye. Late complications of therapy in patients with Hodgkin’s lymphoma. Sovr. onkol. 2006; 1: 36–43. (In Russ.)]. 11. Ng A.K., LaCasce A., Travis L.B. Long-term complications of lymphoma and its treatment. J. Clin. Oncol. 2011; 29(14): 1885–92.
  11. Gil-Fernandez J., Ramos C., Tamayo T. et al. Quality of life and psychological well-being in Spanish long-term survivors of Hodgkin’s disease: results of a controlled pilot study. Ann. Hematol. 2003; 82(1): 14–8.
  12. Khimani N., Chen Y.H., Mauch P.M. et al. Influence of new late effects on quality of life over time in Hodgkin lymphoma Survivors: a longitudinal survey study. Ann. Oncol. 2013; 24(1): 226–30.
  13. Hjermstad M.J., Fossa S.D., Oldervoll L. et al. Fatigue in long-term Hodgkin’s disease survivors: a follow-up study. J. Clin. Oncol. 2005; 23(27): 6587–95.
  14. Ruffer J.U., Flechtner H., Tralls P. et al. Fatigue in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma; a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Eur. J. Cancer 2003; 39(15): 2179–86.
  15. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. Ю.Л. Шевченко, 2-е изд. М.: Олма Медиагрупп, 2007. [Novik A.A., Ionova T.I. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine. Pod red. Yu.L. Shevchenko, 2-e izd. (Manual on evaluation of quality of life in medicine. Ed by.: Yu.L. Shevchenko, 2nd ed.) M.: Olma Mediagrup, 2007]
  16. Давыдкин И.Л., Булгакова С.В., Шафиева И.А. Подходы к реаби- литации пациентов в Самарском областном межведомственном центре профилактики остеопороза. Аллергол. и иммунол. 2007; 8(1): 276. [Davydkin I.L., Bulgakova S.V., Shafiyeva I.A. Approaches to rehabilitation of patients in Samara regional interdisciplinary center for osteoporosis prevention. Allergol. i immunol. 2007; 8(1): 276. (In Russ.)].
  17. Semochkin S.V., Arshanskaya E.G., Bobkova M.M., Rumiantsev A.G. A long-term follow-up report on the modified pediatric protocol DAL-HD-90 for adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma. Pediatr. Blood Cancer 2012; 59(6): 1042.
  18. Семочкин С.В., Лория С.С., Румянцев А.Г., Сотников В.М. Лечение лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Онкогематология 2008; 1: 18–26. [Semochkin S.V., Loriya S.S., Rumyantsev A.G., Sotnikov V.M. Management of Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults. Onkogematologiya 2008; 1: 18–26. (In Russ.)].
  19. Ware J.E., Kosinski M. Interpreting SF-36 summary health measures: a response. Qual. Life Res. 2001; 10(5): 405–13.
  20. Van Tulder M.W., Aaronson N.K., Bruning P.F. The quality of life of longterm survivors of Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1994; 5(2): 153–8.
  21. Loge J.H., Abrahamsen A.F., Ekeberg O., Kaasa S. Reduced healthrelated quality of life among Hodgkin’s disease survivors: a comparative study with general population norms. Ann. Oncol. 1999; 10(1): 71–7.
  22. Mols F., Vingerhoets A.J., Coebergh J.W. et al. Better quality of life among 10–15 year survivors of Hodgkin’s lymphoma compared to 5–9 year survivors: a population-based study. Eur. J. Cancer 2006; 42(16): 2794–801.

Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , , ,

К.Д. Капланов1, А.Л. Шипаева1, В.А. Васильева1, Э.Г. Гемджян2, И.В. Матвеева1, Л.С. Трегубова1, Т.Ю. Клиточенко1, К.В. Демиденко1, О.Б. Калашникова1, Г.Ю. Выскуб1, О.Е. Голубева1, О.В. Левина1, В.А. Орлов1, Е.А. Демина3

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер № 1», Волгоград, Российская Федерация

2 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Российский онкологический центр им Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Программа BEACOPP, включая такие интенсифицированные ее варианты, как BEACOPP-14 и ВЕАСОРР-эскалированный, применяется для лечения пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Среди прогностических систем, разработанных для распространенных стадий лимфомы Ходжкина, наиболее часто используется международный прогностический индекс (МПИ), в который входит 7 факторов. В оригинальном исследовании МПИ был создан на основании данных больных, получавших MOPP и MOPP-ABVD. Появление режима BEACOPP и его модификаций могло изменить значение некоторых прогностических факторов при лимфоме Ходжкина. В нашем исследовании сделана попытка оценить прогностическое значение этих факторов у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина в условиях современного лечения.

В исследование были включены все пациенты с впервые выявленной лимфомой Ходжкина, имевшие распространенные стадии (n = 172) и получавшие лечение в отделении гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер № 1» за 7 лет (с 2003 по 2010 г.). Интенсифицированные варианты BEACOPP получило 64 (37 %) больных, BEACOPP-стандартный — 84 (49 %), ABVD — 24 (14 %).

Больные прослежены до 30.06.2012 г.

Оценены результаты терапии в группах по МПИ, а также проанализировано значение каждого из параметров МПИ в отдельности.

Наибольшие различия в общей 3- и 4-летней выживаемости отмечены между группами с МПИ 0–1 и МПИ ³ 2: для МПИ 0–1 3- и 4-летняя выживаемость равна 93 %, для группы МПИ ³ 2 3-летняя выживаемость равна 81 %, а 4-летняя — 75 % (p = 0,05). Статистически значимый отрицательный вклад в 3-летнюю общую выживаемость в этих группах внесли такие факторы МПИ, как возраст старше 45 лет (87 vs 70 % соответственно; относительный риск [ОР] 3,0; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,7–7,0; p = 0,01) и концентрация альбумина менее 40 г/л (88 vs 79 %; ОР 2,8; 95% ДИ 1,2–6,8; p = 0,02).

Общая 3-летняя выживаемость у мужчин (n = 91) составила 80 %, у женщин (n = 81) — 88 % (p = 0,09). Не отмечено влияния на общую и свободную от неудач терапии выживаемость таких составляющих МПИ, как концентрация гемоглобина, число лимфоцитов и лейкоцитов крови и IV стадия.

Многомерный анализ также показал наибольшую значимость для общей выживаемости возраста (ОР 3,6; 95% ДИ 1,8–7,0; p = 0,001) и концентрации альбумина (ОР 2,6; 95% ДИ 1,1–6,0; p = 0,036).

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, распространенные стадии, международный прогностический индекс (МПИ), общая выживаемость, выживаемость, свободная от неудач терапии, BEACOPP, ABVD.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Richardson S.E., McNamara C. The management of classical Hodgkin’s lymphoma: past, present, and future. Advant. Hematol. 2011; 2011: 1–17.
  2. Kuruvilla J. Standard therapy of advanced Hodgkin lymphoma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. 2009: 497–506.
  3. Federico M., Luminari S., Iannitto E. et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: Results from the HD2000 Gruppo Italiani perlo Studio dei Linfomi Trial. Clin. Oncol. 2009; 27: 805–11.
  4. Gianni A.M., Rambaldi A., Zinzani P. Comparable 3-year outcome following ABVD or BEACOPP first-line chemotherapy, plus pre-planned high-dose salvage, in advanced Hodgkin lymphoma: a randomized trial of the Michelagelo, GITIL and IIL cooperative groups. ASCO meeting Chicago, 2008. Abstract 8506.
  5. Byar D.P. Identification of prognostic factors. In: Cancer clinical trials. Methods and practice. Ed. by M.E. Buyse, M.J. Staquet, R.J. Sylvester. Oxford: Oxford University Press, 1988.
  6. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1998; 339(21): 1506–14.
  7. R. Optimal Therapy of Advanced Hodgkin Lymphoma. ASH Education book. 2011: 310–316.
  8. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. Engl. J. Med. 2003; 348(24): 2386–95.
  9. Wagstaff J., Gregory W.M., Swindell R. et al. Prognostic factors for survival in stage IIIB and IV Hodgkin’s disease: a multivariate analyses comparing two specialist treatment centers. J. Cancer. 1988; 58: 487–92.
  10. Wagstaff J., Steward W., Jones M. et al. Factors affecting remission and survival in patients with advanced Hodgkin’s disease treated with MVPP. Oncol. 1986; 4: 135–47.
  11. Straus D.J., Gaynor J.J., Myers J. et al. Prognostic factors among 185 adults with newly diagnosed advanced Hodgkin’s disease treated alternating potentially noncross-resistant chemotherapy and intermediate-dose radiation therapy. Clin. Oncol. 1990; 8: 1173–86.
  12. Proctor S.J., Taylor P., Mackie M.J. et al. A numerical prognostic index for clinical use in identification of poor-risk patients with Hodgkin’s disease at diagnosis. The Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) Therapy Working Party. Lymphoma 1992; 7 (Suppl.): 17–20.
  13. Low S.E., Horsman J.M., Walters S.J. et al. Risk-adjusted prognostic models for Hodgkin’s disease (HD) and grade II non- Hodgkin’s lymphoma (NHL II): validation on 6728 British National Lymphoma Investigation patients. J. Hematol. 2003; 120: 277–80.
  14. Gobbi P.G., Comelli M., Grignani G.E. et al. Estimate of expected survival at diagnosis in Hodgkin’s disease: a means of weighting prognostic factors and a tool for treatment choice and clinical research. A report from the International Database on Hodgkin’s Disease (IDHD). Hematologica 1994; 79: 241–55.
  15. Moccia A.A., Donaldson J., Chhanabhai M. et al. International Prognostic Score in Advanced- Stage Hodgkin’s Lymphoma: Altered Utility in the Modern Era. J. Clin. 2012; 30: 3383–8.
  16. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клин. онкогематол. 2012; 1: 22–9. [Kaplanov K.D., Shipayeva A.L., Vasilyeva V.A. i dr. Effektivnost programm khimioterapii pervoy linii pri razlichnykh stadiyakh limfomy Khodzhkina (Efficacy of first-line chemotherapy programs at various stages of Hodgkin’s disease). onkogematol. 2012; 1: 22–9.]

 

Лимфома Ходжкина и проблемы репродукции у мужчин

ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ , , ,

А.А. Винокуров

ФГБУ «Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В обзоре литературы подробно рассмотрены механизмы влияния цитостатических препаратов и их комбинаций на мужские репродуктивные клетки. Показана частота бесплодия, индуцированная схемами комбинированной противоопухолевой терапии лимфомы Ходжкина. Даны подробные описания характерных эндокринных нарушений, возникающих после противоопухолевого лечения, представлены используемые и экспериментальные методы сохранения фертильности.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, мужское бесплодие, криоконсервация спермы, сохранение фертильности.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Kaatsch P. et al. Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since the 1970s (the ACCIS project): an epidemiological study. Lancet 2004; 364(9451): 2097–105.
  2. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int. J. Cancer 2010; 127(12): 2893–917.
  3. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55(2): 74–108.
  4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными ново- образованиями населения России странах СНГ в 2004 г. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006; 17(3, прил. 1): 45–77. [Davydov M.I., Aksel Ye.M. Zabolevayemost zlokachestvennymi novoobrazovaniyami naseleniya Rossii stranakh SNG v 2004 g (Cancer incidence in population of Russia and CIS in 2004. In: Bullet. of N.N.Blokhin RCC, RAMS). Vestn. RONTS im. N.N. Blokhina RAMN 2006; 17(3, pril. 1): 45–77.]
  5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные ново- образования в России в 2010 г. (Заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ, 2012. [Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 g. (Zabolevayemost i smertnost) (Cancer in Russia in 2010. (Incidence and mortality)). M.: FGBU «MNIOI im. P.A. Gertsena» MZ RF, 2012.]
  6. Evens A.M., Antillon M., Aschebrook-Kilfoy B., Chiu B.C. Racial disparities in Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive population-based analysis. Ann. Oncol. 2012; 23(8): 2128–37.
  7. Miller B.A., Chu K.C., Hankey B.F., Ries L.A. Cancer incidence and mortality patterns among specific Asian and Pacific Islander populations in the U.S. Cancer Causes Control 2008; 19(3): 227–56.
  8. Волкова М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. М.: Медицина, 2007: 679–80. [Volkova M.A. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachey, 2-e izd (Clinical oncohematology: manual for medical practitioners. 2nd ed.). M.: Meditsina, 2007: 679–80.]
  9. Bleyer A., Viny A., Barr R. Cancer in 15- to 29-year-olds by primary site. Oncologist 2006; 11(6): 590–601.
  10. Armitage J.O. Early-stage Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2010; 363(7): 653–62.
  11. Hewitt M.W. Childhood Cancer survivorship: improving care and quality of life. Washington DC: The National Academy Press, 2003.
  12. Пивник А.В., Растригин Н.А., Моисеева Т.Н. и др. Результаты лечения лимфогранулематоза по протоколу МОРР-АВVD в сочетании с лучевой терапией (десятилетнее наблюдение). Тер. арх. 2006; 8: 57–62. [Pivnik A.V., Rastrigin N.A., Moiseyeva T.N. i dr. Rezultaty lecheniya limfogranulematoza po protokolu MORR-AVVD v sochetanii s luchevoy terapiyey (desyatiletneye nablyudeniye) (Outcomes of Hodgkin’s disease treated according to МОРР-АВVD protocol in combination with radiotherapy (10-year observations)). Ter. arkh. 2006; 8: 57–62.]
  13. Donaldson S.S., Link M.P. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1987; 5(5): 742–9.
  14. Куприна И.В. Состояние щитовидной железы и особенности липид- ного обмена у больных лимфогранулематозом молодого и среднего возраста после комбинированной химиолучевой терапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008.
  15. Kuprina I.V. Sostoyaniye shchitovidnoy zhelezy i osobennosti lipidnogo obmena u bolnykh limfogranulematozom molodogo i srednego vozrasta posle kombinirovannoy khimioluchevoy terapii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (State¼: of thyroid gland and lipid metabolism in young and middle-aged patients with Hodgkin’s disease after combination chemoradiotherapy. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2008.
  16. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у канд.¼лиц в длительной ремиссии лимфогранулематоза: Автореф. дис. мед. наук. М., 2000. [Nasibov O.M. Fibroz legkikh, kardiopatii i vtorichnye opukholi u lits v dlitelnoy remissii limfogranulematoza: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Pulmonary fibrosis, cardiopathies and secondary tumors during Hodgkin’s disease in long remission. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2000.]
  17. Шилин Д.Е., Пивник А.В., Расстригин Н.А., Игнашина Е.В., Марголин О.В. Профилактика репродуктивных нарушений, возникающих в процессе химиотерапии у женщин детородного возраста, страдающих болезнью Ходжкина. Тер. арх. 1998; 7: 49–53. [Shilin D.Ye., Pivnik A.V., Rasstrigin N.A., Ignashina Ye.V., Margolin O.V. Profilaktika reproduktivnykh narusheniy, voznikayushchikh v protsesse khimioterapii u zhenshchin detorodnogo vozrasta, stradayushchikh boleznyu Khodzhkina (Prevention of chemotherapy-related reproductive disorders in women of reproductive age with Hodgkin’s disease). Ter. arkh. 1998; 7: 49–53.]
  18. Schrader M., Muller M., Straub B., Miller K. The impact of chemotherapy on male fertility: a survey of the biologic basis and clinical aspects. Reprod. Toxicol. 2001; 15(6): 611–7.
  19. Myrehaug S., Pintilie M., Yun L. et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease. Blood 2010; 116(13): 2237–40.
  20. Meistrich M.L., Vassilopoulou-Sellin R., Lipshultz L.I. Adverse effects of treatment: gonadal dysfunction, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
  21. Tilmann C., Capel B. Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Rec. Prog. Horm. Res. 2002; 57: 1–18.
  22. Bendel-Stenzel M., Anderson R., Heasman J., Wylie C. The origin and migration of primordial germ cells in the mouse. Semin. Cell Dev. Biol. 1998; 9(4): 393–400.
  23. Meachem S., von Schonfeldt V., Schlatt S. Spermatogonia: stem cells with a great perspective. Reproduction 2001; 121(6): 825–34.
  24. Nieschlag E., Behre H. Andrology. Male Reproductive Health and Dysfunction, 3d ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2010: 35–6.
  25. Chuma S., Kanatsu-Shinohara M., Inoue K. et al. Spermatogenesis from epiblast and primordial germ cells following transplantation into postnatal mouse testis. Development 2005; 132(1): 117–22.
  26. Nayernia K., Drabent B., Meinhardt A. et al. Triple knockouts reveal gene interactions affecting fertility of male mice. Mol. Reprod. Dev. 2005; 70(4): 406–16.
  27. Creemers L.B., den Ouden K., van Pelt A.M., de Rooij D.G. Maintenance of adult mouse type A spermatogonia in vitro: influence of serum and growth factors and comparison with prepubertal spermatogonial cell culture. Reproduction 2002; 124(6): 791–9.
  28. Feng L., Chen Y., Dettin L. et al. Generation and in vitro differentiation of a spermatogonial cell line. Science 2002; 297(5580): 392–5.
  29. Geijsen N., Horoschak M., Kim K. et al. Derivation of embryonic germ cells and male gametes from embryonic stem cells. Nature 2004; 427(6970): 148–54.
  30. Nagano M., Shinohara T., Avarbock M., Brinster R. Retrovirus-mediated gene delivery into male germ line stem cells. FEBS Lett. 2000; 475(1): 7–10.
  31. van Pelt A.M., Roepers-Gajadien H.L., Gademan I.S., Creemers L.B., de Rooij D.G. Establishment of cell lines with rat spermatogonial stem cell characteristics. Endocrinology 2002; 143(5): 1845–50.
  32. Clermont Y., Antar M. Duration of the cycle of the seminiferous epithelium and the spermatogonial renewal in the monkey Macaca arctoides. Am. J. Anat. 1973; 136(2): 153–65.
  33. Fouquet J.P., Dadoune J.P. Renewal of spermatogonia in the monkey (Macaca fascicularis). Biol. Reprod. 1986; 35(1): 199–207.
  34. Hermann B., Sukhwani M., Simorangkir D., Chu T., Orwig K. Molecular dissection of the male germ cell lineage identifies putative spermatogonial stem cells in rhesus macaques. Hum. Reprod. 2009; 24(7): 1704–16.
  35. Kluin P.M., Kramer M.F., de Rooij D.G. Testicular development in Macaca virus after birth. Int. J. Androl. 1983; 6(1): 25–43.
  36. Zhengwei Y., McLachlan R., Bremner W., Wreford N. Quantitative (stereological) study of the normal spermatogenesis in the adult monkey (Macaca fascicularis). J. Androl. 1997; 18(6): 681–7.
  37. de Rooij D.G. The spermatogonial stem cell niche. Microsc. Res. Tech. 2009; 72(8): 580–5.
  38. Dettin L., Ravindranath N., Hofmann M., Dym M. Morphological characterization of the spermatogonial subtypes in the neonatal mouse testis. Biol. Reprod. 2003; 69(5): 1565–71.
  39. Jahnukainen K., Ehmcke J., Soder O., Schlatt S. Clinical potential and putative risks of fertility preservation in children utilizing gonadal tissue or germline stem cells. Pediatr. Res. 2006; 59(4 Pt. 2): 40R–7R.
  40. Nieschlag E., Behre H. Andrology. Male Reproductive Health and Dysfunction, 3d ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2010: 16–7.
  41. Allenby G., Foster P.M., Sharpe R.M. Evidence that secretion of immunoactive inhibin by seminiferous tubules from the adult rat testis is regulated by specific germ cell types: correlation between in vivo and in vitro studies. Endocrinology 1991; 128(1): 467–76.
  42. Pineau C., Sharpe R.M., Saunders P.T., Gerard N., Jegou B. Regulation of Sertoli cell inhibin production and of inhibin alpha-subunit mRNA levels by specific germ cell types. Mol. Cell Endocrinol. 1990; 72(1): 13–22.
  43. Нишлаг Э., Бере Г. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы, 2-е изд. М.: МИА, 2005: 40–1. [Nishlag E., Bere G. Andrologiya. Muzhskoye zdorovye i disfunktsiya reproduktivnoy sistemy, 2-e izd (Andrology. Men’s health and reproductive system dysfunctions. 2nd ed.). M.: MIA, 2005: 40–1.]
  44. Chung K., Irani J., Knee G. et al. Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(Suppl. 1): S7–11.
  45. Williams D., Karpman E., Sander J., Spiess P., Pisters L. Pretreatment semen parameters in men with cancer. J. Urol. 2009; 181(2): 736–40.
  46. Bahadur G., Ozturk O., Muneer A. et al. Semen quality before and after gonadotoxic treatment. Hum. Reprod. 2005; 20(3): 774–81.
  47. Gandini L., Lombardo F., Salacone P. et al. Testicular cancer and Hodgkin’s disease: evaluation of semen quality. Hum. Reprod. 2003; 18(4): 796–801.
  48. Rofeim O., Gilbert B. Normal semen parameters in cancer patients presenting for cryopreservation before gonadotoxic therapy. Fertil. Steril. 2004; 82(2): 505–6.
  49. Rueffer U., Breuer K., Josting A. et al. Male gonadal dysfunction in patients with Hodgkin’s disease prior to treatment. Ann. Oncol. 2001; 12(9): 1307–11.
  50. van der Kaaij M., Heutte N., van Echten-Arends J. et al. Sperm quality before treatment in patients with early stage Hodgkin’s lymphoma enrolled in EORTC-GELA Lymphoma Group trials. Haematologica 2009; 94(12): 1691–7.
  51. Marmor D., Elefant E., Dauchez C., Roux C. Semen analysis in Hodgkin’s disease before the onset of treatment. Cancer 1986; 57(10): 1986–7.
  52. Padron O.F., Sharma R.K., Thomas A.J. Jr., Agarwal A. Effects of cancer on spermatozoa quality after cryopreservation: a 12-year experience. Fertil. Steril. 1997; 67(2): 326–31.
  53. Viviani S., Ragni G., Santoro A. et al. Testicular dysfunction in Hodgkin’s disease before and after treatment. Eur. J. Cancer 1991; 27(11): 1389–92.
  54. Barr R.D., Clark D.A., Booth J.D. Dyspermia in men with localized Hodgkin’s disease. A potentially reversible, immune-mediated disorder. Med. Hypotheses 1993; 40(3): 165–8.
  55. Buch J.P., Kolon T.F., Maulik N., Kreutzer D.L., Das D.K. Cytokines stimulate lipid membrane peroxidation of human sperm. Fertil. Steril. 1994; 62(1): 186–8.
  56. Dousset B., Hussenet F., Daudin M., Bujan L., Foliguet B. Seminal cytokine concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sR IL-2, sR IL-6), semen parameters and blood hormonal status in male infertility. Hum. Reprod. 1997; 12(7): 1476–9.
  57. Fedder J., Ellerman-Eriksen S. Effect of cytokines on sperm motility and ionophore-stimulated acrosome reaction. Arch. Androl. 1995; 35(3): 173–85.
  58. Gruschwitz M.S., Brezinschek R., Brezinschek H.P. Cytokine levels in the seminal plasma of infertile males. J. Androl. 1996; 17(2): 158–63.
  59. Huleihel M., Lunenfeld E., Levy A., Potashnik G., Glezerman M. Distinct expression levels of cytokines and soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men. Fertil. Steril. 1996; 66(1): 135–9.
  60. Schulte H.M., Bamberger C.M., Elsen H., Herrmann G., Bamberger A.M. Systemic interleukin-1 alpha and interleukin-2 secretion in response to acute stress and to corticotropin-releasing hormone in humans. Eur. J. Clin. Invest. 1994; 24(11): 773–7.
  61. Shimonovitz S., Barak V., Zacut D., Ever-Hadani P., Ben C.A. High concentration of soluble interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum. Reprod. 1994; 9(4): 653–5.
  62. Agarwal A., Allamaneni S.S. Disruption of spermatogenesis by the cancer disease process. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 9–12.
  63. Ho G.T., Gardner H., De Wolf W.C, Loughlin K.R., Morgentaler A. Influence of testicular carcinoma on ipsilateral spermatogenesis. J. Urol. 1992; 148(3): 821–5.
  64. Skakkebaek N.E., Jorgensen N., Main K.M. et al. Is human fecundity declining? Int. J. Androl. 2006; 29(1): 2–11.
  65. Spitz S. The histological effects of nitrogen mustards on human tumors and tissues. Cancer 1948; 1(3): 383–98.
  66. Magelssen H., Brydoy M., Fossa S.D. The effects of cancer and cancer treatments on male reproductive function. Nat. Clin. Pract. Urol. 2006; 3(6): 312–22.
  67. Trottmann M., Becker A.J., Stadler T. et al. Semen quality in men with malignant diseases before and after therapy and the role of cryopreservation. Eur. Urol. 2007; 52(2): 355–67.
  68. Meistrich M.L., Finch M., da Cunha M.F., Hacker U., Au W.W. Damaging effects of fourteen chemotherapeutic drugs on mouse testis cells. Cancer Res. 1982; 42(1): 122–31.
  69. Dejaco C., Mittermaier C., Reinisch W. et al. Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 121(5): 1048–53.
  70. Abu-Baker S.O. Gemcitabine impacts histological structure of mice testis and embryonic organs. Pak. J. Biol. Sci. 2009; 12(8): 607–15.
  71. Savkovic N., Green S., Pecevski J., Maric N. The effect of mitomycin on the fertility and the induction of meiotic chromosome rearrangements in mice and their first generation progeny. Can. J. Genet. Cytol. 1977; 19(3): 387–93.
  72. Colpi G.M., Contalbi G.F., Nerva F., Sagone P., Piediferro G. Testicular function following chemo-radiotherapy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(Suppl. 1): S2–6.
  73. Kirchhoff C. CD52 is the ‘major maturation-associated’ sperm membrane antigen. Mol. Hum. Reprod. 1996; 2(1): 9–17.
  74. Vogel E.W., Nivard M.J. International Commission for Protection Against Environmental Mutagens and Carcinogens. The subtlety of alkylating agents in reactions with biological macromolecules. Mutat. Res. 1994; 305(1): 13–32.
  75. Vogel E.W., Barbin A., Nivard M.J., Bartsch H. Nucleophilic selectivity of alkylating agents and their hypermutability in Drosophila as predictors of carcinogenic potency in rodents. Carcinogenesis 1990; 11(12): 2211–7.
  76. Angerer J., Ewers U., Wilhelm M. Human biomonitoring: state of the art. Int. J. Hyg. Environ. Health 2007; 210(3–4): 201–28.
  77. Ehrenberg L. Covalent binding of genotoxic agents to proteins and nucleic acids. IARC Sci. Publ. 1984; 59: 107–14.
  78. Волкова М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. М.: Медицина, 2007: 699–700.  [Volkova M.A. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachey, 2-e izd. (Clinical oncohematology: manual for medical practitioners. 2nd ed.). M.: Meditsina, 2007: 699–700.]
  79. Sanders J.E., Hawley J., Levy W. et al. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87(7): 3045–52.
  80. Marina S., Barcelo P. Permanent sterility after immunosuppressive therapy. Intern. J. Androl. 1979; 2: 6–13.
  81. Buchanan J.D., Fairley K.F., Barrie J.U. Return of spermatogenesis after stopping cyclophosphamide therapy. Lancet 1975; 2(7926): 156–7.
  82. da Cunha M.F., Meistrich M.L., Fuller L.M. et al. Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin’s disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1984; 2(6): 571–7.
  83. Jacob A., Barker H., Goodman A., Holmes J. Recovery of spermatogenesis following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22(3): 277–9.
  84. Hansen P.V., Trykker H., Helkjoer P.E., Andersen J. Testicular function in patients with testicular cancer treated with orchiectomy alone or orchiectomy plus cisplatin-based chemotherapy. J. Natl. Cancer Inst. 1989; 81(16): 1246–50.
  85. Ahmed S.R., Shalet S.M., Campbell R.H., Deakin D.P. Primary gonadal damage following treatment of brain tumors in childhood. J. Pediatr. 1983; 103(4): 562–5.
  86. Kulkarni S.S., Sastry P.S., Saikia T.K., Parikh P.M., Gopal R. Gonadal function following ABVD therapy for Hodgkin’s disease. Am. J. Clin. Oncol. 1997; 20(4): 354–7.
  87. Radford J.A., Clark S., Crowther D., Shalet S.M. Male fertility after VAPECB chemotherapy for Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Cancer 1994; 69: 379–81.
  88. Sieniawski M., Reineke T., Josting A. et al. Assessment of male fertility in patients with Hodgkin’s lymphoma treated in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials. Ann. Oncol. 2008; 19(10): 1795–801.
  89. Hobbie W.L., Ginsberg J.P., Ogle S.K., Carlson C.A., Meadows A.T. Fertility in males treated for Hodgkins disease with COPP/ABV hybrid. Pediatr. Blood Cancer 2005; 44(2): 193–6.
  90. Marmor D., Duyck F. Male reproductive potential after MOPP therapy for Hodgkin’s disease: a long-term survey. Andrologia 1995; 27(2): 99–106.
  91. Whitehead E., Shalet S.M., Blackledge G., Todd I., Crowther D. The effects of Hodgkin’s disease and combination chemotherapy on gonadal function in the adult male. Cancer 1982; 49(3): 418–22.
  92. Viviani S., Santoro A., Ragni G., Bonfante V., Bonadonna G. Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin’s disease. Comparative results of MOPP vs ABVD. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985; 21(5): 601–5.
  93. Anselmo A.P., Cartoni C., Bellantuono P., Maurizi-Enrici R., Aboulkair N. Risk of infertility in patients with Hodgkin’s disease treated with ABVD vs MOPP vs ABVD/MOPP. Haematologica 1990; 75(2): 155–8.
  94. Shafford E.A., Kingston J.E., Malpas J.S. et al. Testicular function following the treatment of Hodgkin’s disease in childhood. Br. J. Cancer 1993; 68(6): 1199–204.
  95. Charak B.S., Gupta R., Mandrekar P. et al. Testicular dysfunction after cyclophosphamide-vincristine-procarbazine-prednisolone chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease. A long-term follow-up study. Cancer 1990; 65(9): 1903–6.
  96. Puscheck E., Philip P.A., Jeyendran R.S. Male fertility preservation and cancer treatment. Cancer Treat. Rev. 2004; 30(2): 173–80.
  97. Chapman R.M., Sutcliffe S.B., Rees L.H., Edwards C.R., Malpas J.S. Cyclical combination chemotherapy and gonadal function. Retrospective study in males. Lancet 1979; 1(8111): 285–9.
  98. Brougham M.F., Kelnar C.J., Sharpe R.M., Wallace W.H. Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies. Asian J. Androl. 2003; 5(4): 325–37.
  99. Thomson A.B., Critchley H.O., Kelnar C.J., Wallace W.H. Late reproductive sequelae following treatment of childhood cancer and options for fertility preservation. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 16(2): 311–34.
  100. Viviani S., Bonfante V., Santoro A. et al. Long-term results of an intensive regimen: VEBEP plus involved-field radiotherapy in advanced Hodgkin’s disease. Cancer J. Sci. Am. 1999; 5(5): 275–82.
  101. Sieniawski M., Reineke T., Nogova L. et al. Fertility in male patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with BEACOPP: a report of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2008; 111(1): 71–6.
  102. Ferme C., Bastion Y., Lepage E. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1995; 6(6): 543–9.
  103. Bartlett N.L., Niedzwiecki D., Johnson J.L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann. Oncol. 2007; 18(6): 1071–9.
  104. Hansen P.V., Trykker H., Svennekjaer I.L., Hvolby J. Long-term recovery of spermatogenesis after radiotherapy in patients with testicular cancer. Radiother. Oncol. 1990; 18(2): 117–25.
  105. Meistrich M.L. Quantitative Correlation Between Testicular Stem Cell Survival, Sperm Production, and Fertility in the Mouse After Treatment With Different Cytotoxic Agents. J. Androl. 1982; 3(1): 58–68.
  106. van Alphen M.M., van de Kant H.J., de Rooij D.G. Repopulation of the seminiferous epithelium of the rhesus monkey after Х irradiation. Radiat. Res. 1988; 113(3): 487–500.
  107. Zhang Z., Shao S., Meistrich M.L. The radiation-induced block in spermatogonial differentiation is due to damage to the somatic environment, not the germ cells. J. Cell Physiol. 2007; 211(1): 149–58.
  108. Anserini P., Chiodi S., Spinelli S. et al. Semen analysis following allogeneic bone marrow transplantation. Additional data for evidence-based counselling. Bone Marrow Transplant. 2002; 30(7): 447–51.
  109. Hahn E.W., Feingold S.M., Simpson L., Batata M. Recovery from aspermia induced by low-dose radiation in seminoma patients. Cancer 1982; 50(2): 337–40.
  110. Bonadonna G., Santoro A., Viviani S., Lombardi C., Ragni G. Gonadal damage in Hodgkin’s disease from cancer chemotherapeutic regimens. Arch. Toxicol. Suppl. 1984; 7: 140–5.
  111. Muller H.L., Klinkhammer-Schalke M., Seelbach-Gobel B., Hartmann A.A., Kuhl J. Gonadal function of young adults after therapy of malignancies during childhood or adolescence. Eur. J. Pediatr. 1996; 155(9): 763–9.
  112. Tal R., Botchan A., Hauser R., Yogev L., Paz G. Follow-up of sperm concentration and motility in patients with lymphoma. Hum. Reprod. 2000; 15(9): 1985–8.
  113. van Dorp W., van Beek R.D., Laven J.S., Pieters R., de Muinck KeizerSchrama S.M. Long-term endocrine side effects of childhood Hodgkin’s lymphoma treatment: a review. Hum. Reprod. Update 2012; 18(1): 12–28.
  114. Heikens J., Behrendt H., Adriaanse R., Berghout A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin’s disease. Cancer 1996; 78(9): 2020–4.
  115. Aubier F., Flamant F., Brauner R., Caillaud J.M., Chaussain J.M. Male gonadal function after chemotherapy for solid tumors in childhood. J. Clin. Oncol. 1989; 7(3): 304–9.
  116. Ben Arush M.W., Solt I., Lightman A., Linn S., Kuten A. Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000; 17(3): 239–45.
  117. Dhabhar B.N., Malhotra H., Joseph R. et al. Gonadal function in prepubertal boys following treatment for Hodgkin’s disease. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1993; 15(3): 306–10.
  118. Sherins R.J., Olweny C.L., Ziegler J.L. Gynecomastia and gonadal dysfunction in adolescent boys treated with combination chemotherapy for Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1978; 299(1): 12–6.
  119. Green D.M., Brecher M.L., Lindsay A.N. et al. Gonadal function in pediatric patients following treatment for Hodgkin disease. Med. Pediatr. Oncol. 1981; 9(3): 235–44.
  120. Ash P. The influence of radiation on fertility in man. Br. J. Radiol. 1980; 53(628): 271–8.
  121. Lee S.J., Schover L.R., Partridge A.H. et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J. Clin. Oncol. 2006; 24(18): 2917–31.
  122. Kinsella T.J., Trivette G., Rowland J. et al. Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1989; 7(6): 718–24.
  123. Rowley M.J., Leach D.R., Warner G.A., Heller C.G. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat. Res. 1974; 59(3): 665–78.
  124. Howell S.J., Shalet S.M. Spermatogenesis after cancer treatment: damage and recovery. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 12–7.
  125. Giwercman A., von der Maase H., Berthelsen J.G., Rorth M., Skakkebaek N.E. Localized irradiation of testes with carcinoma in situ: effects on Leydig cell function and eradication of malignant germ cells in 20 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73(3): 596–603.
  126. Hahn E.W., Feingold S.M., Nisce L. Aspermia and recovery of spermatogenesis in cancer patients following incidental gonadal irradiation during treatment: a progress report. Radiology 1976; 119(1): 223–5.
  127. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 101(9): 3373–85.
  128. Howell S.J., Radford J.A., Ryder W.D., Shalet S.M. Testicular function after cytotoxic chemotherapy: evidence of Leydig cell insufficiency. J. Clin. Oncol. 1999; 17(5): 1493–8.
  129. Petersen P.M., Andersson A.M., Rorth M., Daugaard G., Skakkebaek N.E. Undetectable inhibin B serum levels in men after testicular irradiation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(1): 213–5.
  130. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы, 2-е изд. М.: МИА, 2005: 32–4.
  131. [Nishlag E., Bere G.M. Andrologiya. Muzhskoye zdorovye i disfunktsiya reproduktivnoy sistemy, 2-e izd. (Andrology. Men’s health and reproductive system dysfunctions. 2nd ed.). M.: MIA, 2005: 32–4.]
  132. Bohring C., Krause W. Serum levels of inhibin B in men with different causes of spermatogenic failure. Andrologia 1999; 31(3): 137–41.
  133. van Beek R.D., Smit M., van den Heuvel-Eibrink M.M. et al. Inhibin B is superior to FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin’s lymphoma with chemotherapy during childhood. Hum. Reprod. 2007; 22(12): 3215–22.
  134. Halder A., Fauzdar A., Kumar A. Serum inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as markers in the evaluation of azoospermic men: a comparison. Andrologia 2005; 37(5): 173–9.
  135. Carreau S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell functions. Folia Histochem. Cytobiol. 1996; 34(3–4): 111–9.
  136. Huhtaniemi I., Toppari J. Endocrine, paracrine and autocrine regulation of testicular steroidogenesis. Adv. Exp. Med. Biol. 1995; 377: 33–54.
  137. Castillo L.A., Craft A.W., Kernahan J., Evans R.G., Aynsley-Green A. Gonadal function after 12-Gy testicular irradiation in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med. Pediatr. Oncol. 1990; 18(3): 185–9.
  138. Hobbie W.L., Schwartz C.L. Endocrine late effects among survivors of cancer. Semin. Oncol. Nurs. 1989; 5(1): 14–21.
  139. Shalet S.M., Horner A., Ahmed S.R., Morris-Jones P.H. Leydig cell damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia. Med. Pediatr. Oncol. 1985; 13(2): 65–8.
  140. Orwig K.E., Schlatt S. Cryopreservation and transplantation of spermatogonia and testicular tissue for preservation of male fertility. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 51–6.
  141. Res U., Res P., Kastelic D., Stanovnik M., Kmetec A. Birth after treatment of a male with seminoma and azoospermia with cryopreserved-thawed testicular tissue. Hum. Reprod. 2000; 15(4): 861–4.
  142. Dohle G.R., Colpi G.M., Hargreave T.B., Papp G.K., Jungwirth A. EAU guidelines on male infertility. Eur. Urol. 2005; 48(5): 703–11.
  143. Hirsch M., Lunenfeld B., Modan M., Ovadia J., Shemesh J. Spermarche the age of onset of sperm emission. J. Adolesc. Health Care 1985; 6(1): 35–9.
  144. Nielsen C.T., Skakkebaek N.E., Richardson D.W. et al. Onset of the release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age, testicular growth, pubic hair, and height. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 62(3): 532–5.
  145. Kamischke A., Jurgens H., Hertle L., Berdel W.E., Nieschlag E. Cryopreservation of sperm from adolescents and adults with malignancies. J. Androl. 2004; 25(4): 586–92.
  146. Hagenas I., Jorgensen N., Rechnitzer C. et al. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12–18-yearold patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum. Reprod. 2010; 25(8): 2031–8.
  147. Bahadur G., Ling K.L., Hart R. et al. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum. Reprod. 2002; 17(12): 3157–61.
  148. Naysmith T.E., Blake D.A., Harvey V.J., Johnson N.P. Do men undergoing sterilizing cancer treatments have a fertile future? Hum. Reprod. 1998; 13(11): 3250–5.
  149. Park Y.S., Lee S.H., Song S.J., Jun J.H., Koong M.K. Influence of motility on the outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection with fresh vs. frozen testicular sperm from men with obstructive azoospermia. Fertil. Steril. 2003; 80(3): 526–30.
  150. Cryopreservation of spermatozoa. Laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th ed. Geneva: World Health Organization press, 2010: 169–71.
  151. Perloff W.H., Steinberger E., Sherman J.K. Conception with human spermatozoa frosen by nirogen vapor technic. Fertil. Steril. 1964; 15: 501–4.
  152. David G., Czyglik F., Mayaux M.J., Schwartz D. The success of A.I.D. and semen characteristics: study on 1489 cycles and 192 ejaculates. Int. J. Androl. 1980; 3(6): 613–9.
  153. Clarke G.N., Bourne H., Hill P. et al. Artificial insemination and in-vitro fertilization using donor spermatozoa: a report on 15 years of experience. Hum. Reprod. 1997; 12(4): 722–6.
  154. Leibo S.P., Picton H.M., Gosden R.G. Cryopreservation of human spermatozoa. In: Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. Ed. by E. Vayena, P.J. Rowe et al. Geneva: World Health Organization, 2002: 152–65.
  155. Keel B.A., Webster B.W. Semen analysis data from fresh and cryopreserved donor ejaculates: comparison of cryoprotectants and pregnancy rates. Fertil. Steril. 1989; 52(1): 100–5.
  156. Watson P.F. Recent developments and concepts in the cryopreservation of spermatozoa and the assessment of their post-thawing function. Reprod. Fertil. Dev. 1995; 7(4): 871–91.
  157. Bagchi A., Woods E.J., Critser J.K. Cryopreservation and vitrification: recent advances in fertility preservation technologies. Expert. Rev. Med. Devices 2008; 5(3): 359–70.
  158. Sherman G.K. Cryopreservation of human semen. In: Handbook of Laboratory Diagnosis and Treatment of Infertility, 1st ed. Ed. by D.F. Keel, B.W. Webster. CRC-Press, 1990: 229–59.
  159. Vutyavanich T., Piromlertamorn W., Nunta S. Rapid freezing versus slow programmable freezing of human spermatozoa. Fertil. Steril. 2010; 93(6): 1921–8.
  160. Zribi N., Feki C.N., El E.H., Gargouri J., Bahloul A. Effects of cryopreservation on human sperm deoxyribonucleic acid integrity. Fertil. Steril. 2010; 93(1): 159–66.
  161. O’Flaherty C., Hales B.F., Chan P., Robaire B. Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyribonucleic acid integrity. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1374–9.
  162. Woods E.J., Benson J.D., Agca Y., Critser J.K. Fundamental cryobiology of reproductive cells and tissues. Cryobiology 2004; 48(2): 146–56.
  163. Shin D., Lo K.C., Lipshultz L.I. Treatment options for the infertile male with cancer. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 48–50.
  164. Meistrich M.L. Male gonadal toxicity. Pediatr. Blood Cancer 2009; 53(2): 261–6. 163. Feldschuh J., Brassel J., Durso N., Levine A. Successful sperm storage for 28 years. Fertil. Steril. 2005; 84(4): 1017.
  165. Horne G., Atkinson A.D., Pease E.H., Logue J.P., Brison D.R. Live birth with sperm cryopreserved for 21 years prior to cancer treatment: case report. Hum. Reprod. 2004; 19(6): 1448–9.
  166. Clarke G.N., Liu D.Y., Baker H.W. Recovery of human sperm motility and ability to interact with the human zona pellucida after more than 28 years of storage in liquid nitrogen. Fertil. Steril. 2006; 86(3): 721–2.
  167. Agarwal A., Ranganathan P., Kattal N. et al. Fertility after cancer: a prospective review of assisted reproductive outcome with banked semen specimens. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 342–8.
  168. Saito K., Suzuki K., Iwasaki A., Yumura Y., Kubota Y. Sperm cryopreservation before cancer chemotherapy helps in the emotional battle against cancer. Cancer 2005; 104(3): 521–4.
  169. Schover L.R., Brey K., Lichtin A., Lipshultz L.I., Jeha S. Knowledge and experience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male survivors. J. Clin. Oncol. 2002; 20(7): 1880–9.
  170. Janssens P.M., Beerendonk C.C., Blokzijl E., Braat D.D., Westphal J.R. Cryopreservation of semen of adolescents and young adult men with cancer. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2004; 148(40): 1981–4.
  171. Brinster R.L., Nagano M. Spermatogonial stem cell transplantation, cryopreservation and culture. Semin. Cell Dev. Biol. 1998; 9(4): 401–9.
  172. Nagano M., Patrizio P., Brinster R.L. Long-term survival of human spermatogonial stem cells in mouse testes. Fertil. Steril. 2002; 78(6): 1225–33.
  173. Avarbock M.R., Brinster C.J., Brinster R.L. Reconstitution of spermatogenesis from frozen spermatogonial stem cells. Nat. Med. 1996; 2(6): 693–6.
  174. Brook P.F., Radford J.A., Shalet S.M., Joyce A.D., Gosden R.G. Isolation of germ cells from human testicular tissue for low temperature storage and autotransplantation. Fertil. Steril. 2001; 75(2): 269–74.
  175. Keros V., Rosenlund B., Hultenby K., Aghajanova L., Levkov L. Optimizing cryopreservation of human testicular tissue: comparison of protocols with glycerol, propanediol and dimethylsulphoxide as cryoprotectants. Hum. Reprod. 2005; 20(6): 1676–87.
  176. Kvist K., Thorup J., Byskov A.G., Hoyer P.E., Mollgard K. Cryopreservation of intact testicular tissue from boys with cryptorchidism. Hum. Reprod. 2006; 21(2): 484–91.
  177. Radford J., Shalet S., Lieberman B. Fertility after treatment for cancer. Questions remain over ways of preserving ovarian and testicular tissue. BMJ 1999; 319(7215): 935–6.
  178. Radford J. Restoration of fertility after treatment for cancer. Horm. Res. 2003; 59(Suppl. 1): 21–3.
  179. Schlatt S., Rosiepen G., Weinbauer G.F., Rolf C., Nieschlag E. Germ cell transfer into rat, bovine, monkey and human testes. Hum. Reprod. 1999; 14(1): 144–50.
  180. Toyooka Y., Tsunekawa N., Akasu R., Noce T. Embryonic stem cells can form germ cells in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100(20): 11457–62.
  181. Yang S., Bo J., Hu H. et al. Derivation of male germ cells from induced pluripotent stem cells in vitro and in reconstituted seminiferous tubules. Cell Prolif. 2012; 45(2): 91–100.
  182. Honaramooz A., Snedaker A., Boiani M., Dobrinski I., Schlatt S. Sperm from neonatal mammalian testes grafted in mice. Nature 2002; 418(6899): 778–81.
  183. Honaramooz A., Li M.W., Penedo M.C., Meyers S., Dobrinski I. Accelerated maturation of primate testis by xenografting into mice. Biol. Reprod. 2004; 70(5): 1500–3.
  184. Ma P., Ge Y., Wang S., Ma J., Xue S. Spermatogenesis following syngeneic testicular transplantation in Balb/c mice. Reproduction 2004; 128(2): 163–70.
  185. Oatley J.M., de Avila D.M., Reeves J.J., McLean D.J. Spermatogenesis and germ cell transgene expression in xenografted bovine testicular tissue. Biol. Reprod. 2004; 71(2): 494–501.
  186. Schlatt S., Kim S.S., Gosden R. Spermatogenesis and steroidogenesis in mouse, hamster and monkey testicular tissue after cryopreservation and heterotopic grafting to castrated hosts. Reproduction 2002; 124(3): 339–46.
  187. Schlatt S., Honaramooz A., Boiani M., Scholer H.R., Dobrinski I. Progeny from sperm obtained after ectopic grafting of neonatal mouse testes. Biol. Reprod. 2003; 68(6): 2331–5.
  188. Shinohara T., Inoue K., Ogonuki N. et al. Birth of offspring following transplantation of cryopreserved immature testicular pieces and in-vitro microinsemination. Hum. Reprod. 2002; 17(12): 3039–45.
  189. Shinohara T., Orwig K.E., Avarbock M.R., Brinster R.L. Remodeling of the postnatal mouse testis is accompanied by dramatic changes in stem cell number and niche accessibility. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98(11): 6186–91.
  190. Ryu B.Y., Orwig K.E., Avarbock M.R., Brinster R.L. Stem cell and niche development in the postnatal rat testis. Dev. Biol. 2003; 263(2): 253–63.
  191. Jahnukainen K., Hou M., Petersen C., Setchell B., Soder O. Intratesticular transplantation of testicular cells from leukemic rats causes transmission of leukemia. Cancer Res. 2001; 61(2): 706–10.
  192. Gui Y.L., He C.H., Amory J.K. et al. Male hormonal contraception: suppression of spermatogenesis by injectable testosterone undecanoate alone or with levonorgestrel implants in Chinese men. J. Androl. 2004; 25(5): 720–7.
  193. Nieschlag E., Vorona E., Wenk M., Hemker A.K., Kamischke A. Hormonal male contraception in men with normal and subnormal semen parameters. Int. J. Androl. 2011; 34(6 Pt. 1): 556–67.
  194. Meistrich M.L., Zhang Z., Porter K.L. Prevention of adverse effects of cancer treatment on the germline. In: Male-mediated developmental toxicity. Ed. by D. Anderson, M.H. Brinkworth. Royal Society of Chemistry, 2007: 114–23.
  195. Dobrinski I., Ogawa T., Avarbock M.R., Brinster R.L. Effect of the GnRHagonist leuprolide on colonization of recipient testes by donor spermatogonial stem cells after transplantation in mice. Tissue Cell 2001; 33(2): 200–7.
  196. Meistrich M.L., Shetty G. Inhibition of spermatogonial differentiation by testosterone. J. Androl. 2003; 24(2): 135–48.
  197. Meistrich M.L., Shetty G. Hormonal suppression for fertility preservation in males and females. Reproduction 2008; 136(6): 691–701.
  198. Shetty G., Meistrich M.L. Hormonal approaches to preservation and restoration of male fertility after cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 36–9.
  199. Howell S.J., Shalet S.M. Fertility preservation and management of gonadal failure associated with lymphoma therapy. Curr. Oncol. Rep. 2002; 4(5): 443–52.
  200. Meseguer M., Garrido N., Remohi J. et al. Testicular sperm extraction (TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum. Reprod. 2003; 18(6): 1281–5.
  201. Binsaleh S., Sircar K., Chan P.T. Feasibility of simultaneous testicular microdissection for sperm retrieval and ipsilateral testicular tumor resection in azoospermic men. J. Androl. 2004; 25(6): 867–71.
  202. Baniel J., Sella A. Sperm extraction at orchiectomy for testis cancer. Fertil. Steril. 2001; 75(2): 260–2.
  203. Schrader M., Muller M., Sofikitis N. et al. “Onco-tese”: testicular sperm extraction in azoospermic cancer patients before chemotherapy-new guidelines? Urology 2003; 61(2): 421–5.
  204. Chan P.T., Palermo G.D., Veeck L.L., Rosenwaks Z., Schlegel P.N. Testicular sperm extraction combined with intracytoplasmic sperm injection in the treatment of men with persistent azoospermia postchemotherapy. Cancer 2001; 92(6): 1632–7.
  205. Damani M.N., Master V., Meng M.V. et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J. Clin. Oncol. 2002; 20(4): 930–6.
  206. Zorn B., Virant-Klun I., Stanovnik M., Drobnic S., Meden-Vrtovec H. Intracytoplasmic sperm injection by testicular sperm in patients with aspermia or azoospermia after cancer treatment. Int. J. Androl. 2006; 29(5): 521–7.
  207. de Rooij D.G., van de Kant H.J., Dol R. et al. Long-term effects of irradiation before adulthood on reproductive function in the male rhesus monkey. Biol. Reprod. 2002; 66(2): 486–94.
  208. Hibi H., Ohori T., Yamada Y., Honda N., Hashiba Y. Testicular sperm extraction and ICSI in patients with post-chemotherapy non-obstructive azoospermia. Arch. Androl. 2007; 53(2): 63–5.
  209. Wyrobek A.J., Gordon L.A., Burkhart J.G. et al. An evaluation of human sperm as indicators of chemically induced alterations of spermatogenic function. A report of the U.S. Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. Mutat. Res. 1983; 115(1): 73–148.
  210. Robbins W.A., Meistrich M.L., Moore D. et al. Chemotherapy induces transient sex chromosomal and autosomal aneuploidy in human sperm. Nat. Genet. 1997; 16: 74–8.
  211. Frias S., Van H.P., Meistrich M.L. et al. NOVP chemotherapy for Hodgkin’s disease transiently induces sperm aneuploidies associated with the major clinical aneuploidy syndromes involving chromosomes X, Y, 18, and 21. Cancer Res. 2003; 63(1): 44–51.
  212. Meistrich M.L. Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis. Eur. Urol. 1993; 23(1): 136–41.
  213. Wyrobek A.J., Schmid T.E., Marchetti F. Relative susceptibilities of male germ cells to genetic defects induced by cancer chemotherapies. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 31–5.
  214. Chatterjee R., Haines G.A., Perera D.M., Goldstone A., Morris I.D. Testicular and sperm DNA damage after treatment with fludarabine for chronic lymphocytic leukaemia. Hum. Reprod. 2000; 15(4): 762–6.
  215. Meistrich M.L. Potential genetic risks of using semen collected during chemotherapy. Hum. Reprod. 1993; 8(1): 8–10. 215. Stahl O., Eberhard J., Jepson K. et al. Sperm DNA integrity in testicular cancer patients. Hum. Reprod. 2006; 21(12): 3199–205.
  216. Spermon J.R., Ramos L., Wetzels A.M. et al. Sperm integrity pre- and post-chemotherapy in men with testicular germ cell cancer. Hum. Reprod. 2006; 21(7): 1781–6.
  217. Dubrova Y.E., Grant G., Chumak A.A., Stezhka V.A., Karakasian A.N. Elevated minisatellite mutation rate in the post-Chernobyl families from Ukraine. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71(4): 801–9.
  218. Brandriff B.F., Meistrich M.L., Gordon L.A., Carrano A.V., Liang J.C. Chromosomal damage in sperm of patients surviving Hodgkin’s disease following MOPP (nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone) therapy with and without radiotherapy. Hum. Genet. 1994; 93(3): 295–9.
  219. Tempest H.G., Ko E., Chan P., Robaire B., Rademaker A. Sperm aneuploidy frequencies analysed before and after chemotherapy in testicular cancer and Hodgkin’s lymphoma patients. Hum. Reprod. 2008; 23(2): 251–8.
  220. De M.P., Daudin M., Vincent M.C. et al. Increased aneuploidy in spermatozoa from testicular tumour patients after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin. Hum. Reprod. 2001; 16(6): 1204–8.
  221. Winther J.F., Boice J.D. Jr., Mulvihill J.J. et al. Chromosomal abnormalities among offspring of childhood-cancer survivors in Denmark: a populationbased study. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74(6): 1282–5.
  222. Blatt J. Pregnancy outcome in long-term survivors of childhood cancer. Med. Pediatr. Oncol. 1999; 33(1): 29–33.
  223. Byrne J., Rasmussen S.A., Steinhorn S.C. et al. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62(1): 45–52.
  224. Dodds L., Marrett L.D., Tomkins D.J., Green B., Sherman G. Casecontrol study of congenital anomalies in children of cancer patients. BMJ 1993; 307(6897): 164–8.
  225. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of partners of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Oncol. 2003; 21(4): 716–21.
  226. Kenney L.B., Nicholson H.S., Brasseux C. et al. Birth defects in offspring of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. A Childrens Cancer Group/National Institutes of Health Report. Cancer 1996; 78(1): 169–76.
  227. Meistrich M.L., Byrne J. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer treated with potentially mutagenic therapies. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70(4): 1069–71.
  228. Senturia Y.D., Peckham C.S. Children fathered by men treated with chemotherapy for testicular cancer. Eur. J. Cancer 1990; 26(4): 429–32.
  229. Signorello L.B., Mulvihill J.J., Green D.M. et al. Congenital anomalies in the children of cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. J. Clin. Oncol. 2012; 30(3): 239–45.
  230. Tiemann-Boege I., Navidi W., Grewal R. et al. The observed human sperm mutation frequency cannot explain the achondroplasia paternal age effect. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99(23): 14952–7.
  231. Glaser R.L., Broman K.W., Schulman R.L. et al. The paternal-age effect in Apert syndrome is due, in part, to the increased frequency of mutations in sperm. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73(4): 939–47.
  232. Giwercman A. Gonadotoxic cancer treatment in males—a reason for andrological counselling? Radiother. Oncol. 2003; 68(3): 213–5.
  233. Pierik F.H., Dohle G.R., van Muiswinkel J.M., Vreeburg J.T., Weber R.F. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J. Urol. 1999; 162(5): 1618–20.
  234. Pierik F.H., Van Ginneken A.M., Dohle G.R., Vreeburg J.T., Weber R.F. The advantages of standardized evaluation of male infertility. Int. J. Androl. 2000; 23(6): 340–6.
  235. Wang J., Galil K.A., Setchell B.P. Changes in testicular blood flow and testosterone production during aspermatogenesis after irradiation. J. Endocrinol. 1983; 98(1): 35–46.
  236. Setchell B.P., Galil K.A. Limitations imposed by testicular blood flow on the function of Leydig cells in rats in vivo. Aust. J. Biol. Sci. 1983; 36(3): 285–93.

 

Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

С.С. Шкляев, В.В. Павлов

ФГБУ МРНЦ МЗ РФ, Обнинск, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Лимфома Ходжкина — злокачественная опухоль, которая с течением времени превратилась из фатальной неизлечимой болезни в успешно вылечиваемую в подавляющем большинстве случаев. Тем не менее прогноз у пациентов с рефрактерным и рецидивирующим течением заболевания нередко плохой и угрожающий жизни, в особенности в тех случаях, когда прогрессирование опухоли продолжается после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток или, у некоторых пациентов, даже после аллогенной трансплантации костного мозга. Бендамустин — «новый старый» цитостатический препарат, который может эффективно применяться при лечении таких больных. Представляемый нами обзор литературы отводит важное место целому ряду новых возможных вариантов лечения лимфомы Ходжкина с применением бендамустина.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, рефрактерное и рецидивирующее течение, лечение, бендамустин.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med. Chir. Trans. 1832; 17: 68–114.
  2. Wilks S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp. Rep. 1865; 11: 56–67.
  3. Sternberg K. Uber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukamie verlaufende Tuberculose des lymphatischen Apparates. Z. Heilk. 1898; 19: 21–90.
  4. Rosenfield L. Hodgkin’s disease: origin of an eponym — and one that got away. Bull. N. Y. Acad. Med. 1989; 65: 618–32.
  5. Winiwarter A. Arch. Klin. Chir. 1875; 18: 98–102.
  6. Trousseau A. De l’adenie. Clin. Med. De Hotel-Dieu 1877; III: 609.
  7. Pusey W.A. Cases of sarcoma and of Hodgkin’s disease treated by exposure to X-rays: a preliminary report. J. Am. Med. Assoc. 1902; 38: 166–9.
  8. Goodman L.S., Wintrobe M.M., Dameshek W. et al. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J. Am. Med. Assoc. 1946; 132: 126–32.
  9. De Vita V., Serpick A. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1967; 8: 13.
  10. De Vita V., Serpick A., Carbone P.P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease. Ann. Int. Med. 1970; 73: 891–5.
  11. Fairley G.H., Patterson M.J., Scott R.B. Chemotherapy of Hodgkin’s Disease with Cyclophosphamide, Vinblastine, and Procarbazine. Br. Med J. 1966; 2(5505): 75–8.
  12. Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer 1975; 36(1): 252–9.
  13. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992; 327(21): 1478–84.
  14. Diehl V. Dose-escalation study for the treatment of Hodgkin’s disease. The German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann. Hematol. 1993; 66(3): 139–40.
  15. Connors J.M. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23(26): 6400–8.
  16. Brenner H., Gondos A., Pulte D. Ongoing improvement in long-term survival of patients with Hodgkin disease at all ages and recent catch up of older patients. Blood 2008; 111: 2977–83.
  17. Павлов В.В., Богатырева Т.И., Шахтарина С.В., Даниленко А.А. Оптимизация лучевого компонента в программах комбинированного химио лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. В кн.: Терапевти- ческая радиология. Руководство для врачей. Под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. М.: ООО «МК», 2010: 461–505. Pavlov V.V., [Bogatyreva T.I., Shakhtarina S.V., Danilenko A.A. Optimizatsiya luchevogo komponenta v programmakh kombinirovannogo himioluchevogo lecheniya bolnikh limfomoy Hodzhkina. V kn.: Terapevticheskaya radiologiya. Rukovodstvo dlya vrachey. Pod red. A.F. Tsyba, Yu.S. Mardynskogo [Optimization of radiotherapy component in combined chemoradiotherapy programs for patients with Hodgkin’s lymphoma. In: Therapeutic radiology. Manual for medical practitioners. Ed. by A.F. Tsyba, Yu.S. Mardynsky. M.: OOO “MK”, 2010: 461–505.]
  18. Ansell S.M., Armitage J.O. Management of Hodgkin lymphoma. Mayo Clin. Proc. 2006; 81(3): 419–26.
  19. Richardson S.E., McNamara C. The Management of Classical Hodgkin’s Lymphoma: Past, Present, and Future. Adv. Hematol. 2011; 2011: 865870. doi: 10.1155/2011/865870.
  20. Holmberg L., Maloney D.G. The role of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2011; 9(9): 1060–71.
  21. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ход- жкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач 2012; 11: 5–8.  [Bogatyreva T.I., Pavlov V.V., Sklyayev S.S. Retsidivy limfomy Hodzhkina: vozmozhnosti prodleniya zhizni bez vysokodoznoy himioterapii [Hodgkin’s lymphoma relapse: possibilities of life prolongation without high-dose chemotherapy. Vrach 2010; 11: 5–8.]
  1. Павлов В.В. Кроветворение при дистанционной гамма-терапии в условиях ежедневного ритма облучения: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1973. Pavlov V.V. [Krovetvoreniye pri distantsionnoy gamma-terapii v usloviyakh ezhednevnogo ritma oblucheniya: Avtoref. dis. … kand. med. nauk [Hemopoiesis during X-ray therapy using daily rhythm irradiation. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences. M., 1973.]
  2. Younes A., Gopal A.K., Smith S.E. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2012; 30(18): 2183–9.
  3. Goyal S.D., Bartlett N.L. Where does brentuximab vedotin fit into the management of patients with Hodgkin lymphoma? Curr. Hematol. Malig. Rep. 2012; 7(3): 179–85.
  4. de Claro RA, McGinn K, Kwitkowski V et al. U.S. Food and drug administration approval summary: brentuximab vedotin for the treatment of relapsed Hodgkin lymphoma or relapsed systemic anaplastic large-cell lymphoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18(21): 5845–9.
  5. Moskowitz A.J. Novel agents in Hodgkin lymphoma. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14(5): 419–23. doi: 10.1007/s11912-012-0251-y. Review.
  6. Canellos G.P. Brentuximab vedotin and panobinostat; new drugs for Hodgkin’s lymphoma — can they make one of medical oncology’s chemotherapy success stories more successful? J. Clin. Oncol. 2012; 30(18): 2171–2. doi: 10.1200/JCO.2011.39.6416.
  7. Lemoine M., Derenzini E., Buglio D. et al. The pan-deacetylase inhibitor panobinostat induces cell death and synergizes with everolimus in Hodgkin. Blood 2012; 119(17): 4017–25. doi: 10.1182/blood-2011- 01-331421.
  8. Guarini A., Minoia C., Giannoccaro M. et al. mTOR as a target of everolimus in refractory/relapsed Hodgkin lymphoma. Curr. Med. Chem. 2012; 19(7): 945–54.
  9. Mandac I., Kolonic S.O. Lenalidomide induced good clinical response in a patient with multiple relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. J. Hematol. Oncol. 2010; 3: 20. doi: 10.1186/1756-8722-3-20.
  10. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer 2009; 115: 473–9.
  11. Ozegowski W., Krebs D. w-[bis-(chlorethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]- propionic or butyric acids as potential cytostatic agents. J. Prakt. Chem. 1963; 20: 178–86.
  12. Ozegowski W., Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(b-chlrathyl)- amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl. Pharm. 1971; 110: 1013–9.
  13. Anger G., Hesse P., Kohler P., Baufeld H. Erste klinische Erfahrungen mit einem neuen Zytostatikum. Deutsch Gesundheitswes. 1967; 22: 1079–84.
  14. Anger G., Hesse P., Baufeld H. Behandlung des multiplen Myeloms mit einem neuen Zytostatikum. Dtsch. Med. Wochenschr. 1969; 48: 2495–500.
  15. Anger G., Fink R., Fleischer J. et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt. Gesundh. Wesen. 1975; 30: 1280–5.
  16. Schnabel R., Jungstand W., Gutsche W. et al. Comparative studies on the cytostatic activity of the nitrogen mustard derivative IMET 3393 and endoxan in three experimental mouse tumors (Ehrlich-ascites-carcinoma, sarcoma 180 solid, leukaemia LAJ 1). Acta Biol. Med. 1967; 19: 534–58.
  17. Hoche D., Wutke K., Anger G. et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch. Geschwulstforsch. 1984; 54(4): 333–42.
  18. Herold M., Anger G., Hoche D., Kastner R. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med. Klin. 1987; 82(10): 345–9.
  19. Dennie T.W., Kolesar J.M. Bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin. Ther. 2009; 31: 2290–311.
  20. Cheson B.D., Wendtner C.M., Pieper A. et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10(1): 21–7.
  21. Borchmann P., Schnell R., Diehl V., Engert A. New drugs in the treatment of Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1998; Suppl. 5: S103–8. 43. http://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper16834.html.
  22. Moskowitz A.J., Hamlin P.A., Gerecitano J. et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgin’s lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood 2009; 114: Abstract 720.
  23. Moskowitz A., Perales M., Kewalramani T. et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2009; 146: 158–63.
  24. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00705250?term=Bendamustine+in+ Relapsed+and+Primary+Refractory+Hodgkin%27s+Lymphoma&rank=2
  25. De Flippi R., Aldinucci D., Galati D. et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J. Clin. Oncol. 2011; 29(Suppl.): Abstract e18559.
  26. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J. et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin. Cancer Res. 2008; 14(1): 309–17.
  27. Leoni L.M., Niemeyer C.C., Kerfoot C. et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma cells [abstract 1215]. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2004; 45: 278.
  28. Friedberg J.W., Cohen P., Chen L. et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J. Clin. Oncol. 2008; 26(2): 204–10.
  29. Konstantinov S.M., Kostovski A., Topashka-Ancheva M. et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002; 128(5): 271–8.
  30. Leoni L.M., Hartley J.A. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin. Hematol. 2011; 48(Suppl. 1): S12–23.
  31. Furukawa Y., Hiraoka N., Wada T. et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol. Jpn.). 2011; 138(1): 26–32.
  32. Beeharry N., Rattner J.B., Belacosa A. et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012; 7(6): e40342.
  33. Стругов В.В., Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю. Механизм действия и кли- ническая эффективность нового алкилирующего препарата бендамустин при хроническом лимфолейкозе. Клин. онкогематол. 2011; 4(3): 217–27. [Strugov V.V., Stadnik E.A., Zaritskiy A.Yu. Mekhanizm deystviya i klinicheskaya effectivnost novogo alkiliruyushchego preparata bendamustin pri khronicheskom limfoleykoze [Mechanism of action and clinical efficacy of bendamustine, a new alkylating agent, in chronic lymphocytic leukemia]. Klin. onkogematol. 2011; 4(3): 217–27.]
  1. D’Elia G.M., De Anelis F., Breccia M. et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in an heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk. Res. 2010; 34(11): e300–1.
  2. Magyari F., Simon Z., Barna S. et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol. Oncol. 2012; 30(2): 98–100.
  3. Jones R.J., Gocke C.D., Kasamon Y.L. et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood 2009; 113(23): 5920–6.
  4. Younes A., Oki Y., McLaughlin P. et al. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119(18): 4123–8.
  5. Kasamon Y.L., Jacene H.A., Gocke C.D. et al. Phase 2 study of rituximabABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119(18): 4129–32.
  6. Rummel M.J., Chow K.U., Hoelzer D. et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin. Oncol. 2002; 29(4 Suppl. 13): 12–4.
  7. Currin E.S., Gopal A.K. Treatment strategies for Hodgkin lymphoma recurring following autologous hematopoietic stem cell transplantation. Korean J. Hematol. 2012; 47(1): 8–16.
  8. Mian M., Farsad M., Pescosta N. et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann. Hematol. 2012; published online 22.07.2012.
  9. Corazzelli G., Angrilli F., D’Arco A. et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2013; 160(2): 207–15. doi: 10.1111/bjh.12120. [Epub ahead of print 2012 Nov. 20].
  10. Visani G., Malerba L., Stefani P.M. et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood 2011; 118(12): 3419–25.
  11. Регистрация клинического исследования в Европейском медицинском агентстве (European Medicines Agency): EudraCT #2008-002736-15. [Registratsiya klinicheskogo issledovaniya v Evropeyskom meditsinskom agentstve (European Medicines Agency) [Registration of a clinical study in European Medicines Agency]. EudraCT #2008-002736-15.]
  1. Kath R., Blumenstengel K., Fricke H.J. et al. Bendamustine, vincristine; prednisolone (BOP) in therapy of advanced low-grade non-Hodgkin lymphoma. Dtsch. Med. Wochenschr. 2001; 126(8): 198–202.
  2. Friedberg J.W., Vose J.M., Kelly J.L. et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011; 117(10): 2807–12.
  3. Visco C., Castegnaro S., Chieregato K. et al. The cytotoxic effects of bendamustine in combination with cytarabine in mantle cell lymphoma cell lines. Blood Cells. Mol. Dis. 2012; 48(1): 68–75.
  4. Yong H.X., Linn Y.C., Ong K.H. et al. Chemoimmunotherapy with bendamustine hydrochloride and alemtuzumab demonstrates synergism in T-prolymphocytic leukemia. Leuk. Res. 2012; 36(8): e163–5.
  5. Alaikov T., Konstantinov S.M., Tzanova T. et al. Antineoplastic and anticlastogenic properties of curcumin. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1095: 355–70.
  6. Lentzsch S., O’Sullivan A., Kennedy R.C. et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood 2012; 119(20): 4608–13.
  7. Loibl S., Doering G., Muller L. et al. Phase II Study with Weekly Bendamustine and Paclitaxel as First- or Later-Line Therapy in Patients with Metastatic Breast Cancer: RiTa II Trial. Breast Care (Basel). 2011; 6(6): 457–61.
  8. Rahn A.N., Schilcher R.B., Adamietz I.A. et al. Palliative radiochemotherapy with Bendamustine for advanced recurrent head and neck tumors. Strahlenther. Onkol. 2001; 177(4): 189–94.
  9. Bottke D., Bathe K., Wiegel T., Hinkelbein W. Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Strahlenther. Onkol. 2007; 183(3): 128–32.
  10. Moskowitz A.J., Hamlin P.A. Jr., Perales M.A. et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2012 Dec 17 [Epub ahead of print].

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход?

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

Петрова Г.Д.1, Мелкова К.Н.1,Чернявская Т.З.1,  Горбунова Н.В.1, Афанасьев Б.В.2, Демина Е.А. 1,  Кострыкина В.Н.1,  Доронин В.А.1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Галина Дмитриевна Петрова, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-13-59; e-mail: galina_petrova@bk.ru

Для цитирования: Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении Лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Роль однократной и двойной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (ЛХ) сегодня окончательно не определена. Цель исследовании — изучить роль однократной и двойной аутоТГСК у больных ЛХ, не достигших полной ремиссии (ПР) после индукционной полихимиотерапии первой линии (результаты одноцентрового проспективного исследования).

Методы. С 2007 по 2014 г. в исследование было включено 62 больных ЛХ. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с поддержкой аутоГСК выполнена однократно у 53 пациентов, дважды — у 10.

Результаты. Выявлено неблагоприятное прогностическое значение большого объема предшествующего химиолучевого лечения на показатели общей выживаемости (ОВ) после аутоТГСК (p = 0,03). Самостоятельное прогностическое значение для ОВ (p = 0,004) имели непосредственные результаты первой аутоТГСК. Частичная ремиссия (ЧР) или стабилизация заболевания (СЗ), достигнутые после первой аутоТГСК, когда выполнение второй ВДХТ с поддержкой аутоГСК предпочтительнее, чем альтернативное противоопухолевое лечение (p = 0,004), служат основным показанием ко второй трансплантации. Прогрессирование заболевания (ПЗ) после первой аутоТГСК может рассматриваться противопоказанием к выполнению второй. Ввиду низкой эффективности и высокой токсичности вторая аутоТГСК не улучшает результаты лечения в сравнении с альтернативными подходами (p = 0,6). Показана важность достижения ПР на любом этапе лечения, которая связана с длительной продолжительностью жизни без признаков заболевания и хорошим ее качеством.

Заключение. АутоТГСК — эффективный метод лечения больных при отсутствии полной ремиссии после противоопухолевого лечения первой линии. Проведение второй аутоТГСК целесообразно у пациентов с ЧР/СЗ после первой. Больные с ПЗ после первой аутоТГСК нуждаются в поиске альтернативных вариантов противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичная рефрактерность, двойная аутоТГСК.

Получено: 5 мая 2015 г.

Принято в печать: 2 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: Results of a BNLI randomized trial. The Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-l.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy requiring autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: A randomised trial. The Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.
  3. Moreau P, Fleury J, Brice P, et al. Early intensive therapy with autologous stem cell transplantation in advanced Hodgkin’s disease: retrospective analysis of 158 cases from the French Registry. Bone Marrow Transplant. 1998;21(8):787–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1701174.
  4. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G, et al. High dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: Results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol. 1999;17(10):3101–9.
  5. Andre M, Henry-Amar M, Pico JL, et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin’s disease induction failure: a case-control study Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol. 1999;17(1):222–9.
  6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang MJ, et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: A report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 1999;17(2):534–45.
  7. Josting A, Reiser M, Rueffer U, et al. Treatment of primary progressive Hodgkin’s and aggressive non-Hodgkin lymphoma: is there a chance for cure? J Clin Oncol. 2000;18(2):332–9.
  8. Czyz J, Hellmann A, Dziadziusko R, et al. High dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation is an effective treatment of primary refractory Hodgkin’s disease. Retrospective study of the Polish Lymphoma Research Group. Bone Marrow Transplant. 2002;30(1):29–34. doi: 10.1038/sj.bmt.1703590.
  9. Constans M, Sureda A, Terol MJ, et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: Results and clinical variables affecting outcome. Ann Oncol. 2003;14(5):745–51. doi: 10.1093/annonc/mdg206.
  10. Morabito F, Stelitano C, Luminari S, et al. The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with primary refractory Hodgkin’s lymphoma: a report from the Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi (GISL). Bone Marrow Transplant. 2006;37(3):283–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1705235.
  11. Ferme C, Mounier N, Divine M, et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J Clin Oncol. 2002;20(2):467–75. doi: 10.1200/jco.20.2.467.
  12. Moskowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  13. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клиническая онкогематология. 2014;7(3):317–26.
    [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cells transplantation for primary resistant and relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma. Is there an equal right to exist? Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):317–26. (In Russ)]
  14. Castagna L, Crocchiolo R, Giordano L, et al. High-dose melphalan with autologous stem cell support in refractory Hodgkin lymphoma patients as a bridge to second transplant. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):499–504. doi: 10.1038/bmt.2014.
  15. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/jco.2010.30.5771.
  16. Milpied N, Fielding AK, Pearce RM, et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(4):1291–6.
  17. Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, et al. Bone marrow transplants from HLA identical siblings in advanced Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(2):572–8.
  18. Sureda A, Canals C, Arranz R, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study – a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2012;97(2):310–7. doi: 10.3324/haematol.2011.045757.
  19. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: An analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26(2):455–62. doi: 10.1200/jco.2007.13.2415.
  20. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. Современная онкология. 2013;(Экстравыпуск):11–5.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical recommendations for diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Sovremennaya onkologiya. 2013;(Extra issue):11–5. (In Russ)]
  21. Ahmed T, Lake DE, Beer M, et al. Single and double autotransplants for relapsing/refractory Hodgkin’s disease: results of two consecutive trials. Bone Marrow Transplant. 1997;19(5):449–54. doi: 10.1038/sj.bmt.1700682.
  22. Fitoussi O, Simon D, Brice P, et al. Tandem transplant of peripheral blood stem cells for patients with poor-prognosis Hodgkin’s disease or non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 1999;24(7):747–55. doi: 10.1038/sj.bmt.1701981.
  23. Ahmed T, Rashid K, Waheed F, et al. Long-term survival of patients with resistant lymphoma treated with tandem stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2005;46(3):405–14. doi: 10.1080/10428190400019826.
  24. Fung HC, Stiff P, Schriber J, et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(5):594–600. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.01.072.
  25. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al, GELA/SFGM Study Group. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  26. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  27. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  28. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1016/s0022-3468(05)80080-6.
  29. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244.
  30. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. РМЖ. Приложение. Онкология. 2012;2:28–33.
    [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Use of stimulated bone marrow for transplantation in oncology. RMJ. Prilozhenie. Onkologiya . 2012;2:28–33. (In Russ)]
  31. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н. и др. Получение гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации при злокачественных новообразованиях у взрослых. Вестник Российской академии медицинских наук. 2009;9:20–7.
    [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Abdusalamov SN, et al. Procurement of hematopoietic stem cells for transplantation in malignancies in adults. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2009;9:20–7. (In Russ)]
  32. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1995;13(3):588–95.
  33. Ballestrero А, Clavio M, Ferrando F, et al. High-dose chemotherapy with tandem autologous transplantation as part of the initial therapy for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Oncol. 2000;17(5):1007–13. doi: 10.3892/ijo.17.5.1007.
  34. Wilson WH, Jain V, Bryant G, et al. Phase I and II study of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous bone marrow rescue in lymphomas and solid tumors. J Clin Oncol. 1992;10(11):1712–22.
  35. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З., Афанасенков А.А. Градация интенсивности и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2009;2(4):334–42.
    [Abdusalamov SN, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, Afanasenkov AA. Intensity grading and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(4):334–42. (In Russ)]
  36. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. Профилактические режимы ведения больных и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2010;3(1):21–9.
    [Abdusalamov SN, Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ. Preventive care and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(1):21–9. (In Russ)]
  37. Hertzberg M. Relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: what is the best salvage therapy and do we need RIC-alloSCT? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):123–47. doi: 10.1016/j.hoc.2013.09.001.
  38. Eichenauer DA, Engert A, Andre M, et al, ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):iii70–iii5. doi: 10.1093/annonc/mdu181.