множественная миелома

Мутационный профиль генома нормальных и опухолевых клеток у больного множественной миеломой (клиническое наблюдение)

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ , , ,

А.С. Жук1, И.И. Кострома2, Е.И. Степченкова3,4, Д.В. Качкин3, О.Б. Белопольская5, И.В. Зотова3,4, А.Д. Гарифуллин2, С.В. Волошин2,6, С.В. Грицаев2, А.Ю. Аксенова3

1 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

5 РЦ «Центр Биобанк», ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

6 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Елена Игоревна Степченкова, канд. биол. наук, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034; тел.: +7(905)282-57-72; e-mail: stepchenkova@gmail.com

Для цитирования: Жук А.С., Кострома И.И., Степченкова Е.И. и др. Молекулярное профилирование нормальных и опухолевых плазматических клеток у пациента с впервые диагностированной множественной миеломой (собственное клиническое наблюдение). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):337–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-337-349

РЕФЕРАТ1

1Редакционная коллегия журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика» оставляет за собой право на принципиально иную интерпретацию результатов секвенирования нового поколения (NGS) с учетом международных рекомендаций (ACMG/AMP, doi: 10.1038/gym.2015.30) и отечественного руководства (https://mgs.med-gen.ru/) для клинического применения. Несмотря на существенные расхождения с личной точкой зрения авторов, редколлегия журнала сочла возможным опубликовать представленную статью.

В настоящем исследовании представлено клиническое наблюдение больного с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), у которого до начала лечения проведено секвенирование экзома лимфоцитов периферической крови и опухолевых плазматических клеток CD138+. У пациента выявлено несколько наследуемых вариантов в генах, связанных с предрасположенностью к ММ. В генотипе у пациента обнаружены варианты в генах, отвечающих за репарацию ДНК, в т. ч. наследуемые мутации в генах RFDW3 и TP53. Они участвуют в регуляции стабильности генома, скорости накопления соматических мутаций, в т. ч. структурных перестроек и хромосомных аберраций. На нарушение процессов репарации ДНК у пациента указывает большое количество структурных вариаций и наличие мутационной подписи ID6 в генетическом материале опухоли. Анализ экзома опухолевых клеток позволил определить профиль соматических мутаций, включающий мутации в генах, ранее считавшихся связанными с ММ, а также оценить функциональную значимость выявленных нарушений. Кроме того, среди соматических мутаций мы обнаружили повреждающие мутации и мутации высокой значимости в генах, связанных с развитием других типов опухолей, в частности в генах ASCC3, TET3 и CHD1, а также в генах, кодирующих антимикробные пептиды CAMP и HTN3. За исключением дополнительной копии плеча 1q в геноме опухолевых плазматических клеток, у пациента не установлено других генетических факторов риска, связанных с неблагоприятным течением заболевания. У больного выявлены наследуемые (мутации в гене ABCB1) и соматические (трисомия по хромосоме 3) изменения генетического материала, которые характеризуются, по данным литературы, как факторы положительного прогноза при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, секвенирование нового поколения, экзом, наследуемые мутации, соматические мутации.

Получено: 12 августа 2022 г.

Принято в печать: 20 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: Facts and factors. Cancers. 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.
  2. Аксенова А.Ю., Жук А.С., Степченкова Е.И., Грицаев С.В. Стратификация больных множественной миеломой: современное состояние вопроса и дальнейшие перспективы. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):259–70. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-259-270.
    [Aksenova AYu, Zhuk AS, Stepchenkova EI, Gritsaev SV. Stratification of Patients with Multiple Myeloma: State-of-the-Art and Prospects. Clinical oncohematology. 2022;15(3):259–70. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-259-270. (In Russ)]
  3. Walker BA, Mavrommatis K, Wardell CP, et al. Identification of novel mutational drivers reveals oncogene dependencies in multiple myeloma. Blood. 2018;132(6):587–97. doi: 10.1182/blood-2018-03-840132.
  4. Fu X, Yucer N, Liu S, et al. RFWD3-Mdm2 ubiquitin ligase complex positively regulates p53 stability in response to DNA damage. Proc Nat Acad Sci USA. 2010;107(10):4579–84. doi: 10.1073/PNAS.0912094107.
  5. Feeney L, Munoz IM, Lachaud C, et al. RPA-Mediated Recruitment of the E3 Ligase RFWD3 Is Vital for Interstrand Crosslink Repair and Human Health. Mol Cell. 2017;66(5):610–621.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2017.04.021.
  6. Mitchell JS, Li N, Weinhold N, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for multiple myeloma. Nat Commun. 2016;7:12050. doi: 10.1038/ncomms12050.
  7. Went M, Sud A, Forsti A, et al. Identification of multiple risk loci and regulatory mechanisms influencing susceptibility to multiple myeloma. Nat Commun. 2018;9(1):3707. doi: 10.1038/s41467-018-04989-w.
  8. Hou P, Su X, Cao W, et al. Whole-exome sequencing reveals the etiology of the rare primary hepatic mucoepidermoid carcinoma. Diagn Pathol. 2021;16(1):29. doi: 10.1186/s13000-021-01086-3.
  9. Huang X, Wu F, Zhang Z, Shao Z. Association between TP53 rs1042522 gene polymorphism and the risk of malignant bone tumors: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(3):20181832. doi: 10.1042/BSR20181832.
  10. Akter R, Islam MS, Islam MS, et al. A case-control study investigating the association of TP53 rs1042522 and CDH1 rs16260 polymorphisms with prostate cancer risk. Meta Gene. 2021;30:100962. doi: 10.1016/J.MGENE.2021.100962.
  11. Henner WD, Evans AJ, Hough KM, et al. Association of codon 72 polymorphism of p53 with lower prostate cancer risk. Prostate. 2001;49(4):263–6. doi: 10.1002/PROS.10021.
  12. Dunna NR, Vure S, Sailaja K, et al. TP53 codon 72 polymorphism and risk of acute leukemia. Asian Pacif J Cancer Prevent. 2012;13(1):347–50. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.1.349.
  13. Kochethu G, Delgado J, Pepper C, et al. Two germ line polymorphisms of the tumour suppressor gene p53 may influence the biology of chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Res. 2006;30(9):1113–8. doi: 10.1016/J.LEUKRES.2005.12.014.
  14. Bergamaschi D, Samuels Y, Sullivan A, et al. iASPP preferentially binds p53 proline-rich region and modulates apoptotic function of codon 72-polymorphic p53. Nat Genet. 2006;38(10):1133–41. doi: 10.1038/ng1879.
  15. Dumont P, Leu JIJ, Della Pietra AC, et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat Genet. 2003;33(3):357–65. doi: 10.1038/ng1093.
  16. Weng Y, Lu L, Yuan G, et al. p53 codon 72 polymorphism and Hematological Cancer Risk: An Update Meta-Analysis. PLoS ONE. 2012;7(9):e45820. doi: 10.1371/journal.pone.0045820.
  17. Ortega MM, Honma HN, Zambon L, et al. GSTM1 and codon 72 P53 polymorphism in multiple myeloma. Ann Hematol. 2007;86(11):815–9. doi: 10.1007/S00277-007-0347-X/TABLES/3.
  18. Hattori Y, Ikeda Y, Suzuki Y, et al. Codon 72 polymorphism of TP53 gene is a novel prognostic marker for therapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2014;165(5):728–31. doi: 10.1111/BJH.12784.
  19. Greenberg AJ, Lee AM, Serie DJ, et al. Single-nucleotide polymorphism rs1052501 associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Leukemia. 2013;27(2):515–6. doi: 10.1038/leu.2012.232.
  20. Broderick P, Chubb D, Johnson DC, et al. Common variation at 3p22.1 and 7p15.3 influences multiple myeloma risk. Nat Genet. 2012;44(1):58–61. doi: 10.1038/ng.993.
  21. Ford AQ, Heller NM, Stephenson L, et al. An Atopy-Associated Polymorphism in the Ectodomain of the IL-4Rα Chain (V50) Regulates the Persistence of STAT6 Phosphorylation. J Immunol. 2009;183(3):1607–16. doi: 10.4049/JIMMUNOL.0803266.
  22. Luo Y, Ye Z, Li K, et al. Associations between polymorphisms in the IL-4 and IL-4 receptor genes and urinary carcinomas: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(1):1227–33.
  23. Ivansson EL, Gustavsson IM, Magnusson JJ, et al. Variants of chemokine receptor 2 and interleukin 4 receptor, but not interleukin 10 or Fas ligand, increase risk of cervical cancer. Int J Cancer. 2007;121(11):2451–7. doi: 10.1002/IJC.22989.
  24. Alvarez JV, Frank DA. Genome-wide analysis of STAT target genes: Elucidating the mechanism of STAT-mediated oncogenesis. Cancer Biol Ther. 2004;3(11):1045–50. doi: 10.4161/cbt.3.11.1172.
  25. Vikova V, Jourdan M, Robert N, et al. Comprehensive characterization of the mutational landscape in multiple myeloma cell lines reveals potential drivers and pathways associated with tumor progression and drug resistance. Theranostics. 2019;9(2):540–53. doi: 10.7150/thno.28374.
  26. Waller RG, Darlington TM, Wei X, et al. Novel pedigree analysis implicates DNA repair and chromatin remodeling in multiple myeloma risk Epstein MP, editor. PLOS Genet. 2018;14(2):e1007111. doi: 10.1371/journal.pgen.1007111.
  27. Bolli N, Barcella M, Salvi E, et al. Next-generation sequencing of a family with a high penetrance of monoclonal gammopathies for the identification of candidate risk alleles. Cancer. 2017;123(19):3701–8. doi: 10.1002/cncr.30777.
  28. Greipp P, Cascino G, Kimlinger T, et al. Plasma Cell Folate Receptor Overexpression Differentiates Multiple Myeloma from Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Myeloma. Blood. 2004;104(11):3649. doi: 10.1182/BLOOD.V104.11.3649.3649.
  29. Song J, Freeman ADJ, Knebel A, et al. Human ANKLE1 Is a Nuclease Specific for Branched DNA. J Mol Biol. 2020;432(21):5825–34. doi: 10.1016/J.JMB.2020.08.022.
  30. Antoniou AC, Wang X, Fredericksen ZS, et al. A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone receptor-negative breast cancer in the general population. Nat Genet. 2010;42(10):885–92. doi: 10.1038/NG.669.
  31. Tian J, Ying P, Ke J, et al. ANKLE1 N6-Methyladenosine-related variant is associated with colorectal cancer risk by maintaining the genomic stability. Int J Cancer. 2020;146(12):3281–93. doi: 10.1002/IJC.32677.
  32. Rhie SK, Coetzee SG, Noushmehr H, et al. Comprehensive functional annotation of seventy-one breast cancer risk Loci. PloS One. 2013;8(5):e63925. doi: 10.1371/journal.pone.0063925.
  33. Hodges LM, Markova SM, Chinn LW, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 10.1097/FPC.0B013E3283385A1C.
  34. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. Oncotarget. 2014;6(8):6431–47. doi: 10.18632/ONCOTARGET.3237.
  35. Salama NN, Yang Z, Bui T, Ho RJY. MDR1 haplotypes significantly minimize intracellular uptake and transcellular P-gp substrate transport in recombinant LLC-PK1 cells. J Pharm Sci. 2006;95(10):2293–308. doi: 10.1002/JPS.20717.
  36. Drain S, Catherwood M, Orr N, et al. ABCB1 (MDR1) rs1045642 is associated with increased overall survival in plasma cell myeloma. Leuk lymphoma. 2009;50(4):566–70. doi: 10.1080/10428190902853144.
  37. Buda G, Ricci D, Huang CC, et al. Polymorphisms in the multiple drug resistance protein 1 and in P-glycoprotein 1 are associated with time to event outcomes in patients with advanced multiple myeloma treated with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. Ann Hematol. 2010;89(11):1133. doi: 10.1007/S00277-010-0992-3.
  38. Maggini V, Buda G, Martino A, et al. MDR1 diplotypes as prognostic markers in multiple myeloma. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(5):383–9. doi: 10.1097/FPC.0B013E3282F82297.
  39. Ziccheddu B, Biancon G, Bagnoli F, et al. Integrative analysis of the genomic and transcriptomic landscape of double-refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(5):830–44. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000779.
  40. Zheleznyak A, Mixdorf M, Marsala L, et al. Orthogonal targeting of osteoclasts and myeloma cells for radionuclide stimulated dynamic therapy induces multidimensional cell death pathways. Theranostics. 2021;11(16):7735–54. doi: 10.7150/THNO.60757.
  41. Bolli N, Biancon G, Moarii M, et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018;32(12):2604–16. doi: 10.1038/s41375-018-0037-9.
  42. Dementyeva E, Kryukov F, Kubiczkova L, et al. Clinical implication of centrosome amplification and expression of centrosomal functional genes in multiple myeloma. J Transl Med. 2013;11(1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-11-77/FIGURES/5.
  43. Dango S, Mosammaparast N, Sowa ME, et al. DNA unwinding by ASCC3 helicase is coupled to ALKBH3-dependent DNA alkylation repair and cancer cell proliferation. Mol Cell. 2011;44(3):373–84. doi: 10.1016/J.MOLCEL.2011.08.039.
  44. Fedeles BI, Singh V, Delaney JC, et al. The AlkB Family of Fe(II)/α-Ketoglutarate-dependent Dioxygenases: Repairing Nucleic Acid Alkylation Damage and Beyond. J Biol Chem. 2015;290(34):20734–42. doi: 10.1074/JBC.R115.656462.
  45. Jia J, Absmeier E, Holton N, et al. The interaction of DNA repair factors ASCC2 and ASCC3 is affected by somatic cancer mutations. Nat Commun. 2020;11(1):1–13. doi: 10.1038/s41467-020-19221-x.
  46. Ko M, An J, Pastor WA, et al. TET proteins and 5-methylcytosine oxidation in hematological cancers. Immunol Rev. 2015;263(1):6–21. doi: 10.1111/IMR.12239.
  47. Bray JK, Dawlaty MM, Verma A, Maitra A. Roles and Regulations of TET Enzymes in Solid Tumors. Trends Cancer. 2021;7(7):635–46. doi: 10.1016/j.trecan.2020.12.011.
  48. Linowiecka K, Foksinski M, Brozyna AA. Vitamin c transporters and their implications in carcinogenesis. Nutrients. 2020;12(12):1–19. doi: 10.3390/nu12123869.
  49. Kari V, Mansour WY, Raul SK, et al. Loss of CHD1 causes DNA repair defects and enhances prostate cancer therapeutic responsiveness. EMBO Rep. 2016;17(11):1609–23. doi: 10.15252/EMBR.201642352.
  50. Zhou J, Li J, Serafim RB, et al. Human CHD1 is required for early DNA-damage signaling and is uniquely regulated by its N terminus. Nucleic Acids Res. 2018;46(8):3891–905. doi: 10.1093/nar/gky128.
  51. Cardoso AR, Lopes-Marques M, Oliveira M, et al. Genetic variability of the functional domains of chromodomains helicase DNA-binding (CHD) proteins. Genes. 2021;12(11):1–15. doi: 10.3390/genes12111827.
  52. Burkhardt L, Fuchs S, Krohn A, et al. CHD1 Is a 5q21 tumor suppressor required for ERG rearrangement in prostate cancer. Cancer Res. 2013;73(9):2795–805. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1342.
  53. Li Y, Roberts ND, Wala JA, et al. Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. Nature. 2020;578(7793):112–21. doi: 10.1038/s41586-019-1913-9.
  54. Chretien ML, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. Understanding the role of hyperdiploidy in myeloma prognosis: Which trisomies really matter? Blood. 2015;126(25):2713–9. doi: 10.1182/blood-2015-06-650242.
  55. Perrot A, Lauwers-Cances V, Tournay E, et al. Development and validation of a cytogenetic prognostic index predicting survival in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2019;37(19):1657–65. doi: 10.1200/JCO.18.00776.
  56. Talevich E, Shain AH, Botton T, Bastian BC. CNVkit: Genome-Wide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing. PLOS Comput Biol. 2016;12(4):e1004873. doi: 10.1371/JOURNAL.PCBI.1004873.
  57. Lee J, Lee AJ, Lee JK, et al. Mutalisk: A web-based somatic MUTation AnaLyIS toolKit for genomic, transcriptional and epigenomic signatures. Nucleic Acids Res. 2018;46(W1):W102–W108. doi: 10.1093/nar/gky406.
  58. Wu H, Zhang Y. Mechanisms and functions of Tet protein-mediated 5-methylcytosine oxidation. Genes Dev. 2011;25(23):2436. doi: 10.1101/GAD.179184.111.
  59. Schmidt TM, Barwick BG, Joseph N, et al. Gain of Chromosome 1q is associated with early progression in multiple myeloma patients treated with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone. Blood Cancer J. 2019;9(12):94. doi: 10.1038/s41408-019-0254-0.

 

Множественная миелома, осложненная костными плазмоцитомами: патогенез, клиническая картина, лечебные подходы (обзор литературы)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.А. Мамаева, М.В. Соловьева, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Елизавета Андреевна Мамаева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(982)480-51-44; e-mail: mamaeva.e@blood.ru

Для цитирования: Мамаева Е.А., Соловьева М.В., Менделеева Л.П. Множественная миелома, осложненная костными плазмоцитомами: патогенез, клиническая картина, лечебные подходы (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):303–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-303-310

РЕФЕРАТ

Костная плазмоцитома — злокачественное новообразование из плазматических клеток, которое развивается в костномозговых полостях костей скелета. Опухоль способна разрушить корковый слой кости с выходом пролиферата в окружающие ткани. В отличие от костных экстрамедуллярные плазмоцитомы формируются в результате гематогенной диссеминации в различных тканях и органах. По данным литературы, частота костных плазмоцитом в дебюте множественной миеломы (ММ) колеблется от 7,0 до 32,5 %, а при рецидивах/прогрессировании ММ — от 9,0 до 27,4 %. При формировании костной плазмоцитомы опухолевая клетка приобретает ряд новых черт: уменьшается экспрессия молекул адгезии, появляются новые цитогенетические аберрации, усиливается аутокринная секреция и неоангиогенез. Клиническое течение ММ, осложненной костными плазмоцитомами, характеризуется минимальным поражением костного мозга, концентрацией гемоглобина в пределах нормальных значений и сниженными показателями β2-микроглобулина, парапротеина, кальция и лактатдегидрогеназы. Острое почечное повреждение и иммунопарез развиваются редко, преобладают начальные стадии ММ. В литературе форма ММ, протекающая со множественными костными плазмоцитомами, получила название макрофокальной ММ. Показатели выживаемости у больных ММ, осложненной костными плазмоцитомами, с точки зрения прогноза занимают промежуточное положение. Наиболее благоприятный прогноз у пациентов с ММ без плазмоцитом, наименее — у больных ММ с экстрамедуллярными плазмоцитомами. Унифицированного подхода к терапии ММ, осложненной костными плазмоцитомами, не существует. Рандомизированных проспективных клинических исследований, направленных на изучение эффективности лечения этой категории больных, нет. Сведения об успешном применении ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов основываются на малом числе клинических наблюдений больных ММ с плазмоцитомами. В ряде работ доказана эффективность аутоТГСК у этой категории пациентов с ММ. Лучевая терапия на область костных плазмоцитом применяется преимущественно после системной противоопухолевой терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, костная плазмоцитома, аутоТГСК.

Получено: 18 ноября 2022 г.

Принято в печать: 22 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Plasmacytoma in patients with multiple myeloma: Morphology and immunohistochemistry. BMC Cancer. 2020;20(1):346. doi: 10.1186/s12885-020-06870-w.
  3. Holler A, Cicha I, Eckstein M, et al. Extramedullary plasmacytoma: Tumor occurrence and therapeutic concepts—A follow-up. Cancer Med. 2022;11(24):4743–55. doi: 10.1002/cam4.4816.
  4. Cerny J, Fadare O, Hutchinson L, et al. Clinicopathological features of extramedullary recurrence/relapse of multiple myeloma. Eur J Hematol. 2008;81(1):65–9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01087.x.
  5. Фирсова М.B., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Особенности морфологического строения субстрата опухоли у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоцитомой. Онкогематология. 2018;13(2):73–81. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Morphological features of tumors substrate in multiple myeloma patients complicated with plasmacytoma. Oncohematology. 2018;13(2):73–81. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81. (In Russ)]
  6. Pour L, Sevcikova S, Greslikova H, et al. Soft-tissue extramedullary multiple myeloma prognosis is significantly worse in comparison to bone-related extramedullary relapse. Haematologica. 2014;99(2):360–4. doi: 10.3324/haematol.2013.094409.
  7. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–8. doi: 10.1111/bjh.13383.
  8. Rosinol L, Jimenez R, Cibeira MT, et al. Plasmacytomas in Multiple Myeloma: 45-Years Experience from a Single Institution. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(1):e107. doi: 10.1016/j.clml.2017.03.194.
  9. Менделеева Л.П., Покровская О.С., Нарейко М.В. и др. Мягкотканые плазмоцитомы, осложняющие течение множественной миеломы (клинические примеры). Современная онкология. 2015;17(5):44–8.
    [Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, Nareiko MV, et al. Soft-tissue plasmacytomas complicate the course of multiple myeloma (clinical cases). Sovremennaya onkologiya. 2015;17(5):44–8. (In Russ)]
  10. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21(2):325–30. doi: 10.1093/annonc/mdp329.
  11. Wirk B, Wingard JR, Moreb JS. Extramedullary disease in plasma cell myeloma: The iceberg phenomenon. Bone Marrow Transplant. 2013;48(1):10–8. doi: 10.1038/bmt.2012.26.
  12. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97(11):1761–7. doi: 10.3324/haematol.2012.065698.
  13. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 1996;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  14. Hedvat CV, Comenzo RL, Teruya-Feldstein J, et al. Insights into extramedullary tumour cell growth revealed by expression profiling of human plasmacytomas and multiple myeloma. Br J Haematol. 2003;122(5):728–44. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04481.x.
  15. Rosinol L, Beksac M, Zamagni E, et al. Expert review on soft‐tissue plasmacytomas in multiple myeloma: definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol. 2021;194(3):496–507. doi: 10.1111/bjh.17338.
  16. Varga C, Xie W, Laubach J, et al. Development of extramedullary myeloma in the era of novel agents: No evidence of increased risk with lenalidomide-bortezomib combinations. Br J Haematol. 2015;169(6):843–50. doi: 10.1111/bjh.13382.
  17. Mangiacavalli S, Pezzatti S, Rossini F, et al. Implemented myeloma management with whole-body low-dose CT scan: a real life experience. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1539–45. doi: 10.3109/10428194.2015.1129535.
  18. Костина И.Э., Гитис М.К., Менделеева Л.П. и др. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике и мониторинге поражения костей при множественной миеломе с использованием низкодозового и стандартного протоколов сканирования. Гематология и трансфузиология. 2018;63(2):113–23. doi: 10.25837/hat.2018.13.2.002.
    [Kostina IE, Gitis MK, Mendeleeva LP, et al. Computed tomography in the diagnosis and monitoring of bone lesions in multiple myeloma using low-dose and standard scanning protocols. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(2):113–23. doi: 10.25837/hat.2018.13.2.002. (In Russ)]
  19. Papanikolaou X, Repousis P, Tzenou T, et al. Incidence, clinical features, laboratory findings and outcome of patients with multiple myeloma presenting with extramedullary relapse. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1459–64. doi: 10.3109/10428194.2012.746683.
  20. Fernandez De Larrea C, Jimenez R, Rosinol L, et al. Pattern of relapse and progression after autologous SCT as upfront treatment for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):223–7. doi: 10.1038/bmt.2013.150.
  21. Rasche L, Bernard C, Topp MS, et al. Features of extramedullary myeloma relapse: High proliferation, minimal marrow involvement, adverse cytogenetics: A retrospective single-center study of 24 cases. Ann Hematol. 2012;91(7):1031–7. doi: 10.1007/s00277-012-1414-5.
  22. Mangiacavalli S, Pompa A, Ferretti V, et al. The possible role of burden of therapy on the risk of myeloma extramedullary spread. Ann Hematol. 2017;96(1):73–80. doi: 10.1007/s00277-016-2847-z.
  23. Terpos E, Rezvani K, Basu S, et al. Plasmacytoma relapses in the absence of systemic progression post-high-dose therapy for multiple myeloma. Eur J Haematol. 2005;75(5):376–83. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00531.x.
  24. Bartel TB, Haessler J, Brown TLY, et al. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood. 2009;114(10):2068–76. doi: 10.1182/blood-2009-03-213280.
  25. Pasmantier MW, Azar HA. Extraskeletal spread in multiple plasma cell myeloma: A review of 57 autopsied cases. Cancer. 1969;23(1):167–74. doi: 10.1002/1097-0142(196901)23:1<167::aid-cncr2820230122>3.0.co;2-0.
  26. Akhtar M, Haider A, Rashid S, et al. Paget’s “seed and Soil” Theory of Cancer Metastasis: An Idea Whose Time has Come. Adv Anat Pathol. 2019;26(1):69–74. doi: 10.1097/PAP.0000000000000219.
  27. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The Role of the Bone Marrow Microenvironment in the Pathophysiology of Myeloma and Its Significance in the Development of More Effective Therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(6):1007–34. doi: 10.1016/j.hoc.2007.08.007.
  28. Rasmussen T, Kuehl M, Lodahl M, et al. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood. 2005;105(1):317–23. doi: 10.1182/blood-2004-03-0833.
  29. Rasche L, Chavan SS, Stephens OW, et al. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multi-region sequencing. Nat Commun. 2017;8(1):1–11. doi: 10.1038/s41467-017-00296-y.
  30. Ghobrial IM. Myeloma as a model for the process of metastasis: Implications for therapy. Blood. 2012;120(1):20–30. doi: 10.1182/blood-2012-01-379024.
  31. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Expression of Adhesion Molecule CD56 in Tumor Plasma Cells in Bone Marrow as a Prognostic Factor in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384. (In Russ)]
  32. Vande Broek I, Vanderkerken K, Van Camp B, et al. Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma. Clin Exp Metastasis. 2008;25(4):325–34. doi: 10.1007/s10585-007-9108-4.
  33. Dahl IMS, Rasmussen T, Husebekk A, et al. Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary myeloma. Br J Haematol. 2002;116(2):273–7. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03258.x.
  34. Kumar S, Fonseca R, Dispenzieri A, et al. Prognostic value of angiogenesis in solitary bone plasmacytoma. Blood. 2003;101(5):1715–7. doi: 10.1182/blood-2002-08-2441.
  35. Paydas S, Zorludemir S, Baslamisli F, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in plasmacytoma. Leuk Lymphoma. 2002;43(1):139–43. doi: 10.1080/10428190210203.
  36. Yang Y, MacLeod V, Bendre M, et al. Heparanase promotes the spontaneous metastasis of myeloma cells to bone. Blood. 2005;105(3):1303–9. doi: 10.1182/blood-2004-06-2141.
  37. Lopez-Anglada L, Gutierrez NC, Garcia JL, et al. P53 deletion may drive the clinical evolution and treatment response in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2010;84(4):359–61. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01399.x.
  38. Sheth N, Yeung J, Chang H. p53 nuclear accumulation is associated with extramedullary progression of multiple myeloma. Leuk Res. 2009;33(10):1357–60. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.010.
  39. Billecke L, Murga Penas EM, May AM, et al. Cytogenetics of extramedullary manifestations in multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;161(1):87–94. doi: 10.1111/bjh.12223.
  40. Besse L, Sedlarikova L, Greslikova H, et al. Cytogenetics in multiple myeloma patients progressing into extramedullary disease. Eur J Haematol. 2016;97(1):93–100. doi: 10.1111/ejh.12688.
  41. Lee SE, Kim JH, Jeon YW, et al. Impact of extramedullary plasmacytomas on outcomes according to treatment approach in newly diagnosed symptomatic multiple myeloma. Ann Hematol. 2015;94(3):445–52. doi: 10.1007/s00277-014-2216-8.
  42. Фирсова М.В. Клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-биологические особенности опухолевого субстрата у пациентов с множественной миеломой, протекающей с плазмоцитомой: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2017. 32 с.
    [Firsova MV. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika i molekulyarno-biologicheskie osobennosti opukholevogo substrata u patsientov s mnozhestvennoi mielomoi, protekayushchei s plazmotsitomoi. (Clinicopathologic characteristic and molecular biological features of tumor substrate in patients with multiple myeloma with plasmacytoma.) [dissertation] Moscow; 2017. 32 p. (In Russ)]
  43. Dimopoulos MA, Pouli A, Anagnostopoulos A, et al. Macrofocal multiple myeloma in young patients: A distinct entity with favorable prognosis. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1553–6. doi: 10.1080/10428190600647723.
  44. Katodritou E, Kastritis E, Gatt M, et al. Real-world data on incidence, clinical characteristics and outcome of patients with macrofocal multiple myeloma (MFMM) in the era of novel therapies: A study of the Greco-Israeli collaborative myeloma working group. Am J Hematol. 2020;95(5):465–71. doi: 10.1002/AJH.25755.
  45. Batsukh K, Lee SE, Min GJ, et al. Distinct Clinical Outcomes between Paramedullary and Extramedullary Lesions in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Immune Netw. 2017;17(4):250–60. doi: 10.4110/IN.2017.17.4.250.
  46. Ciftciler R, Goker H, Demiroglu H, et al. Evaluation of the Survival Outcomes of Multiple Myeloma Patients According to Their Plasmacytoma Presentation at Diagnosis. Turkish J Haematol. 2020;37(4):256–62. doi: 10.4274/TJH.GALENOS.2019.2019.0061.
  47. Rosinol L, Cibeira MT, Martinez J, et al. Thalidomide/Dexamethasone (TD) Vs. Bortezomib (Velcade)a/Thalidomide/Dexamethasone (VTD) Vs. VBMCP/VBAD/Velcadea as Induction Regimens Prior Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Multiple Myeloma (MM): Results of a Phase III PETHEMA/GEM Trial. Blood. 2009;114(22):130. doi: 10.1182/blood.v114.22.130.130.
  48. Rosinol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: A randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589–96. doi: 10.1182/blood-2012-02-408922.
  49. Qu X, Chen L, Qiu H, et al. Extramedullary manifestation in multiple myeloma bears high incidence of poor cytogenetic aberration and novel agents resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/787809.
  50. Paubelle E, Coppo P, Garderet L, et al. Complete remission with bortezomib on plasmocytomas in an end-stage patient with refractory multiple myeloma who failed all other therapies including hematopoietic stem cell transplantation: Possible enhancement of graft-vs-tumor effect. Leukemia. 2005;19(9):1702–4. doi: 10.1038/sj.leu.2403855.
  51. Krauth M-T, Bankier A, Valent P, et al. Sustained remission including marked regression of a paravertebral plasmacytoma in a patient with heavily pretreated, relapsed multiple myeloma after treatment with bortezomib. Leuk Res. 2005;29(12):1473–7. doi: 10.1016/j.leukres.2005.05.003.
  52. Rosinol L, Cibeira MT, Uriburu C, et al. Bortezomib: An effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2006;76(5):405–8. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2462.x.
  53. Katodritou E, Gastari V, Verrou E, et al. Extramedullary (EMP) relapse in unusual locations in multiple myeloma: Is there an association with precedent thalidomide administration and a correlation of special biological features with treatment and outcome? Leuk Res. 2009;33(8):1137–40. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.036.
  54. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaSphere. 2021;5(2):e528. doi: 10.1097/HS9.0000000000000528.
  55. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(5):548–67. doi: 10.1002/ajh.25791.
  56. Nakazato T, Suzuki K, Mihara A, et al. Refractory plasmablastic type myeloma with multiple extramedullary plasmacytomas and massive myelomatous effusion: Remarkable response with a combination of thalidomide and dexamethasone. Intern Med. 2009;48(20):1827–32. doi: 10.2169/internalmedicine.48.2142.
  57. Blade J, Perales M, Rosinol L, et al. Thalidomide in multiple myeloma: Lack of response of soft-tissue plasmacytomas. Br J Haematol. 2001;113(2):422–4. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02765.x.
  58. Rosinol L, Esteve J, Rozman M, et al. Extramedullary myeloma escapes the effect of thalidomide. Haematologica. 2004;89(7):832–6.
  59. Calvo-Villas JM, Alegre A, Calle C, et al. Lenalidomide is effective for extramedullary disease in relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol. 2011;87(3):281–4. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01644.x.
  60. Short KD, Rajkumar SV, Larson D, et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia. 2011;25(6):906–8. doi: 10.1038/leu.2011.29.
  61. Muchtar E, Gatt ME, Rouvio O, et al. Efficacy and safety of salvage therapy using Carfilzomib for relapsed or refractory multiple myeloma patients: A multicentre retrospective observational study. Br J Haematol. 2016;172(1):89–96. doi: 10.1111/bjh.13799.
  62. Zhou X, Fluchter P, Nickel K, et al. Carfilzomib Based Treatment Strategies in the Management of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with Extramedullary Disease. Cancers (Basel). 2020;12(4):1035. doi: 10.3390/cancers12041035.
  63. Chng WJ, Goldschmidt H, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib-dexamethasone vs bortezomib-dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma by cytogenetic risk in the phase 3 study ENDEAVOR. Leukemia. 2017;31(6):1368–74. doi: 10.1038/leu.2016.390.
  64. Jimenez-Segura R, Fernandez De Larrea C, Cibeira M, et al. Efficacy of Novel Agents on Soft-Tissue Plasmacytomas in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Blood. 2016;128(22):5709. doi: 10.1182/blood.v128.22.5709.5709.
  65. Wu P, Davies FE, Boyd K, et al. The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome of myeloma. Leuk Lymphoma. 2009;50(2):230–5. doi: 10.1080/10428190802657751.
  66. Gagelmann N, Eikema D-J, Iacobelli S, et al. Impact of extramedullary disease in patients with newly diagnosed multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: a study from the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Haematologica. 2018;103(5):890–7. doi: 10.3324/haematol.2017.178434.
  67. Tsang RW, Campbell BA, Goda JS, et al. Critical Review Radiation Therapy for Solitary Plasmacytoma and Multiple Myeloma: Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group Radiation Oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(4):794–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.009.
  68. Ailawadhi S, Frank R, Ailawadhi M, et al. Utilization of radiation therapy in multiple myeloma: trends and changes in practice. Ann Hematol. 2021;100(3):735–41. doi: 10.1007/s00277-020-04371-1.
  69. Rades D, Conde-Moreno AJ, Cacicedo J, et al. Excellent outcomes after radiotherapy alone for malignant spinal cord compression from myeloma. Radiol Oncol. 2016;50(3):337–40. doi: 10.1515/raon-2016-0029.
  70. Gaube A, Nica SG, Dobrea C, et al. Radiation response of soft-tissue extramedullary plasmacytoma in multiple myeloma—A case report. Clin Case Reports. 2021;9(11):e05084. doi: 10.1002/ccr3.5084.
  71. Goranova-Marinova V, Yaneva M, Deneva T, et al. Multiple myeloma with advanced bone disease and low tumor burden – different clinical presentation but similar outcome after bortezomib-based therapy and radiotherapy. Acta Clin Croat. 2017;56(2):262–8. doi: 10.20471/acc.2017.56.02.09.

Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.И. Енукашвили1,2,3, Л.А. Белик1,2,3, И.И. Кострома1, Н.Ю. Семенова1, В.А. Балашова1, Д.В. Барам1, С.В. Грицаев1, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 Центр клеточных технологий «Покровский», Большой пр-т В.О., д. 85, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1949106

Для переписки: Натэлла Иосифовна Енукашвили, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(965)085-93-25; e-mail: natellae@gmail.com

Для цитирования: Енукашвили Н.И., Белик Л.А., Кострома И.И. и др. Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):294–302.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-294-302

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить уровни экспрессии генов семейства WNT в мезенхимальных стромальных клетках (МСК) гемопоэтической ниши костного мозга (КМ) у больных множественной миеломой (ММ) и здоровых доноров.

Материалы и методы. В исследование включено 12 пациентов с ММ после стандартной индукционной терапии на основе бортезомиба. Пациенты были в возрасте 49–71 год (медиана 61 год). Эффективность лечения оценивали в соответствии с критериями Международной группы по изучению ММ (IMWG). Выделены следующие группы пациентов: с полным и частичным ответом (ПЧО; 1-я группа, n = 9), с отсутствием ответа (2-я группа, n = 3). Кроме того, сформирована группа первичных больных (n = 2), не получавших лечения. Контрольная группа — здоровые доноры КМ (n = 3). Уровень экспрессии генов WNT и CTNNB1 определяли методом ПЦР в реальном времени на выделенной кДНК из МСК.

Результаты. В группе из 2 первичных больных два гена (WNT2B и WNT9B) значительно различались по степени экспрессии. У пациентов, не ответивших на лечение (n = 3), экспрессия гена WNT2B не определялась, а гена WNT15, напротив, была повышена. В группе ПЧО (n = 9) содержание мРНК гена WNT5A повышалось после проведенного лечения, в то время как экспрессия гена WNT3A возвращалась к норме. Уровень транскрипции гена WNT7B не различался в группах сравнения и контроля. Выявлено значимое повышение уровня экспрессии гена CTNNB1, кодирующего β-катенин, в группе ПЧО.

Заключение. Обнаруженные различия в экспрессии генов WNT2B, WNT9B и CTNNB1 в перспективе позволяют предположить возможное их использование в качестве прогностических молекулярных маркеров при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, сигнальный путь WNT, гемопоэтическая ниша, мезенхимальные стромальные клетки, прогностические маркеры.

Получено: 5 января 2023 г.

Принято в печать: 27 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8.
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow environment in multiple myeloma before and after treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. (In Russ)]
  2. Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. Мезенхимные стромальные клетки: роль в формировании гематоонкологической ниши. Цитология. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024.
    [Chubar AV, Enukashvili NI. Mesenchymal stem cells: role in the formation of hematooncological niche. Tsitologiya. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024. (In Russ)]
  3. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–11.
    [Semenova NYu, Bessmeltsev SS, Rugal VI. Biology of Hematopoietic Stem Cell Niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–11. (In Russ)]
  4. Dazzi F, Ramasamy R, Glennie S, et al. The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev. 2006;20(3):161–71. doi: 10.1016/j.blre.2005.11.002.
  5. Enukashvily NI, Semenova N, Chubar AV, et al. Pericentromeric non-coding DNA transcription is associated with niche impairment in patients with ineffective or partially effective multiple myeloma treatment. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3359. doi: 10.3390/ijms23063359.
  6. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  7. Albers J, Keller J, Baranowsky A, et al. Canonical Wnt signaling inhibits osteoclastogenesis independent of osteoprotegerin. J Cell Biol. 2013;200(4):537–49. doi: 10.1083/jcb.201207142.
  8. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751–64. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.
  9. Spencer GJ, Utting JC, Etheridge SL, et al. Wnt signalling in osteoblasts regulates expression of the receptor activator of NFκB ligand and inhibits osteoclastogenesis in vitro. J Cell Sci. 2006;119(7):1283–96. doi: 10.1242/jcs.02883.
  10. Edwards CM, Zhuang J, Mundy GR. The pathogenesis of the bone disease of multiple myeloma. Bone. 2008;42(6):1007–13. doi: 10.1016/j.bone.2008.01.027.
  11. Ling L, Nurcombe V, Cool SM. Wnt signaling controls the fate of mesenchymal stem cells. Gene. 2009;433(1–2):1–7. doi: 10.1016/j.gene.2008.12.008.
  12. Maeda K, Kobayashi Y, Udagawa N, et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012;18(3):405–12. doi: 10.1038/nm.2653.
  13. Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, et al. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20764–9. doi: 10.1073/pnas.0805133106.
  14. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
    [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  15. Meads MB, Gatenby RA, Dalton WS. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nat Rev Cancer. 2009;9(9):665–74. doi: 10.1038/nrc2714.
  16. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm. J Cell Physiol. 2009;219(2):271–5. doi: 10.1002/jcp.21690.
  17. Nakamura Y, Nawata M, Wakitani S. Expression profiles and functional analyses of wnt-related genes in human joint disorders. Am J Pathol. 2005;167(1):97–105. doi: 10.1016/s0002-9440(10)62957-4.
  18. Kobune M, Chiba H, Kato J, et al. Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism. Mol Cancer Ther. 2007;6(6):1774–84. doi: 10.1158/1535-7163.mct-06-0684.
  19. Qiang Y-W, Shaughnessy JD Jr, Yaccoby S. Wnt3a signaling within bone inhibits multiple myeloma bone disease and tumor growth. Blood. 2008;112(2):374–82. doi: 10.1182/blood-2007-10-120253.
  20. Mahtouk K, Moreaux J, Hose D, et al. Growth factors in multiple myeloma: a comprehensive analysis of their expression in tumor cells and bone marrow environment using Affymetrix microarrays. BMC Cancer. 2010;10:198. doi: 10.1186/1471-2407-10-198.
  21. Bolzoni M, Donofrio G, Storti P, et al. Myeloma cells inhibit non-canonical wnt co-receptor ror2 expression in human bone marrow osteoprogenitor cells: effect of wnt5a/ror2 pathway activation on the osteogenic differentiation impairment induced by myeloma cells. Leukemia. 2013;27(2):451–63. doi: 10.1038/leu.2012.190.
  22. Qiang Y-W, Chen Y, Stephens O, et al. Myeloma-derived Dickkopf-1 disrupts Wnt-regulated osteoprotegerin and RANKL production by osteoblasts: a potential mechanism underlying osteolytic bone lesions in multiple myeloma. Blood. 2008;112(1):196–207. doi: 10.1182/blood-2008-01-132134.
  23. Suthon S, Perkins RS, Bryja V, et al. WNT5B in Physiology and Disease. Front Cell Dev Biol. 2021;9:667581. doi: 10.3389/fcell.2021.667581.
  24. Song S, Fan G, Li Q, et al. IDH2 contributes to tumorigenesis and poor prognosis by regulating m6A RNA methylation in multiple myeloma. Oncogene. 2021;40(35):5393–402. doi: 10.1038/s41388-021-01939-7.
  25. Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007;3(1):30–8. doi: 10.1007/s12015-007-0006-6.
  26. Shi C, Chen X, Yin W, et al. Wnt8b regulates myofibroblast differentiation of lung-resident mesenchymal stem cells via the activation of Wnt/β-catenin signaling in pulmonary fibrogenesis. Differentiation. 2022;125:35–44. doi: 10.1016/j.diff.2022.03.004.
  27. Zmuda JM, Yerges LM, Kammerer CM, et al. Association analysis of WNT10B with bone mass and structure among individuals of African ancestry. J Bone Miner Res. 2009;24(3):437–47. doi: 10.1359/jbmr.081106.
  28. Wend P, Wend K, Krum SA, Miranda-Carboni GA. The role of WNT10B in physiology and disease. Acta Physiol (Oxf). 2012;204(1):34–51. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02296.x.
  29. Komori T. Regulation of proliferation, differentiation and functions of osteoblasts by Runx2. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1694. doi: 10.3390/ijms20071694.
  30. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt Signaling Regulates B Lymphocyte Proliferation through a LEF-1 Dependent Mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  31. Bunaciu RP, Tang T, Mao CD. Differential expression of Wnt13 isoforms during leukemic cell differentiation. Oncol Rep. 2008;20(1):195–201. doi: 10.3892/or.20.1.195.
  32. Richter J, Stanley EG, Ng ES, et al. WNT9A Is a Conserved Regulator of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Development. Genes (Basel). 2018;9(2):66. doi: 10.3390/genes9020066.
  33. Kirikoshi H, Sekihara H, Katoh M. Expression of WNT14 and WNT14B mRNAs in human cancer, up-regulation of WNT14 by IFNγ and up-regulation of WNT14B by β-estradiol. Int J Oncol. 2001;19(6):1221–5. doi: 10.3892/ijo.19.6.1221.
  34. Lu S, Yakirevich E, Yang D, et al. Wnt Family Member 9b (Wnt9b) Is a New Sensitive and Specific Marker for Breast Cancer. Am J Surg Pathol. 2021;45(12):1633–40. doi: 10.1097/pas.0000000000001784.
  35. Spaan I, Raymakers RA, van de Stolpe A, Peperzak V. Wnt signaling in multiple myeloma: A central player in disease with therapeutic potential. J Hematol Oncol. 2018;11(1):1–18. doi: 10.1186/s13045-018-0615-3.
  36. Van Andel H, Kocemba KA, Spaargaren M, Pals ST. Aberrant Wnt signaling in multiple myeloma: molecular mechanisms and targeting options. Leukemia. 2019;33(5):1063–75. doi: 10.1038/s41375-019-0404-1.
  37. Frenquelli M, Caridi N, Antonini E, et al. The WNT receptor ROR2 drives the interaction of multiple myeloma cells with the microenvironment through AKT activation. Leukemia. 2020;34(1):257–70. doi: 10.1038/s41375-019-0486-9.
  38. Chen X, Shi C, Cao H, et al. The hedgehog and Wnt/β-catenin system machinery mediate myofibroblast differentiation of LR-MSCs in pulmonary fibrogenesis. Cell Death Dis. 2018;9(6):639. doi: 10.1038/s41419-018-0692-9.
  39. Subramanian R, Basu D, Dutta TK. Significance of bone marrow fibrosis in multiple myeloma. Pathology. 2007;39(5):512–5. doi: 10.1080/00313020701570038.

Эффективность трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой старше 60 лет

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

И.И. Кострома1, В.А. Юдина1,2, Р.Р. Сабитова1, Е.С. Степченкова3,4, Ж.В. Чубукина1, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-54-68; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Юдина В.А., Сабитова Р.Р. и др. Эффективность трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой старше 60 лет. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):287–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-287-293

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить токсичность и эффективность высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) моложе и старше 60 лет.

Материалы и методы. Ретроспективному анализу подвергнуты данные 107 больных ММ, из которых 78 были в возрасте до 60 лет (медиана 54 года), а 29 — в возрасте 61 год и старше (медиана 63 года). Всем больным аутоТГСК проводилась в период с 2017 по 2022 г. Однократная и тандемная аутоТГСК выполнены у 92 и 15 больных соответственно. Из анализа выживаемости исключены пациенты с тандемной аутоТГСК (n = 15), выбывшие из-под наблюдения (n = 8), а также умершие в ранний посттрансплантационный период (n = 4). Для расчета выживаемости учитывалась дата проведения аутоТГСК.

Результаты. При сравнительной оценке результатов в двух возрастных группах значимое различие выявлено по числу больных, которым в индукционный период назначался иксазомиб (р = 0,019) и получавших циклофосфамид в дозе 3 г/м2 в составе режима мобилизации аутоГСК (р = 0,014), а также по дозе мелфалана 200 или 140 мг/м2 в составе режима кондиционирования (р = 0,039 и р = 0,009 соответственно). При медиане наблюдения 13 мес. (диапазон 1–57 мес.) медиана выживаемости без прогрессирования в группах ≤ 60 vs > 60 лет составила 32 и 47 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,688; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,270–1,754; p = 0,704). Медиана общей выживаемости у больных до 60 лет оказалась равной 57 мес. и не была достигнута у больных в возрасте 61 год и старше (ОР 0,689; 95% ДИ 0,169–2,803; р = 0,577).

Заключение. Учитывая полученные данные, предлагается всех больных с впервые диагностированной ММ в возрасте до 70 лет рассматривать как потенциальных кандидатов на аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, пожилые пациенты.

Получено: 7 марта 2023 г.

Принято в печать: 8 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома: диагностика и терапия (часть 1). Вестник гематологии. 2022;18(2):4–26.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma: diagnosis and therapy (part 1). Vestnik gematologii. 2022;18(2):4–26. (In Russ)]
  2. Множественная миелома. Клинические рекомендации 2020 (электронный документ). Доступно по: www.oncology-association.ru/mnozhestvennaja_myeloma.pdf. Ссылка активна на 27.02.2023.
    [Multiple myeloma. Clinical guidelines 2020 (Internet). Available from: oncology-association.ru/mnozhestvennaja_myeloma.pdf. Accessed 27.02.2023. (In Russ)]
  3. Dimopoulos M, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):309–22. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.014.
  4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(8):1086–107. doi: 10.1002/ajh.26590.
  5. Кострома И.И., Сидорова Ж.Ю., Семенова Н.Ю. и др. Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):333–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339.
    [Kostroma II, Sidorova ZhYu, Semenova NYu, et al. Potential Predictors and Response Quality after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2021;14(3):333–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339. (In Russ)]
  6. Beksac M, Hayden Upfront autologous transplantation still improving outcomes in patients with multiple myeloma. Lancet Haematol. 2023;10(2):80–2. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00360-X.
  7. Richardson P, Jacobus S, et al. Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma. N Engl J Med. 2022;387(2):132–47. doi: 10.1056/NEJMoa22049.
  8. Afram G, Chaireti R, Uttervall K, et al. Conditioning with melphalan 200 mg/m2 and subsequent ASCT improves progression-free and overall survival in elderly myeloma patients compared to standard of care. Eur J Haematol. 2022;109(6):749–54. doi: 10.1111/ejh.13861.
  9. Garderet L, Beohou E, Caillot D, et al. Upfront autologous stem cell transplantation for newly diagnosed elderly multiple myeloma patients: a prospective multicenter study. Haematologica. 2016;101(11):1390–7. doi: 10.3324/haematol.2016.150334.
  10. Ghilardi G, Pabst T, Jeker B, et al. Melphalan dose in myeloma patients ≥ 65 years of age undergoing high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: a multicentric observational registry study. Bone Marrow Transplant. 2019;54(7):1029–37. doi: 1038/s41409-018-0379-y.
  11. Kumar L, Sahoo R, Kumar S, et al. Autologous stem cell transplant for multiple myeloma: Impact of melphalan dose on the transplant outcome. Leuk Lymphoma. 2023;64(2):378–87. doi: 10.1080/10428194.2022.2148214.
  12. Mian H, Mian O, Rochwerg B, et al. Autologous stem cell transplant in older patients (age ≥ 65) with newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis. J Geriatr Oncol. 2020;11(1):93–9. doi: 10.1016/j.jgo.2019.05.014.
  13. Pawlyn C, Cairns D, Menzies T, et al. Autologous stem cell transplantation is safe and effective for fit older myeloma patients: exploratory results from the Myeloma XI trial. Haematologica 2022;107(1):231–42. doi: 10.3324/haematol.2020.262360.
  14. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Retrospective Survival Analysis of Multiple Myeloma Patients after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79. (In Russ)]
  15. Жернякова А.А., Ионова Т.И., Грицаев С.В. Оценка качества жизни при множественной миеломе и ее интерпретация в клинической практике. Вестник межнационального центра исследования качества жизни. 2021;37–38:69–79.
    [Zhernyakova AA, Ionova TI, Gritsaev SV. Quality of life assessment in patients with multiple myeloma and its interpretation in clinical practice. Vestnik mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2021;37–38:69–79. (In Russ)]
  16. Жернякова А.А., Кострома И.И., Рыбакова Л.П. и др. Параметры качества жизни, тяжесть симптомов и концентрация малонового диальдегида в сыворотке крови у пациентов с множественной миеломой в посттрансплантационном периоде. Вестник гематологии. 2020;16(2):36–43.
    [Zhernyakova AA, Kostroma II, Rybakova LP, et al. Quality of life, symptom burden, and serum malonic dialdehyde concentration in multiple myeloma patients after stem cell transplantation. Vestnik gematologii. 2020;16(2):36–43. (In Russ)]
  17. Nunnelee J, Cottini F, Zhao Q, et al. Improvement in post-autologous stem cell transplant survival of multiple myeloma patients: a long-term institutional experience. Cancers (Basel). 2022;14(9):2277. doi: 10.3390/cancers14092277.
  18. Revannasiddaiah S, Nagaraju P, Palassery R, et al. The limited use of autologous hematopoietic stem cell transplant for fit older patients with multiple myeloma in India: a retrospective analysis. J Egypt Natl Canc Inst. 2022;34(1):21. doi: 10.1186/s43046-022-00123-6.
  19. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple Myeloma. Version 3.2023 (Internet). Available from: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf (accessed 27.02.2023).
  20. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Hematopoietic Stem Cell Collection in Multiple Myeloma Patients: Influence of the Lenalidomide-Based Therapy and Mobilization Regimen Prior to Auto-HSCT. Clinical oncohematology. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197. (In Russ)]
  21. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Факторы, связанные с эффективной заготовкой и приживлением аутотрансплантата у пациентов с множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):32–6. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-32-36.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Factors Associated with Efficient Harvesting and Engraftment of Auto-Transplants in Multiple Myeloma Patients. Clinical oncohematology. 2019;12(1):32–6. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-32-36. (In Russ)]
  22. Auner H, Iacobelli S, Sbianchi G, et al. Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the Collaboration to collect autologous transplant outcomes in lymphoma and myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party. Haematologica. 2018;103(3):514–21. doi: 10.3324/haematol.2017.181339.
  23. Straka C, Salwender H, Knop S, et al. Full or intensity-reduced high-dose melphalan and single or double autologous stem cell transplant with or without bortezomib consolidation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Eur J Haematol. 2021;107(5):529–42. doi: 10.1111/ejh.13690.

Перспективы применения иммуномодулирующих препаратов и модуляторов цереблон Е3-лигазы в лечении множественной миеломы

ОБЗОРЫ , , , , ,

С.В. Семочкин1,2

1 МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Сергей Вячеславович Семочкин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В. Перспективы применения иммуномодулирующих препаратов и модуляторов цереблон Е3-лигазы в лечении множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):229–41.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-229-241

РЕФЕРАТ

За последние десятилетия прогресс в лечении множественной миеломы (ММ) связан с лучшим пониманием биологии этого заболевания и внедрением в практику новых классов лекарственных средств, таких как иммуномодулирующие препараты (IMiD), ингибиторы протеасом (ИП) и моноклональные антитела (МАТ). Современные IMiD (леналидомид, помалидомид) являются производными талидомида, которые, несмотря на сходство химической структуры, проявляют лишь относительную перекрестную резистентность. Леналидомид — иммуномодулятор 2-го поколения с высокой противоопухолевой активностью и благоприятным профилем безопасности. В 2006 г. применение леналидомида в комбинации с дексаметазоном (схема Rd) было одобрено FDA (США) для лечения рецидивов/рефрактерной MM, а через 9 лет, в 2015 г., — для впервые диагностированной ММ. В 2015–2019 гг. для лечения рецидивов MM были разработаны схемы, построенные на комбинации Rd с бортезомибом (VRd), карфилзомибом (KRd), иксазомибом (IRd), элотузумабом (ERd) и даратумумабом (DRd), — так называемые триплеты. Помалидомид — препарат 3-го поколения, используемый у пациентов с рефрактерностью к леналидомиду. Для лечения пациентов с рецидивами/рефрактерной ММ, которые получили не менее двух линий терапии, включавших леналидомид и бортезомиб, в практику внедрены схемы из трех препаратов на основе помалидомида и дексаметазона в комбинации с элотузумабом (EPd), изатуксимабом (Isa-Pd) и даратумумабом (DPd). В 2010 г. была открыта молекулярная мишень действия IMiD — белок цереблон (CRBN), входящий в ферментный комплекс CRBN E3-лигазы. Понимание данного механизма позволило создать новое семейство производных талидомида, получившее название модуляторов CRBN E3-лигазы (CELMoD). Два препарата этой группы (ибердомид, мезигдомид) в исследованиях I–II фазы продемонстрировали обнадеживающую активность при ММ с рефрактерностью к трем классам противоопухолевых препаратов (IMiD, ИП и анти-CD38 МАТ). Фокус представленного обзора направлен на проспективные исследования IMiD и CELMoD на разных этапах лечения ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, иммуномодулирующие препараты, модуляторы цереблон Е3-лигазы, леналидомид, помалидомид, ибердомиб, мезигдомид.

Получено: 25 января 2023 г.

Принято в печать: 28 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.
    [Mendeleeva LP, Votjakova OM, Rehtina IG, et al. Multiple myeloma. Clinical recommendations. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
  2. Usmani SZ, Hoering A, Cavo M, et al. Clinical predictors of long-term survival in newly diagnosed transplant eligible multiple myeloma—An IMWG Research Project. Blood Cancer J. 2018;8(12):123. doi: 10.1038/s41408-018-0155-7.
  3. Rajkumar SV. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematol Oncol. 2019;37(Suppl 1):62–5. doi: 10.1002/hon.2586.
  4. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы. Онкогематология. 2010;(1):21–31. doi: 10.17650/1818-8346-2010-0-1-.
    [Semochkin SV. Biological basis of immunomodulatory preparations using in treatment of multiple myeloma. Oncohematology. 2010;(1):21–31. doi: 10.17650/1818-8346-2010-0-1-. (In Russ)]
  5. Lenz W, Knapp K. Thalidomide embryopathy. Dtsch Med Wochenschr. 1962;87(24):1232–42. doi: 10.1055/s-0028-1111892.
  6. Kelsey Thalidomide update: regulatory aspects. Teratology. 1988;38(3):221–6. doi: 10.1002/tera.1420380305.
  7. Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: Identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood. 2001;98(2):492–4. doi: 10.1182/blood.v98.2.492.
  8. Torre CD, Zambello R, Cacciavillani M, et al. Lenalidomide long-term neurotoxicity: Clinical and neurophysiologic prospective study. Neurology. 2016;87(11):1161–6. doi: 10.1212/WNL.0000000000003093.
  9. Fotiou D, Gavriatopoulou M, Terpos E, Dimopoulos MA. Pomalidomide- and dexamethasone-based regimens in the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221090089. doi: 10.1177/20406207221090089.
  10. Charlinski G, Vesole DH, Jurczyszyn A. Rapid Progress in the Use of Immunomodulatory Drugs and Cereblon E3 Ligase Modulators in the Treatment of Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(18):4666. doi: 10.3390/cancers13184666.
  11. Barankiewicz J, Salomon-Perzynski A, Misiewicz-Krzeminska I, Lech-Maranda E. CRL4CRBN E3 Ligase Complex as a Therapeutic Target in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2022;14(18):4492. doi: 10.3390/cancers14184492.
  12. Mori T, Ito T, Liu S, et al. Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon. Sci Rep. 2018;8(1):1294. doi: 10.1038/s41598-018-19202-7.
  13. Kronke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301–5. doi: 10.1126/science.1244851.
  14. Lu G, Middleton RE, Sun H, et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014;343(6168):305–9. doi: 10.1126/science.1244917.
  15. Read KA, Jones DM, Freud AG, Oestreich KJ. Established and emergent roles for Ikaros transcription factors in lymphoid cell development and function. Immunol Rev. 2021;300(1):82–99. doi: 10.1111/imr.12936.
  16. Bjorklund CC, Lu L, Kang J, et al. Rate of CRL4(CRBN) substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells by regulation of c-Myc and IRF4. Blood Cancer J. 2015;5(10):e354. doi: 10.1038/bcj.2015.66.
  17. Harada T, Ozaki S, Oda A, et al. Association of Th1 and Th2 cytokines with transient inflammatory reaction during lenalidomide plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. Int J Hematol. 2013;97(6):743–8. doi: 10.1007/s12185-013-1321-0.
  18. Gandhi AK, Kang J, Havens CG, et al. Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co-stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4 (CRBN). Br J Haematol. 2014;164(6):811–21. doi: 10.1111/bjh.12708.
  19. Lagrue K, Carisey A, Morgan DJ, et al. Lenalidomide augments actin remodeling and lowers NK-cell activation thresholds. Blood. 2015;126(1):50–60. doi: 10.1182/blood-2015-01-625004.
  20. Davies FE, Raje N, Hideshima T, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood. 2001;98(1):210–6. doi: 10.1182/blood.V98.1.210.
  21. Fabro S, Schumacher H, Smith RL, et al. The metabolism of thalidomide: some biological effects of thalidomide and its metabolites. Br J Pharmacol Chemother. 1965;25(2):352–62. doi: 10.1111/j.1476-5381.1965.tb02055.x.
  22. Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H. Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders. Chem Soc Rev. 2022;51(15):6234–50. doi: 10.1039/d2cs00116k.
  23. Connarn JN, Hwang R, Gao Y, et al. Population Pharmacokinetics of Lenalidomide in Healthy Volunteers and Patients With Hematologic Malignancies. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(5):465–73. doi: 10.1002/cpdd.372.
  24. Kronke J, Fink EC, Hollenbach PW, et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS. Nature. 2015;523(7559):183–8. doi: 10.1038/nature14610.
  25. Li Y, Wang X, O’Mara E, et al. Population pharmacokinetics of pomalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma with various degrees of impaired renal function. Clin Pharmacol. 2017;9:133–45. doi: 10.2147/CPAA.S144606.
  26. Shimizu N, Asatsuma-Okumura T, Yamamoto J, et al. PLZF and its fusion proteins are pomalidomide-dependent CRBN neosubstrates. Commun Biol. 2021;4(1):1277. doi: 10.1038/s42003-021-02801-y.
  27. Kasserra C, Assaf M, Hoffmann M, et al. Pomalidomide: evaluation of cytochrome P450 and transporter-mediated drug-drug interaction potential in vitro and in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2015;55(2):168–78. doi: 10.1002/jcph.384.
  28. Matyskiela ME, Zhang W, Man HW, et al. A cereblon modulator (CC-220) with improved degradation of Ikaros and Aiolos. J Med Chem. 2018;61(2):535–42. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01921.
  29. Gooding S, Ansari-Pour N, Towfic F, et al. Multiple cereblon genetic changes are associated with acquired resistance to lenalidomide or pomalidomide in multiple myeloma. Blood. 2021;137(2):232–7. doi: 10.1182/blood.2020007081.
  30. Durie BGM, Hoering A, Sexton R, et al. Longer term follow-up of the randomized phase III trial SWOG S0777: bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs. lenalidomide and dexamethasone in patients (Pts) with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant (ASCT). Blood Cancer J. 2020;10(5):53. doi: 10.1038/s41408-020-0311-8.
  31. Perrot A, Lauwers-Cances V, Cazaubiel T, et al. Early versus late autologous stem cell transplant in newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up analysis of the IFM 2009 trial. Blood. 2020;136(Suppl 1):39. doi: 10.1182/blood-2020-134538.
  32. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) ± autologous stem cell transplantation (ASCT) and R maintenance to progression for newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): The phase 3 DETERMINATION trial. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA4. doi: 10.1200/jco.2022.40.17_suppl.lba4.
  33. Kumar SK, Jacobus SJ, Cohen AD, et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1317–30. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30452-6.
  34. Tan C, Nemirovsky D, Derkach A, et al. Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (KRd) Vs Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) As Induction Therapy in Newly Diagnosed High-Risk Multiple Myeloma. Blood. 2022;140(Suppl 1):1817–9. doi: 10.1182/blood-2022-169161.
  35. Gay F, Musto P, Rota-Scalabrini D, et al. Carfilzomib with cyclophosphamide and dexamethasone or lenalidomide and dexamethasone plus autologous transplantation or carfilzomib plus lenalidomide and dexamethasone, followed by maintenance with carfilzomib plus lenalidomide or lenalidomide alone for patients with newly diagnosed multiple myeloma (FORTE): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1705–20. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00535-0.
  36. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40.
    [Semochkin SV. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Oncohematology. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40. (In Russ)]
  37. Goldschmidt H, Mai EK, Bertschet U, et al. Elotuzumab in Combination with Lenalidomide, Bortezomib, Dexamethasone and Autologous Transplantation for Newly-Diagnosed Multiple Myeloma: Results from the Randomized Phase III GMMG-HD6 Trial. Blood. 2021;138(Suppl 1):486. doi: 10.1182/blood-2021-147323.
  38. Usmani SZ, Hoering A, Ailawadhi S, et al. Bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone with or without elotuzumab in patients with untreated, high-risk multiple myeloma (SWOG-1211): primary analysis of a randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021;8(1):e45–e54. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30354-9.
  39. Laubach JP, Kaufman JL, Sborov DW, et al. Daratumumab (DARA) plus lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) in patients (Pts) with transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): updated analysis of Griffin after 24 months of maintenance. Blood. 2021;138 (Suppl 1):79. doi: 10.1182/blood-2021-149024.
  40. Goldschmidt H, Mai EK, Bertsch U, et al. Addition of isatuximab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed, transplantation-eligible patients with multiple myeloma (GMMG-HD7): part 1 of an open-label, multicentre, randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2022;9(11):e810–e821. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00263-0.
  41. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2017;35(29):3279–89. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6679.
  42. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, et al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):57–73. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30687-9.
  43. Pawlyn C, Menzies T, Davies FE, et al. Defining the Optimal Duration of Lenalidomide Maintenance after Autologous Stem Cell Transplant – Data from the Myeloma XI Trial. Blood. 2022;140(Suppl 1):1371–2. doi: 10.1182/blood-2022-165376.
  44. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood. 2018;131(3):301–10. doi: 10.1182/blood-2017-07-795047.
  45. Facon T, Venner CP, Bahlis NJ, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2021;137(26):3616–28. doi: 10.1182/blood.2020008787.
  46. Kumar SK, Moreau P, Bahlis NJ, et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Updated Analysis of the Phase 3 Maia Study. Blood. 2022;140(Suppl 1):10150–3. doi: 10.1182/blood-2022-163335.
  47. Moreau P, Kumar SK, Miguel JS, et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e105–e118. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30756-7.
  48. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621–34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
  49. Richardson PG, Kumar SK, Masszi T, et al. Final Overall Survival Analysis of the TOURMALINE-MM1 Phase III Trial of Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2021;39(22):2430–42. doi: 10.1200/JCO.21.00972.
  50. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621–31. doi: 10.1056/NEJMoa1505654.
  51. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al. Elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in RRMM: final overall survival results from the phase 3 randomized ELOQUENT-2 study. Blood Cancer J. 2020;10(9):91. doi: 10.1038/s41408-020-00357-4.
  52. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142–52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321.
  53. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2018;36(8):728–34. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032.
  54. Bahlis NJ, Dimopoulos MA, White DJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. 2020;34(7):1875–84. doi: 10.1038/s41375-020-0711-6.
  55. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with previously treated multiple myeloma: overall survival results from phase 3 POLLUX trial. Hemasphere. 2022;6(Suppl):13. doi: 10.1097/01.HS9.0000829592.26407.09.
  56. Manda S, Yimer HA, Noga SJ, et al. Feasibility of Long-term Proteasome Inhibition in Multiple Myeloma by in-class Transition From Bortezomib to Ixazomib. Сlin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(11):e910–e925. doi: 10.1016/j.clml.2020.06.024.
  57. Бессмельцев С.С. Режимы на основе помалидомида и дексаметазона при лечении рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломы. Вестник гематологии. 2022;18(4):4–20.
    [Bessmeltsev SS. Pomalidomide- and dexamethasone-based regimens in the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2022;18(4):4–20. (In Russ)]
  58. Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):781–94. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.
  59. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):801–12. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00128-5.
  60. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Subcutaneous daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone (D-Pd) versus pomalidomide and dexamethasone (Pd) alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): overall survival results from the phase 3 APOLLO study. Blood. 2022;140(Suppl 1):7272–4. doi 10.1182/blood-2022–163483.
  61. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10214):2096–107. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.
  62. Richardson PG, Perrot A, San-Miguel J, et al. Isatuximab Plus Pomalidomide/Low-Dose Dexamethasone Versus Pomalidomide/Low-Dose Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (ICARIA-MM): Characterization of Subsequent Antimyeloma Therapies. Blood. 2022;140(Suppl 1):608–10. doi: 10.1182/blood-2022-159710.
  63. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2018;379(19):1811–22. doi: 10.1056/NEJMoa1805762.
  64. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Final Overall Survival Analysis From the Randomized Phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):568–78. doi: 10.1200/JCO.21.02815.
  65. Pasvolsky O, Yeshurun M, Fraser R, et al. Maintenance therapy after second autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma. A CIBMTR analysis. Bone Marrow Transplant. 2022;57(1):31–7. doi: 10.1038/s41409-021-01455-y.
  66. Garderet L, Kuhnowski F, Berge В, et al. Phase II Study of the Combination of Pomalidomide with Dexamethasone As Maintenance Therapy after First Relapse Treatment with PCD Followed or Not By Autologous Stem Cell Transplant in Multiple Myeloma Patients. Blood. 2021;138(Suppl 1):2753. doi: 10.1182/blood-2021-152136.
  67. Thakurta A, Pierceall WE, Amatangelo MD, et al. Developing next generation immunomodulatory drugs and their combinations in multiple myeloma. Oncotarget. 2021;12(15):1555–63. doi: 10.18632/oncotarget.27973.
  68. Ye Y, Gaudy A, Schafer P, et al. First-in-Human, Single- and Multiple-Ascending-Dose Studies in Healthy Subjects to Assess Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety/Tolerability of Iberdomide, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(5):471–85. doi: 10.1002/cpdd.869.
  69. You W, Pang J. Pharmacokinetics, bioavailability and metabolism of CC-92480 in rat by liquid chromatography combined with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr. 2021;35(9):e5139. doi: 10.1002/bmc.5139.
  70. Van de Donk NWC, Popat R, Hulin C, et al. Results from CC-220-MM-001 Dose-expansion Phase of Iberdomide plus Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Hemasphere. 2022;6:14–5. doi: 10.1097/01.HS9.0000829600.37424.88.
  71. Lonial S, Abdallah A, Anwer F, et al. Iberdomide (IBER) in Combination with Dexamethasone (DEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results from the Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA)-Exposed Cohort of the CC-220-MM-001 Trial. Blood. 2022;140(Suppl 1):4398–400. doi: 10.1182/blood-2022-158180.
  72. Richardson PG, Trudel S, Quach H, et al. Mezigdomide (CC-92480), a Potent, Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD), Combined with Dexamethasone (DEX) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Preliminary Results from the Dose-Expansion Phase of the CC-92480-MM-001 Trial. Blood. 2022;140(Suppl 1):1366–8. doi: 10.1182/blood-2022-157945.
  73. Семочкин С.В. Механизмы действия противоопухолевых иммуномодуляторов — от тератогенности к терапии множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2022;67(2):240–60. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-2-240-260.
    [Semochkin SV. Mechanisms of action of immunomodulatory drugs — from teratogenicity to treatment of multiple myeloma. Russian journal of hematology and transfusiology. 2022;67(2):240–60. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-2-240-260. (In Russ)]

Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ , , , ,

Н.А. Романенко, Е.Р. Шилова, Л.В. Стельмашенко, Е.И. Кайтанджан, А.В. Кулешова, Н.П. Стижак, В.Н. Чеботкевич, С.В. Сидоркевич, С.В. Грицаев, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Николай Александрович Романенко, д-р мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-58-57; e-mail: rom-nik@yandex.ru

Для цитирования: Романенко Н.А., Шилова Е.Р., Стельмашенко Л.В. и др. Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):101–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-101-108

РЕФЕРАТ

Обоснование. Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 (COVID-19) относится к особо опасным респираторным заболеваниям, характеризуется полиорганными нарушениями с преимущественным поражением респираторного тракта и летальностью в популяции 2–5 %. Однако у онкогематологических пациентов, получавших противоопухолевое лечение, летальность значительно выше.

Цель. Провести анализ исходов COVID-19 у пациентов с гематологическим злокачественными опухолями, получавших лекарственное противоопухолевое лечение.

Материалы и методы. Анализ течения COVID-19 проводили у 32 пациентов с опухолями системы крови в возрасте 31–81 год (медиана 62 года). Начало заболевания устанавливалось от даты первого положительного ПЦР-теста на COVID-19. Пациентов переводили в специализированный инфекционный стационар для лечения новой коронавирусной инфекции. Наличие пневмонии подтверждалось с помощью стандартной рентгенографии и КТ. Осуществляли мониторинг сатурации крови, температуры тела, ЭКГ, частоты дыхания. Средняя и тяжелая степени течения COVID-19 отмечались у 17 (53,1 %) из 32 пациентов. У 15 (46,9 %) больных состояние расценивалось как удовлетворительное. Для сравнения выделена контрольная группа пациентов (n = 28) в возрасте 32–79 лет (медиана 63 года) с гематологическими злокачественными опухолями, но без COVID-19.

Результаты. Из 32 больных, включенных в анализ, на фоне нарастающей дыхательной и полиорганной недостаточности умерло 9 (28,1 %) на 3–17-й день (в среднем через 8,6 ± 4,6 дня) от даты первого положительного ПЦР-теста на COVID-19. Летальные исходы констатированы преимущественно у больных множественной миеломой (n = 5), а также у 1 пациента с макроглобулинемией Вальденстрема. В контрольной группе (n = 28) с аналогичными гематологическими опухолями без COVID-19 летальные исходы в течение 12 мес. наблюдения имели место у 3 (10,7 %) пациентов. В качестве иллюстрации в статье представлено клиническое наблюдение течения коронавирусной инфекции у пациента с макроглобулинемией Вальденстрема — заболевания из группы моноклональных гаммапатий с преимущественным поражением костного мозга.

Заключение. COVID-19 является особо опасным вирусным заболеванием с высокой летальностью у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями, особенно из категории плазмоклеточных дискразий.

Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, множественная миелома, пневмония, тромбоз, сатурация крови, макроглобулинемия Вальденстрема.

Получено: 6 июля 2022 г.

Принято в печать: 3 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 15 (22.02.2022), 245 с. [электронный документ]. Доступно по: www.ВМР_COVID-19_V15.pdf. Ссылка активна на 23.05.2022.
    [Interim methodological guidelines. Prophylaxis, diagnosis, and treatment of new coronavirus infection COVID-19. Version 15 (22.02.2022), 245 p. (Internet) Available from: www.ВМР_COVID-19_V15.pdf. Accessed 23.05.2022. (In Russ)]
  2. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199–207. doi: 10.1056/NEJMoa2001316.
  3. Баклаушев В.П., Кулемзин С.В., Горчаков А.А. и др. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. 2020;11(1):7–20. doi: 10.17816/clinpract
    [Baklaushev VP, Kulemzin SV, Gorchakov АА, et al. COVID-19. Etiology, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment. Journal of clinical practice. 2020;11(1):7–20. doi: 10.17816/clinpract26339. (In Russ)]
  4. Болевич C.Б., Болевич С.С. Комплексный механизм развития СOVID-19. Сеченовский вестник. 2020;11(2):50–61. doi: 10.47093/2218-7332.2020.11.2.50-61.
    [Bolevich SB, Bolevich SS. Complex mechanism of COVID-19 development. Sechenov medical journal. 2020;11(2):50–61. doi: 10.47093/2218-7332.2020.11.2.50-61. (In Russ)]
  5. Поддубная И.В., Тумян Г.С., Трофимова О.П. и др. Особенности ведения онкогематологических пациентов в условиях пандемии СОVID-19. Современная онкология. 2020;22(3):45–58. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200152.
    [Poddubnaya IV, Tumian GS, Trofimova OP, et al. Features of management of oncohematological patients in the context of the COVID-19 pandemic. Journal of modern oncology. 2020;22(3):45–58. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200152. (In Russ)]
  6. Кулешова А.В., Искова И.И., Киселева Е.Е., Чеботкевич В.Н. Респираторные вирусные инфекции, в т. ч. вызванные коронавирусами, у онкологических и онкогематологических больных. Медицинский академический журнал. 2021;21(3):117–20. doi: 10.17816/MAJ
    [Kuleshova AV, Iskova II, Kiseleva EE, Chebotkevich VN. Respiratory viral infections including caused by coronaviruses, in oncological and oncohematological patients. Medical academic journal. 2021;21(3):117–20. doi: 10.17816/MAJ78565. (In Russ)]
  7. Mato A, Roeker L, Lamanna N, et al. Outcomes of COVID-19 in patients with CLL: a multicenter international experience. Blood. 2020;136(10):1134–43. doi: 10.1182/blood.2020006965.
  8. The Lancet Oncology. COVID-19 and cancer: 1 year on. Lancet Oncol. 2021;22(4):411. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00148-0.
  9. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 3 (03.03.2020), 62 с. [электронный документ]. Доступно по: www.ВМР_COVID-19_V3.pdf. Ссылка активна на 07.06.2022.
    [Interim methodological guidelines. Prophylaxis, diagnosis, and treatment of new coronavirus infection COVID-19. Version 3 (03.03.2020), 62 p. (Internet) Available from: www.ВМР_COVID-19_V3.pdf. Accessed 07.06.22. (In Russ)]
  10. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Чечеткин А.В. Коррекция иммунного статуса пациентов иммуноглобулином человека для внутривенного введения. Казанский медицинский журнал. 2017;98(5):775–83. doi: 10.17750/KMJ2017-775.
    [Romanenko NA, Bessmeltsev SS, Chechetkin AV. Correction of patients’ immune status with human intravenous immunoglobulin. Kazan medical journal. 2017;98(5):775–83. doi: 10.17750/KMJ2017-775. (In Russ)]
  11. Mouthon L, Fermand JP, GottenbergE. Management of secondary immune deficiencies: what is the role of immunoglobulins? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(Suppl 2):S56–S67. doi: 10.1097/01.all.0000433132.16436.b5.
  12. Pratt G, Goodyear O, Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2007;138(5):563–79. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06705.x.
  13. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

И.И. Кострома1, А.С. Жук2, Ж.Ю. Сидорова1,3, Р.Р. Сабитова1, А.Ю. Аксенова4, О.Б. Белопольская4, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

3 ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова НИЦ “Курчатовский институт”», микрорайон Орлова роща, д. 1, Гатчина, Ленинградская область, Российская Федерация, 188300

4 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жук А.С., Сидорова Ж.Ю. и др. Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):88–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-88-95

РЕФЕРАТ

Цель. Промежуточный анализ результатов применения режимов кондиционирования, включающих карфилзомиб либо тиотепу, в сравнении со стандартным режимом мелфалана в дозе 200 мг/м2 у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов 67 однократных аутоТГСК, выполненных в период с 2017 по 2021 г. Сравнивались варианты ответа согласно критериям IWMG в пред- и посттрансплантационный периоды, а также показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) больных ММ. Назначались три варианта режимов кондиционирования: мелфалан в дозе 200 мг/м2 (Mel200), мелфалан в комбинации с карфилзомибом (Mel/Karfil) и мелфалан в комбинации с тиотепой (Mel/Thio). В дополнительной выборке из 12 больных ММ методом секвенирования следующего поколения проведен поиск наследуемых и соматических мутаций, связанных с эффективностью ингибиторов протеасом. Для этого использовали ДНК лимфоцитов периферической крови и плазматических клеток костного мозга.

Результаты. Установлена сопоставимость показателей медианы ВБП в группах больных ММ, у которых использовались режимы кондиционирования Mel200 (n = 40) и Mel/Karfil (n = 10), — 32 и 23 мес. соответственно (p = 0,241). Медиана ОВ в этих группах не достигнута, кривые без статистически значимых различий (p = 0,050). Из 10 больных ММ, получавших комбинацию Mel/Karfil, у 6 доза мелфалана составила 140 мг/м2, у остальных 4 — 200 мг/м2. Частота полного ответа (ПО) в группах Mel200 и Mel/Karfil увеличилась в 2 раза после выполнения аутоТГСК — с 35,5 до 74,2 % и с 25 до 50 % соответственно. Наихудшие показатели медианы ВБП и ОВ оказались в группе с режимом кондиционирования Mel/Thio — 12 и 17 мес. соответственно, а частота ПО после аутоТГСК не изменилась. Наилучшая медиана ВБП ассоциировалась с ПО, нежели с очень хорошим частичным и частичным ответом после аутоТГСК, — 48, 21 и 23 мес. соответственно (p = 0,001). Экзомное секвенирование ДНК лимфоцитов периферической крови и костномозговых плазматических клеток показало наличие полиморфных вариантов в генах, связанных с ответом на противоопухолевые лекарственные препараты.

Заключение. Использование в составе режима кондиционирования Mel/Karfil мелфалана в редуцированной дозе 140 мг/м2 и статистическая сопоставимость с режимом Mel200 позволяют предположить эффективность данной комбинации у больных ММ со сниженной функцией почек, что требует подтверждения. Отсутствие преимущества комбинированного режима кондиционирования по сравнению со стандартным может быть следствием потери чувствительности плазматических клеток к ингибиторам протеасом. Полученные данные дают основание для модификации исследовательского протокола с акцентом на изучение эффективности и безопасности режима кондиционирования Mel/Karfil с дозой мелфалана 200 мг/м2 в зависимости от биологического фенотипа плазматических клеток.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, мелфалан, карфилзомиб, тиотепа.

Получено: 15 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  3. Goicoechea E, Puig N, Cedenae MT, et al. Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard- and high-risk myeloma. Blood. 2021;137(1):49–60. doi: 1182/blood.2020006731
  4. Goel U, Usmani S, Kumar S. Current approaches to management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Haematol. 2022;97(Suppl 1):S3–S25. doi: 1002/ajh.26512.
  5. Palumbo A, Bringhen S, Bruno B, et al. Melphalan 200 mg/m2 versus melphalan 100 mg/m2 in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(10):1873–9. doi: 1182/blood-2009-09-241737.
  6. Saini N, Bashir O, Milton D, et al. Busulfan and melphalan conditioning is superior to melphalan alone in autologous stem cell transplantation for high-risk MM. Blood Adv. 2020;4(19):4834–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002590.
  7. Farag S, Bacher U, Jeker B, et al. Adding bendamustine to melphalan before ASCT improves CR rate in myeloma vs. melphalan alone: A randomized phase-2 trial. Bone Marrow Transplant. 2022;57(6):990–7. doi: 10.1038/s41409-022-01681-y.
  8. Roussel M, Lauwers-Cances V, Macro M, et al. Bortezomib and high-dose melphalan conditioning regimen in frontline multiple myeloma: an IFM randomized phase 3 study. 2022;139(18):2747–57. doi: 10.1182/blood.2021014635.
  9. Costa L, Landau H, Chhabra S, et al. Phase 1/2 trial of carfilzomib plus high-dose melphalan preparative regimen for salvage autologous hematopoietic cell transplantation followed by maintenance carfilzomib in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1379–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.036.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Karam D, Gertz M, Lacy M, et al. Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant. Bone Marrow Transplant. 2022;57(5):803–9. doi:1038/s41409-022-01631-8.
  12. Roussel M, Lauwers-Cances V, Wuilleme S, et al. Up-front carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with transplant for patients with multiple myeloma: the IFM KRd final results. Blood. 2021;138(2):113–21. doi: 1182/blood.2021010744.
  13. Bazarbachi A, Hamed R, Malard F, et al. Induction therapy prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma: an update. Blood Cancer J. 2022;12(3):47. doi: 1038/s41408-022-00645-1.
  14. Lahuerta J, Mateos M, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol. 2008;26(35):5775–82. doi: 1200/JCO.2008.17.9721.
  15. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009;114(15):3139–46. doi: 1182/blood-2009-03-201053.
  16. Kumar S, Fu A, Niesvizky R, et al. Renal response in real-world carfilzomib- vs bortezomib-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2021;5(2):367–76. doi: 1182/bloodadvances.2019001059.
  17. Hodges L, Markova S, Chinn L, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 1097/FPC.0b013e3283385a1c.
  18. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. 2015;6(8):6431–47. doi: 10.18632/oncotarget.3237.
  19. Soriano G, Besse L, Li N, et al. Proteasome inhibitor-adapted myeloma cells are largely independent from proteasome activity and show complex proteomic changes, in particular in redox and energy metabolism. 2016;30(11):2198–207. doi: 10.1038/LEU.2016.102.
  20. Sissung T, Peer C, Korde N, et al. Carfilzomib and lenalidomide response related to VEGF and VEGFR2 germline polymorphisms. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):217–21. doi: 10.1007/s00280-017-3323-8.
  21. Kuhn D, Berkova Z, Jones R, et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. 2012;120(16):3260–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-386789.
  22. Shirazi F, Jones R, Singh R, et al. Activating KRAS, NRAS, and BRAF mutants enhance proteasome capacity and reduce endoplasmic reticulum stress in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(33):20004–14. doi: 10.1073/pnas.2005052117.
  23. Mulligan G, Lichter D, Di Bacco A, et al. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy. 2014;123(5):632–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-504340.
  24. Narita T, Ri M, Masaki A, et al. Lower expression of activating transcription factors 3 and 4 correlates with shorter progression-free survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib plus dexamethasone therapy. Blood Cancer J. 2015;5(12):e373. doi: 10.1038/bcj.2015.98.
  25. Pinto V, Bergantim R, Caires H, et al. Multiple myeloma: Available therapies and causes of drug resistance. Cancers (Basel). 2020;12(2):407. doi: 10.3390/cancers12020407.
  26. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: facts and factors. Cancers (Basel). 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.

CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ , ,

С.В. Семочкин1,2

1 МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Сергей Вячеславович Семочкин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В. CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):1–13.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-1-13

РЕФЕРАТ

Современное лечение множественной миеломы (ММ), основанное на применении ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов и моноклональных антител, в определенной степени достигло предела своих возможностей. Несмотря на значительный клинический прогресс, ММ по-прежнему относится к категории хронических неизлечимых заболеваний. Терапия опухоль-специфическими Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) представляет собой новый эволюционный шаг, направленный к излечению ММ. В качестве основной мишени CAR T-клеточной терапии ММ в настоящее время рассматривается антиген созревания В-клеток (BCMA). Данный рецептор в основном экспрессируется на поверхности опухолевых плазматических клеток при ММ, а также на В-клетках поздних стадий дифференцировки и нормальных плазматических клетках. В 2021–2022 гг. в США и Европейском союзе были одобрены для клинического применения у пациентов с рецидивами/рефрактерным течением ММ два препарата CAR T-клеток: идекабтаген виклейсел (ide-cel) и цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel). Исследования этих препаратов показали весьма обнадеживающие клинические результаты. Клеточные препараты к другим антигенам (GPRC5D, SLAMF7) находятся на ранних стадиях исследований. Настоящий обзор посвящен последним достижениям в сфере CAR Т-клеточной терапии ММ, представленным на недавних конгрессах ASH-2021 и ASCO-2022. Подробно освещаются результаты исследований KarMMa (ide-cel, II фаза) и CARTITUDE-1 (cilta-cel, IB–II фаза). В обзоре приводятся историческая справка по созданию CAR Т-клеток, данные доклинических и текущих клинических исследований в области ММ, освещаются вопросы возможных причин неудач и перспектив дальнейшего совершенствования данной технологии.

Ключевые слова: CAR T-клеточная терапия, множественная миелома, химерный антигенный рецептор, антиген созревания В-клеток.

Получено: 17 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.
    [Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
  2. Семочкин С.В. Терапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, отягощенной двойной рефрактерностью (обзор литературы). Онкогематология. 2021;16(3):58–73. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73.
    [Semochkin SV. Treatment of double-refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2021;16(3):58–73. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73. (In Russ)]
  3. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210–21. doi: 10.1172/JCI126397.
  4. Кувшинов А.Ю., Волошин С.В., Кузяева А.А. и др. Современные представления о CAR-Т-клеточной терапии. Вестник гематологии. 2019;15(2):4–13.
    [Kuvshinov AYu, Voloshin SV, Kuzyaeva AA, et al. Current views on CAR-Т therapy. Vestnik gematologii. 2019;15(2):4–13. (In Russ)]
  5. Abreu TR, Fonseca NA, Goncalves N, Moreira JN. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. J Control Release. 2020;319:246–61. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.12.047.
  6. Gao GF, Jakobsen BK. Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC class I: the molecular basis for functional coordination with the T-cell receptor. Immunol Today. 2000;21(12):630–6. doi: 10.1016/s0167-5699(00)01750-3.
  7. Tellier J, Nutt SL. Plasma cells: The programming of an antibody-secreting machine. Eur J Immunol. 2019;49(1):30–7. doi: 10.1002/eji.201847517.
  8. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32.
    [Pavlova AA, Maschan MA, Ponomarev VB. Adoptitive immunotherapy with genetically engineered T lymphocytes modified to express chimeric antigen receptors. Oncohematology. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. (In Russ)]
  9. Sadelain M, Riviere I, Riddell S. Therapeutic T cell engineering. Nature. 2017;545(7655):423–31. doi: 10.1038/nature22395.
  10. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(2):720–4. doi: 10.1073/pnas.90.2.720.
  11. Gross G, Eshhar Z. Therapeutic Potential of T Cell Chimeric Antigen Receptors (CARs) in Cancer Treatment: Counteracting Off-Tumor Toxicities for Safe CAR T Cell Therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:59–83. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844.
  12. Styczynski J. A brief history of CAR-T cells: from laboratory to the bedside. Acta Haematol Pol. 2020;51(1):2–5. doi: 10.2478/ahp-2020-0002.
  13. Zhao Z, Condomines M, van der Stegen SJC, et al. Structural Design of Engineered Costimulation Determines Tumor Rejection Kinetics and Persistence of CAR T Cells. Cancer Cell. 2015;28(4):415–28. doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.004.
  14. Finney HM, Akbar AN, Lawson AD. Activation of resting human primary T cells with chimeric receptors: costimulation from CD28, inducible costimulator, CD134, and CD137 in series with signals from the TCR zeta chain. J Immunol. 2004;172(1):104–13. doi: 10.4049/jimmunol.172.1.104.
  15. Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med. 2003;9(3):279–86. doi: 10.1038/nm827.
  16. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849.
  17. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134.
  18. Newitt NV. The Incredible Story of Emily Whitehead & CAR T-Cell Therapy. Oncology Times. 2022;44(6):19–21. doi: 10.1097/01.COT.0000824668.24475.b0.
  19. Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550–7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116.
  20. Couzin-Frankel Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013;342(6165):1432–3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432.
  21. Karlsson H, Svensson E, Gigg C, et al. Evaluation of Intracellular Signaling Downstream Chimeric Antigen Receptors. PLoS One. 2015;10(12):e0144787. doi: 10.1371/journal.pone.0144787.
  22. Ramos CA, Rouce R, Robertson CS, et al. In Vivo Fate and Activity of Second- versus Third-Generation CD19-Specific CAR-T Cells in B Cell Non-Hodgkin’s Lymphomas. Mol Ther. 2018;26(12):2727–37. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.009.
  23. Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1145–54. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430.
  24. El-Daly SM, Hussein J. Genetically engineered CAR T-immune cells for cancer therapy: recent clinical developments, challenges, and future directions. J Appl Biomed. 2019;17(1):11. doi: 10.32725/jab.2019.005.
  25. Maganti HB, Kirkham AM, Bailey AJM, et al. Use of CRISPR/Cas9 gene editing to improve chimeric antigen-receptor T cell therapy: A systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Cytotherapy. 2022;24(4):405–12. doi: 10.1016/j.jcyt.2021.10.010.
  26. Gupta A, Gill S. CAR-T cell persistence in the treatment of leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma. 2021;62(11):2587–99. doi: 10.1080/10428194.2021.
  27. David Prize celebrated laureates in 2021. [Internet] Available from: https://dandavidprize.org/previous-laureates/ (accessed 16.06.2022).
  28. Shah N, Chari A, Scott E, et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia. 2020;34(4):985–1005. doi: 10.1038/s41375-020-0734-z.
  29. Dogan A, Siegel D, Tran N, et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J. 2020;10(6):73. doi: 10.1038/s41408-020-0337-y.
  30. Yu B, Jiang T, Liu D, et al. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125. doi: 10.1186/s13045-020-00962-7.
  31. Novak AJ, Darce JR, Arendt BK, et al. Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival. Blood. 2004;103(2):689–94. doi: 10.1182/blood-2003-06-2043.
  32. Pont MJ, Hill T, Cole GO, et al. γ-Secretase inhibition increases efficacy of BCMA-specific chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma. Blood. 2019;134(19):1585–97. doi: 10.1182/blood.2019000050.
  33. Jew S, Chang T, Bujarski S, et al. Normalization of serum B-cell maturation antigen levels predicts overall survival among multiple myeloma patients starting treatment. Br J Haematol. 2021;192(2):272–80. doi: 10.1111/bjh.16752.
  34. Roex G, Timmers M, Wouters K, et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):164. doi: 10.1186/s13045-020-01001-1.
  35. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–16. doi: 10.1056/NEJMoa2024850.
  36. Friedman KM, Garrett TE, Evans JW, et al. Effective Targeting of Multiple B-Cell Maturation Antigen-Expressing Hematological Malignances by Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T Cells. Hum Gene Ther. 2018;29(5):585–601. doi: 10.1089/hum.2018.001.
  37. Raje NS, Shah N, Jagannath S, et al. Updated Clinical and Correlative Results from the Phase I CRB-402 Study of the BCMA-Targeted CAR T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):548. doi: 10.1182/blood-2021-146518.
  38. Hansen DK, Sidana S, Peres L, et al. Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Real-world experience. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8042. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8042.
  39. Martin T, Usmani SZ, Berdeja JG, et al. Updated results from CARTITUDE-1: Phase 1B/2 study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell maturation antigendirected chimeric antigen receptor T cell therapy, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):549. doi: 10.1182/blood-2021-146060.
  40. Usmani SZ, Martin TG, Berdeja JG, et al. Phase 1b/2 study of ciltacabtagene autoleucel, a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): Two years post-LPI. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8028. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8028.
  41. Chen W, Fu C, Cai Z, et al. Sustainable Efficacy and Safety Results from Lummicar Study 1: A Phase 1/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Chinese Subjects with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. 2021;138(Suppl 1):2821. doi: 10.1182/blood-2021-150124.
  42. Лаптев И.А., Раевская Н.М., Филимонова Н.А., Синеокий С.П. Транспозон piggyBac как инструмент для генетической инженерии. Биотехнология. 2016;32(6):35–44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44.
    [Laptev IA, Raevskaya NM, Filimonova NA, Sineoky SP. The piggyBac Transposon as a Tool in Genetic Engineering. Biotechnology. 2016;32(6):35–44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44. (In Russ)]
  43. Costello C, Derman BA, Kocoglu MH, et al. Clinical Trials of BCMA-Targeted CAR-T Cells Utilizing a Novel Non-Viral Transposon System. Blood. 2021;138(Suppl 1):3858. doi: 10.1182/blood-2021-151672.
  44. Du J, Jiang H, Dong B, et al. Updated Results of a Multicenter First-in-Human Study of BCMA/CD19 Dual-targeting FasT CAR-T GC012F for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3): Abstract S186.
  45. Mailankody S, Liedtke M, Sidana S, et al. Universal Updated Phase 1 Data Validates the Feasibility of Allogeneic Anti-BCMA ALLO-715 Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):651. doi: 10.1182/blood-2021-145572.
  46. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, et al. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016;128(7):959–70. doi: 10.1182/blood-2016-03-703439.
  47. Samur MK, Fulciniti M, Samur AA, et al. Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma. Nat Commun. 2021;12(1):868. doi: 10.1038/s41467-021-21177-5.
  48. Martin N, Thompson EG, Brown W, et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) Responses Are Characterized By Early and Temporally Consistent Activation and Expansion of CAR T Cells with a T Effector Phenotype. Blood. 2020;136(Suppl 1):17–8. doi: 10.1182/blood-2020-134378.
  49. Xu J, Chen L, Yang S, et al. Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(19):9543–51. doi: 10.1073/pnas.1819745116.
  50. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
    [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  51. Митина Т.А., Голенков А.К., Митин А.Н. и др. Значение Т-клеточного звена иммунитета при множественной миеломе. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015;1:90–104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90.
    [Mitina TA, Golenkov AK, Mitin AN, et al. Significance of T-cell immunity in multiple myeloma. Immunopathology, allergology, infectology. 2015;1:90–104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90. (In Russ)]
  52. Garfall AL, Dancy EK, Cohen AD, et al. T-cell phenotypes associated with effective CAR T-cell therapy in postinduction vs relapsed multiple myeloma. Blood Adv. 2019;3(19):2812–5. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000600.
  53. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210–21. doi: 10.1172/JCI126397.
  54. Einsele H, Cohen AD, Delforge M, et al. Biological correlative analyses and updated clinical data of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in lenalidomide (len)-refractory patients (pts) with progressive multiple myeloma (MM) after 1–3 prior lines of therapy (LOT): CARTITUDE-2, cohort A. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8020. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8020.
  55. Agha ME, van de Donk NWCJ, Cohen AD, et al. CARTITUDE-2 cohort B: updated clinical date and biological correlative analyses of ciltacabtagene autoleucel in patients with multiple myeloma and early relapse after initial therapy. Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3):178–9.
  56. Cho SF, Xing L, Anderson KC, Tai YT. Promising Antigens for the New Frontier of Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(23):6136. doi: 10.3390/cancers13236136.
  57. Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
  58. Minnema MC, Krishnan AY, Berdeja JG, et al. Efficacy and safety of talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D х CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated results from MonumenTAL-1. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8015. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8015.
  59. Huang H, Hu Y, Zhang M, et al. Phase I open-label single arm study of GPRC5D CAR T-cells (OriCAR-017) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (POLARIS). J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8004. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8004.
  60. Leivas A, Valeri A, Cordoba L, et al. NKG2D-CAR-transduced natural killer cells efficiently target multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021;11(8):146. doi: 10.1038/s41408-021-00537-w.
  61. Ng YY, Du Z, Zhang X, et al. CXCR4 and anti-BCMA CAR co-modified natural killer cells suppress multiple myeloma progression in a xenograft mouse model. Cancer Gene Ther. 2022;29(5):475–83. doi: 10.1038/s41417-021-00365-x.
  62. Wall MA, Turkarslan S, Wu WJ, et al. Genetic program activity delineates risk, relapse, and therapy responsiveness in multiple myeloma. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):60. doi: 10.1038/s41698-021-00185-0.
  63. Dytfeld D, Dhakal B, Agha M, et al. Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone (VRd) Followed By Ciltacabtagene Autoleucel Versus Vrd Followed By Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Intended for Transplant: A Randomized, Phase 3 Study (CARTITUDE-5). Blood. 2021;138(Suppl 1):1835. doi: 10.1182/blood-2021-146210.
  64. Amatya C, Pegues MA, Lam N, et al. Development of CAR T Cells Expressing a Suicide Gene Plus a Chimeric Antigen Receptor Targeting Signaling Lymphocytic-Activation Molecule F7. Mol Ther. 2021;29(2):702–17. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.10.008.

Значение дополнительных иммунологических маркеров в диагностике минимальной остаточной болезни при множественной миеломе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Е.Э. Толстых1, О.С. Чувадар2, А.А. Семенова1, Н.А. Купрышина1, О.П. Колбацкая1, Ю.И. Ключагина1, О.А. Коломейцев1, Г.С. Тумян1, Н.Н. Тупицын1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ООО «Центр клинической онкологии и гематологии», ул. Семашко, д. 4а, Симферополь, Республика Крым, Российская Федерация, 295026

Для переписки: Николай Николаевич Тупицын, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(925)537-15-82; e-mail: nntca@yahoo.com

Для цитирования: Толстых Е.Э., Чувадар О.С., Семенова А.А. и др. Значение дополнительных иммунологических маркеров в диагностике минимальной остаточной болезни при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):388–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-388-395

РЕФЕРАТ

Актуальность. Известно, что популяция неопухолевых плазматических клеток в костном мозге здоровых лиц весьма гетерогенна. Среди них может обнаруживаться небольшое количество плазмоцитов CD19–, CD56+, CD45–, отличающих их от основной массы нормальных клеток плазмоцитарного ряда отсутствием экспрессии CD19, CD45 и наличием экспрессии CD56. Именно это обстоятельство вносит определенные сложности в мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) при множественной миеломе (ММ), поскольку необходимо проводить сопоставление аберрантных и нормальных плазматических клеток. По этой причине представляется чрезвычайно актуальным исследование ряда дополнительных диагностических маркеров: CD27, CD28, CD117 и CD81.

Цель. Изучение роли дополнительных диагностических маркеров (CD27, CD28, CD117 и CD81) МОБ у больных ММ на различных этапах течения заболевания.

Материалы и методы. В настоящее исследование включено 62 больных ММ в возрасте 31–76 лет (медиана 58 лет); женщин было 25, мужчин — 37. Анализу подвергнуты морфологические и иммунофенотипические особенности плазматических клеток костного мозга. Методом определения МОБ служила 8-цветная проточная цитометрия на проточном цитометре FACSCanto II (США) в соответствии с критериями EuroFlow.

Результаты. Иммунофенотип плазматических клеток на этапе первичной диагностики ММ оценен у всех 62 больных с использованием двух 8-цветных панелей, рекомендованных консорциумом EuroFlow (2012). В соответствии с данными первичного иммунофенотипирования МОБ определялась на основании изучения как основных диагностических маркеров плазматических клеток (CD38, CD138, CD45, CD56, CD19), так и дополнительных (CD27, CD28, CD117 и CD81). Исследование проводилось в основном после индукционной терапии по достижении ремиссии. Установлено, что частота МОБ-положительных результатов при пороговом уровне аберрантных плазматических клеток более 0,01 % была следующей: по CD27 — 91 %, CD28 — 90,6 %, CD117 — 87 %, CD81 — 96,7 %. Соответственно МОБ-отрицательные случаи по маркеру CD27 составили 9 %, CD28 — 9,4 %, CD117 — 13 %, CD81 — 3,3 %.

Заключение. Применение комплекса дополнительных маркеров CD27, CD28, CD117, CD81 позволяет более достоверно с учетом экспрессии основных антигенов CD38, CD138, CD45, CD56, CD19 установить МОБ-статус при ММ: отрицательный либо положительный.

Ключевые слова: множественная миелома, минимальная остаточная болезнь, плазматические клетки, костный мозг, многоцветная проточная цитометрия.

Получено: 2 марта 2022 г.

Принято в печать: 30 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 252 с.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2019 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 252 p. (In Russ)]
  4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  5. van Dongen JJ, Lhermitte L, Bottcher S, et al. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimentional flow cytometric immunophenotyling of normal, reactive and malignant leukocytes. Leukemia. 2012;26(9):1908–75. doi: 10.1038/leu.2012.120.
  6. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: Toward antibody panel specifications or MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/cyto.b.21265.
  7. Mateo G, Montalban MA, Vidriales MB, et al. Prognostic value of immunophenotyping in multiple myeloma: a study by the PETHEMA/GEM cooperative study groups on patients uniformly treated with high-dose therapy. J Clin Oncol. 2008;26(16):2737–44. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4120.
  8. Chen F, Hu Y, Wang X, et al. Expression of CD81 and CD117 in plasma cell myeloma and the relationship to prognosis. Cancer Med. 2018;7(12):5920–7. doi: 10.1002/cam4.1840.

Прогностическое значение иммунофенотипических особенностей плазматических клеток у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Г.Н. Салогуб1, Е.Б. Русанова2, М.В. Горчакова2, Е.А. Белякова3

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Галина Николаевна Салогуб, д-р мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: salogub@bk.ru

Для цитирования: Салогуб Г.Н., Русанова Е.Б., Горчакова М.В., Белякова Е.А. Прогностическое значение иммунофенотипических особенностей плазматических клеток у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):377–87.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-377-387

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить с помощью методов проточной цитометрии (ПЦ) и световой микроскопии количество плазматических клеток (ПК) в костном мозге и их иммунофенотип. Проанализировать клиническое и прогностическое значение полученных данных у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба.

Материалы и методы. В исследование включено 153 пациента с впервые диагностированной ММ, проходивших лечение с последующим наблюдением в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в период с 2007 по 2017 г. Медиана возраста пациентов 69 лет. В качестве индукционной терапии у 115 пациентов применялись схемы на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба. Для определения иммунофенотипического профиля ПК использовались моноклональные антитела CD19, CD20, CD27, CD38, CD45, CD56, CD138, CD117. Иммунофенотипирование ПК в костном мозге проводили методом ПЦ на приборе Cytomics FC500 (Beckman Coulter, США).

Результаты. Значительных различий в моноклональной продукции отдельных классов и типов тяжелых и/или легких цепей иммуноглобулинов у больных с различным фенотипом не выявлено. При иммунофенотипическом профиле миеломных клеток CD20+CD27–преобладала секреция моноклональной цепи κ над λ. В целом секреция легких цепей чаще отмечалась при ММ CD20+, реже — при ММ CD56+. При экспрессии CD56 чаще наблюдалась секреция IgAλ, а при экспрессии CD117 — IgAκ. Наихудшие показатели выживаемости оказались у пациентов с иммунофенотипом ПК CD27–CD56–. Поздние стадии заболевания по системе ISS на этапе первичной диагностики ММ чаще характеризовались фенотипом CD45–CD27–CD56+.

Заключение. Особенности иммунофенотипа ПК, выявленные по результатам ПЦ, могут использоваться у пациентов с ММ для определения прогноза и оптимизации терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, проточная цитометрия, бортезомиб, иммунофенотипический профиль, плазматические клетки, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования.

Получено: 22 мая 2022 г.

Принято в печать: 28 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Saxe D, Seo E-J, Bergeron MB, Han J-Y. Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma. Int J Lab Hematol. 2019;41(1):5–14. doi: 10.1111/ijlh.12882.
  2. Johnsen HE, Bogsted M, Klausen TW, et al. Multiparametric flow cytometry profiling of neoplastic plasma cells in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(5):338–47. doi: 10.1002/cyto.b.20523.
  3. Dispenzieri A, Kumar S. Treatment for high-risk smoldering myeloma. N Engl J Med. 2013;369(18):1762–5. doi: 10.1056/NEJMc1310911#SA1.
  4. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  5. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544–57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
  6. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: toward antibody panel specifications for MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/cyto.b.21265.
  7. Flores-Montero J, Sanoja-Flores L, Paiva B, et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detection of minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia. 2017;31(10):2094–103. doi: 10.1038/leu.2017.29.
  8. Kumar SK, Kimlinger T, Morice W. Immunophenotyping in multiple myeloma and related plasma cell disorders. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(3):433–51. doi: 10.1016/j.beha.2010.09.002.
  9. Kumar S, Rajkumar SV, Kimlinger T, et al. CD45 expression by bone marrow plasma cells in multiple myeloma: clinical and biological correlations. Leukemia. 2005;19(8):1466–70. doi: 10.1038/sj.leu.2403823.
  10. Iriyama N, Miura K, Hatta Y, et al. Clinical effect of immunophenotyping on the prognosis of multiple myeloma patients treated with bortezomib. Oncol Lett. 2017;13(5):3803–8. doi: 10.3892/ol.2017.5920.
  11. Grigoriadis G, Gilbertson M, Came N, et al. Is CD20 positive plasma cell myeloma a unique clinicopathological entity? A study of 40 cases and review of the literature. Pathology. 2012;44(6):552–6. doi: 10.1097/PAT.0b013e3283583f5d.
  12. Arana P, Paiva B, Cedena MT, et al. Prognostic value of antigen expression in multiple myeloma: a PETHEMA/GEM study on 1265 patients enrolled in four consecutive clinical trials. Leukemia. 2018;32(4):971–8. doi: 10.1038/leu.2017.320.
  13. Li Z, Xu Y, An G, et al. The characteristics of 62 cases of CD20-positive multiple myeloma. 2015;36(1):44–8. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.01.011.
  14. Shen C, Xu H, Alvarez X, et al. Reduced expression of CD27 by collagenase treatment: implications for interpreting B cell data in tissue. PLoS One. 2015;10(3):213–20. doi: 10.1371/journal.pone.0116667.
  15. Moreau P, Robillard N, Jego G, et al. Lack of CD27 in myeloma delineates different presentation and outcome. Br J Haematol. 2006;132(2):168–70. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05849.x.
  16. Lok R, Golovyan D, Smith J. Multiple myeloma causing interstitial pulmonary infiltrates and soft-tissue plasmacytoma. Respir Med Case Rep. 2018;24:155–7. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.05.023.
  17. Klimiene I, Radzevicius M, Matuzeviciene R, et al. Adhesion molecule immunophenotype of bone marrow multiple myeloma plasma cells impacts the presence of malignant circulating plasma cells in peripheral blood. Int J Lab Hematol. 2021;43(3):403–8. doi: 10.1111/ijlh.13387.
  18. Khallaf SM, Yousof EA, Ahmed EH, et al. Prognostic value of CD56 expression in multiple myeloma. Res Oncol. 2020;16(1):6–1. doi: 10.21608/resoncol.2020.24758.1091.
  19. Yoshida T, Ri M, Kinoshita S, et al. Low expression of neural cell adhesion molecule, CD56, is associated with low efficacy of bortezomib plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. PLoS One. 2018;13(5):e0196780. doi: 10.1371/journal.pone.0196780.
  20. Baughn LB, Sachs Z, Noble-Orcutt KE, et al. Phenotypic and functional characterization of a bortezomib resistant multiple myeloma cell line by flow and mass cytometry. Leuk Lymphoma. 2017;58(8):1931–40. doi: 10.1080/10428194.2016.1266621.
  21. Pan Y, Wang H, Tao Q, et al. Absence of both CD56 and CD117 expression on malignant plasma cells is related with a poor prognosis in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Leuk Res. 2016;40:77–82. doi: 10.1016/j.leukres.2015.11.003.
  22. Chen F, Hu Y, Wang X, et al. Expression of CD81 and CD117 in plasma cell myeloma and the relationship to prognosis. Cancer Med. 2018;7(12):5920–7. doi: 10.1002/cam4.1840.
  23. Wang H, Zhou X, Zhu JW. Association of CD117 and HLA-DR expression with shorter overall survival and/or progression-free survival in patients with multiple myeloma treated with bortezomib and thalidomide combination treatment without transplantation. Oncol Lett. 2018;16(5):5655–66. doi: 10.3892/ol.2018.9365.
  24. Skerget M, Skopec B, Zadnik V, et al. CD56 Expression is an important prognostic factor in multiple myeloma even with bortezomib induction. Acta Haematol. 2018;139(4):228–34. doi: 10.1159/000489483.
  25. Raja KR, Kovarova L, Hajek R. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. Br J Haematol. 2010;149(3):334–51. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08121.x.
  26. Sahara N, Takeshita A, Shigeno K, et al. Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma. Br J Haematol. 2002;117(4):882–5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03513.x.