Intermediate Results of Prospective, Randomized, Comparative Study of NHL BFM-90 and СНОЕР Efficacy in Primary ALK-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma

LG Gorenkova1, SK Kravchenko1, EE Klebanova1, AM Kovrigina1, KA Sychevskaya1, EG Gemdzhian1, ES Nesterova1, YaK Mangasarova1, AU Magomedova1, AV Misyurin2, YuV Sidorova1, TN Obukhova1

1 National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

2 NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478

For correspondence: Liliya Gamilevna Gorenkova, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; e-mail: l.aitova@mail.ru

For citation: Gorenkova LG, Kravchenko SK, Klebanova EE, et al. Intermediate Results of Prospective, Randomized, Comparative Study of NHL BFM-90 and СНОЕР Efficacy in Primary ALK-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma. Clinical oncohematology. 2020;13(4):382–8. (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-382-388


ABSTRACT

Aim. To compare NHL BFM-90 and CHOEP efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALK+ ALCL).

Materials & Methods. Within the period from June 2014 to December 2019 the prospective randomized comparative study at the National Research Center for Hematology in Moscow included 23 ALK+ ALCL patients. In one study arm (n = 11) CHOEP was administered, whereas the other one (n = 12) received high-dose chemotherapy (CT) according to NHL BFM-90 protocol. The median age of patients in both arms was 33 and 40 years, respectively.

Results. Overall survival (OS) and event-free survival (EFS) within 3 years were 91 % in the arm receiving CHOEP (this protocol was administered to all 11 patients), and 100 % in the arm receiving NHL BFM-90 (complete remission was achieved in all patients). Due to its toxicity NHL BFM-90 was fully implemented in 9 out of 12 patients. The 3-year OS and EFS in the CHOEP and NHL BFM-90 arms are comparable, and the difference between them is not significant.

Conclusion. In ALK+ ALCL treatment high-dose CT according to NHL BFM-90 protocol has no advantage in terms of the 3-year OS and EFS compared to less toxic regimen CHOEP. A larger sample of patients is required to achieve significant results, which will further lead to a final judgement on feasibility of high-dose regimens in the treatment of adult patients with ALK+ ALCL.

Keywords: ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma, ALK+ ALCL, treatment, adults, CHOEP, NHL BFM-90, survival.

Received: April 8, 2020

Accepted: August 30, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Gorenkova L, Kravchenko S, Misurin A, et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012;120(21):4419. doi: 10.1182/blood.v120.21.4419.4419.

  2. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: Evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985;66(4):848–58. doi: 10.1182/blood.v66.4.848.848.

  3. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1988;331(8580):292–3. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90367-4.

  4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84(5):1361–92. doi: 10.1182/blood.v84.5.1361.1361.

  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  6. O’Connor NT, Stein H, Gatter KC, et al. Genotypic analysis of large cell lymphomas which express the Ki-1 antigen. Histopathology. 1987;11(7):733–40. doi: 10.1111/j.1365-2559.1987.tb02687.x.

  7. Herbst H, Tippelmann G, Anagnostopoulos I, et al. Immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: Dissociation between phenotype and genotype. Leuk Res. 1989,13(2):103–16. doi: 10.1016/0145-2126(89)90134-3.

  8. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science. 1994;263(5151):1281–4. doi: 10.1126/science.8122112.

  9. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. Vol. 2.

  10. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK– anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: Report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008;111(12):5496–504. doi: 10.1182/blood-2008-01-134270.

  11. Falini B, Pileri S, Zinzani, PL, et al. ALK+ lymphoma: Clinico-pathological findings and outcome. Blood. 1999;93(8):2697–706. doi: 10.1182/blood.V93.8.2697.408k25_2697_2706.

  12. Stein H, Foss HD, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: A review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood. 2000;96(12):3681–95.

  13. Filippa DA, Ladanyi M, Wollner N, et al. CD30 (Ki-1)-positive malignant lymphomas: Clinical, immunophenotypic, histologic, and genetic characteristics and differences with Hodgkin’s disease. Blood. 1996;87(7):2905–17. doi: 10.1182/blood.v87.7.2905.bloodjournal8772905.

  14. Kadin ME, Carpenter C. Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol. 2003;40(3):244–56. doi: 10.1016/s0037-1963(03)00138-0.

  15. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Central nervous system relapse in peripheral T-cell lymphomas: A Swedish Lymphoma Registry study. Blood. 2015;126(1):36–41. doi: 10.1182/blood-2014-12-616961.

  16. Nomura M, Narita Y, Miyakita Y, et al. Clinical presentation of anaplastic large-cell lymphoma in the central nervous system. Mol Clin Oncol. 2013;1(4):655–60. doi: 10.3892/mco.2013.110.

  17. Williams D, Mori T, Reiter A, et al. Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: Results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(10):E118–Е121. doi: 10.1002/pbc.24591.

  18. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2003;120(4):617–25. doi: 10.1309/wh8pnu9pk4rrv852.

  19. Spiegel A, Paillard C, Ducassou S, et al. Paediatric anaplastic large cell lymphoma with leukaemic presentation in children: A report of nine French cases. Br J Haematol. 2014;165(4):545–51. doi: 10.1111/bjh.12777.

  20. Mussolin L, Pillon M, d’Amore ES, et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. 2005;19(9):1643–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403888.

  21. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. 2014;123(3):334–7. doi: 10.1182/blood-2013-09-526202.

  22. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В. и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при анаплазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):43. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Misyurin AV, et al. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of high-dose chemotherapy in adult patients with anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):43. (In Russ)]

  23. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Pathology, Genetics, and Clinical Aspect. J Clin Exp Hematop. 2017;57(3):120–42. doi: 10.3960/jslrt.17023.

  24. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: Analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood. 1998;92(10):3591–8. doi: 1182/blood.V92.10.3591.

  25. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: Report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer. 2005;104(10):2133–40. doi: 10.1002/cncr.21438.

  26. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97(12):3699–706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.

  27. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418–25. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.

  28. Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009;27(6):897–903. doi: 10.1200/jco.2008.18.1487.

  29. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1071–7. doi: 10.1002/pbc.22940.

  30. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355(15):1572–82. doi: 10.1056/nejmsa060185.

  31. Gorenkova L, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Late Events In Adult Patients With ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma. 2017;130(S1):5176.

  32. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Анапластические крупноклеточные лимфомы взрослых: влияние цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик на результаты лечения (собственный опыт одного института). Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):56–7. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Anaplastic large-cell lymphomas in adult patients: effect of cytogenetic and molecular genetic characteristics on treatment outcomes (a single-institution experience). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):56–7. (In Russ)]

  33. Горенкова Л.Г. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. [Gorenkova LG. Klinicheskaya i molekulyarnaya otsenka effektivnosti vysokodoznoi khimioterapii anaplasticheskoi krupnokletochnoi ALK-pozitivnoi limfomy vzroslykh. (Clinical and molecular assessment of high-dose chemotherapy efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell ) [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ)]

  34. Broccoli А, Zinzani PL. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Blood. 2017;129(9):1103–12. doi: 10.1182/blood-2016-08-692566.

Mantle Cell Lymphoma: History, Current Principles of Diagnosis, and Treatment (Literature Review)

GS Tumyan

NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478

For correspondence: Gayane Sepugovna Tumyan, MD, PhD, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; e-mail: gaytum@mail.ru

For citation: Tumyan GS. Mantle Cell Lymphoma: History, Current Principles of Diagnosis, and Treatment (Literature Review). Clinical oncohematology. 2020;13(4):366–81. (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-366-381


ABSTRACT

Mantle cell lymphoma (MCL) is a heterogeneous disease with a broad spectrum of clinical manifestations from rare indolent cases requiring no immediate treatment to aggressive fast-proliferating tumors. Differences in clinical behavior are rooted in molecular grounds which in the latest edition of WHO hematopoietic and lymphoid tissue tumor classification formed the basis for dividing MCL into two variants: classical (in most cases) and indolent. In last decades, our insight into biology and disease development mechanisms has been considerably enhanced. Further, it will help to risk stratify patients not only according to clinical factors (MIPI) but also taking into account molecular and biological properties of tumor (Ki-67 proliferation index, ТР53, NOTCH1, and NOTCH2 mutations, complex karyotype, and unmutated IGHV status). Treatment algorithms based on intensive chemotherapy with high-dose cytarabine and autologous hematopoietic stem cell transplantation with further rituximab maintenance therapy ensure long-term monitoring of the disease in many MCL patients. The use of new “chemo-free” regimens and rational combinations (bortezomib, BTK inhibitors, lenalidomide, and venetoclax) offers the hope of a departure from conventional chemotherapy for a certain part of patients. Novel drugs with unique modes of action enabled, to some extent, to deconstruct the stigma of MCL fatality.

Keywords: mantle cell lymphoma, treatment.

Received: June 17, 2020

Accepted: September 2, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Rappaport H, Winter WJ, Hicks EB. Follicular lymphoma. A re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.

  2. Gerard-Marchant R, Hamlin I, Lennert K, et al. Classification of non-Hodgkin’s lymphomas. Lancet. 1974;2:406–8.

  3. Tubbs RR, Fishleder A, Weiss RA, et al. Immunohistologic cellular phenotypes of lymphoproliferative disorders. Comprehensive evaluation of 564 cases including 257 non-Hodgkin’s lymphomas classified by the International Working Formulation. Am J Pathol. 1983;113(2):207–21.

  4. Banks PM, Chan J, Cleary ML, et al. Mantle cell lymphoma: a proposal for unification of morphologic, immunologic, and molecular data. Am J Surg Pathol. 1992;16(7):637–40. doi: 10.1097/00000478-199207000-00001.

  5. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84(5):1361–92. doi: 10.1182/blood.v84.5.1361.bloodjournal8451361.

  6. Dreyling M, Klapper W, Rule S. Blastoid and pleomorphic mantle cell lymphoma: still a diagnostic and therapeutic challenge! Blood. 2018;132(26):2722–9. doi: 10.1182/blood-2017-08-737502.

  7. Hernandez L, Fest T, Cazorla M, et al. p53 gene mutations and protein overexpression are associated with aggressive variants of mantle cell lymphomas. Blood. 1996;87(8):3351–9. doi: 10.1182/blood.v87.8.3351.bloodjournal8783351.

  8. Stefancikova L, Moulis M, Fabian P, et al. Loss of the p53 tumor suppressor activity is associated with negative prognosis of mantle cell lymphoma. Int J Oncol. 2010;36(3):699–706. doi: 10.3892/ijo_00000545.

  9. Aukema SM, Hoster E, Rosenwald A, et al. Expression of TP53 is associated with the outcome of MCL independent of MIPI and Ki-67 in trials of the European MCL Network. Blood. 2018;131(4):417–20. doi: 10.1182/blood-2017-07-797019.

  10. Hoster E, Rosenwald A, Berger F, et al. Prognostic Value of Ki-67 Index, Cytology, and Growth Pattern in Mantle-Cell Lymphoma: Results from Randomized Trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol. 2016;34(12):1386–94. doi: 10.1200/JCO.2015.63.8387.

  11. Jiang W, Kahn SM, Zhou P, et al. Overexpression of Cyclin D1 in Rat Fibroblasts Causes Abnormalities in Growth Control, Cell Cycle Progression and Gene Expression. Oncogene. 1993;8(12):3447–57.

  12. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood. 2008;112(12):4384–99. doi: 10.1182/blood-2008-07-077982.

  13. Klener P. Advances in Molecular Biology and Targeted Therapy of Mantle Cell Lymphoma. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4417. doi: 10.3390/ijms20184417.

  14. Jares P, Colomer D, Campo E. Genetic and molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma: Perspectives for new targeted therapeutics. Nat Rev Cancer. 2007;7(10):750–62. doi: 10.1038/nrc2230.

  15. Vincent-Fabert C, Fiancette R, Rouaud P, et al. A defect of the INK4-Cdk4 checkpoint and Myc collaborate in blastoid mantle cell lymphoma-like lymphoma formation in mice. Am J Pathol. 2012;180(4):1688–701. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.01.004.

  16. Choe JY, Yun JY, Na HY, et al. MYC overexpression correlates with MYC amplification or translocation, and is associated with poor prognosis in mantle cell lymphoma. Histopathology. 2016;68(3):442–9. doi: 10.1111/his.12760.

  17. Salaverria I, Royo C, Carvajal-Cuenca A, et al. CCND2 rearrangements are the most frequent genetic events in cyclin D1– mantle cell lymphoma. Blood. 2013;121(8):1394–402. doi: 10.1182/blood-2012-08-452284.

  18. Bea S, Valdes-Mas R, Navarro A, et al. Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(45):18250–5. doi: 10.1073/pnas.1314608110.

  19. Vegliante MC, Palomero J, Perez-Galan P, et al. SOX11 regulates PAX5 expression and blocks terminal B-cell differentiation in aggressive mantle cell lymphoma. Blood. 2013;121(12):2175–85. doi: 10.1182/blood-2012-06-438937.

  20. Kuo PY, Jatiani SS, Rahman AH, et al. SOX11 augments BCR signaling to drive MCL-like tumor development. Blood. 2018;131(20):2247–55. doi: 10.1182/blood-2018-02-832535.

  21. Balsas P, Palomero J, Eguileor A, et al. SOX11 promotes tumor protective microenvironment interactions through CXCR4 and FAK regulation in mantle cell lymphoma. Blood. 2017;130(4):501–13. doi: 10.1182/blood-2017-04-776740.

  22. Narurkar R, Alkayem M, Liu D. SOX11 is a biomarker for cyclin D1-negative mantle cell lymphoma. Biomark Res. 2016;4(1):6. doi: 10.1186/s40364-016-0060-9.

  23. Zhang J, Jima D, Moffitt AB, et al. The genomic landscape of mantle cell lymphoma is related to the epigenetically determined chromatin state of normal B cells. Blood. 2014;123(19):2988–96. doi: 10.1182/blood-2013-07-517177.

  24. Yang P, Zhang W, Wang J, et al. Genomic landscape and prognostic analysis of mantle cell lymphoma. Cancer Gene Ther. 2018;25(5–6):129–40. doi: 10.1038/s41417-018-0022-5.

  25. Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 Mutations Identify Younger Mantle Cell Lymphoma Patients Who Do Not Benefit From Intensive Chemoimmunotherapy. Blood. 2017;130(17):1903–10. doi: 10.1182/blood-2017-04-779736.

  26. Morello L, Rattotti S, Giordano L, et al. Mantle Cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue. A European Mantle Cell Lymphoma Network Study. Hemasphere. 2019;4(1):e302. doi: 10.1097/hs9.0000000000000302.

  27. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):558–65. doi: 10.1182/blood-2007-06-095331.

  28. Scott DW, Abrisqueta P, Wright GW, et al. New Molecular Assay for the Proliferation Signature in Mantle Cell Lymphoma Applicable to Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Biopsies. J Clin Oncol. 2017;35(15):1668–77. doi: 10.1200/jco.2016.70.7901.

  29. Kridel R, Meissner B, Rogic S, et al. Whole transcriptome sequencing reveals recurrent NOTCH1 mutations in mantle cell lymphoma. Blood. 2012;119(9):1963–71. doi: 10.1182/blood-2011-11-391474.

  30. Halldorsdottir AM, Lundin A, Murray F, et al. Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2011;25(12):1904–8. doi: 10.1038/leu.2011.162.

  31. Delfau-Larue MH, Klapper W, Berger F, et al. European Mantle Cell Lymphoma Network. High-dose cytarabine does not overcome the adverse prognostic value of CDKN2A and TP53 deletions in mantle cell lymphoma. Blood. 2015;126(5):604–11. doi: 10.1182/blood-2015-02-628792.

  32. Cohen JB. TP53 mutations in MCL: more therapy is not better. Blood. 2017;130(17):1876–7. doi: 10.1182/blood-2017-08-803551.

  33. Jain P, Wang M. Mantle cell lymphoma: 2019 update on the diagnosis, pathogenesis, prognostication, and management. Am J Hematol. 2019;94(6):710–25. doi: 10.1002/ajh.25487.

  34. Chihara D, Cheah CY, Westin JR, et al. Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: 15-year follow-up of a phase II study from the MD Anderson Cancer Center. Br J Haematol. 2016;172(1):80–8. doi: 10.1111/bjh.13796.

  35. Romaguera JE, Wang M, Feng L, et al. Phase 2 trial of bortezomib in combination with rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone alternating with bortezomib, rituximab, methotrexate, and cytarabine for untreated mantle cell lymphoma. Cancer. 2018;124(12):2561–9. doi: 10.1002/cncr.31361.

  36. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  37. Bernstein SH, Epner E, Unger JM, et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol. 2013;24(6):1587–93. doi: 10.1093/annonc/mdt070.

  38. Eskelund CW, Kolstad A, Jerkeman M, et al. 15-year follow-up of the second Nordic mantle cell lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol. 2016;175(3):410–8. doi: 10.1111/bjh.14241.

  39. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European mantle cell lymphoma network. Lancet. 2016;388(10044):565–75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00739-X.

  40. Armand P, Redd R, Bsat J, et al. A phase 2 study of Rituximab-Bendamustine and Rituximab-Cytarabine for transplant-eligible patients with mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2016;173(1):89–95. doi: 10.1111/bjh.13929.

  41. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after autologous stem-cell transplantation in mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/NEJMoa1701769.

  42. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of Older Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL): Long-Term Follow-Up of the Randomized European MCL Elderly Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):248–56. doi: 10.1200/JCO.19.01294.

  43. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.

  44. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or RCHOP/RVP in first line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  45. Kluin-Nelemans JC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/NEJMoa1200920.

  46. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/NEJMoa1412096.

  47. Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in transplantation-ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(11):1449–58. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30685-5.

  48. Ratnasingam S, Casan J, Shortt J, et al. Cytarabine-based induction immunochemotherapy in the front-line treatment of older patients with mantle cell lymphoma. Sci Rep. 2019;9(1):13544. doi: 10.1038/s41598-019-49776-9.

  49. Visco C, Finotto S, Zambello R, et al. Combination of Rituximab, Bendamustine, and Cytarabine for Patients With Mantle-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Ineligible for Intensive Regimens or Autologous Transplantation. J Clin Oncol. 2013;31(11):1442–9. doi: 10.1200/JCO.2012.45.9842.

  50. Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low-dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol. 2017;4(1):e15–e23. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30185-5.

  51. Ruan J, Martin P, Christos P, et al. Five-year follow-up of lenalidomide plus rituximab as initial treatment of mantle cell lymphoma. Blood. 2018;132(19):2016–25. doi: 10.1182/blood-2018-07-859769.

  52. Hoster E, Pott C. Minimal residual disease in mantle cell lymphoma: insights into biology and impact on treatment. Hematology. 2016;2016(1):437–45. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.437.

  53. Pott C, Bruggemann M, Ritgen M, et al. MRD detection in B-cell non-Hodgkin lymphomas using Ig gene rearrangements and chromosomal translocations as targets for real-time quantitative PCR. In: R Kuppers (ed). Lymphoma. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols). Vol. 971. Totowa: Humana Press; 2013. рр. 175–200. doi: 10.1007/978-1-62703-269-8_10.

  54. Kumar A, Sha F, Toure A, et al. Patterns of survival in patients with recurrent mantle cell lymphoma in the modern era: Progressive shortening in response duration and survival after each relapse. Blood Cancer J. 2019;9(6):50. doi: 10.1038/s41408-019-0209-5.

  55. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, et al. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(4):511–8. doi: 10.1200/JCO.2008.16.8435.

  56. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/JCO.2006.07.9665.

  57. Chen RW, Palmer JM, Tomassetti S, et al. Multi-center phase II trial of bortezomib and rituximab maintenance combination therapy in patients with mantle cell lymphoma after consolidative autologous stem cell transplantation. J Hematol Oncol. 2018;11(1):87. doi: 10.1186/s13045-018-0631-3.

  58. Albertsson-Lindblad A, Kolstad A, Laurell A, et al. Lenalidomide-bendamustine-rituximab in patients older than 65 years with untreated mantle cell lymphoma. Blood. 2016;128(14):1814–20. doi: 10.1182/blood-2016-03-704023.

  59. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al. Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015;126(6):739–45. doi: 10.1182/blood-2015-03-635326.

  60. Rule S, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib vs temsirolimus: 3-year follow-up of patients with previously treated mantle cell lymphoma from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study. Leukemia. 2018;32(8):1799–803. doi: 10.1038/s41375-018-0023-2.

  61. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Ibrutinib for the treatment of relapsed/refractory mantle cell lymphoma: extended 3.5-year follow-up from a pooled analysis. Haematologica. 2019;194(5):е211–е214. doi: 10.3324/haematol.2018.205229.

  62. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Long-Term Follow-Up of Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2019;19:S316. doi: 10.1016/j.clml.2019.07.291.

  63. Telford C, Kabadi SM, Abhyankar S, et al. Matching-adjusted Indirect Comparisons of the Efficacy and Safety of Acalabrutinib Versus Other Targeted Therapies in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma. Clin Ther. 2019;41(11):2357–79.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2019.09.012.

  64. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I first-in-human study of Venetoclax in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/JCO.2016.70.4320.

  65. Tam CS, Anderson MA, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the treatment of mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(13):1211–23. doi: 10.1056/NEJMoa1715519.

  66. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(23):3822–9. doi: 10.1200/JCO.2008.20.7977.

  67. Kahl BS, Spurgeon SE, Furman RR, et al. A phase 1 study of the PI3Kδ inhibitor idelalisib in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;123(22):3398–405. doi: 10.1182/blood-2013-11-537555.

In Memory of Academician A.I. Vorob’ev

1 ноября 1928 г. — 15 июня 2020 г.

Светлой памяти доктора Андрея Ивановича Воробьева

Медицина — королева наук потому, что предмет ее забот — здоровье человека, потому, что жизнь, которую изучает медицина, является содержанием всех других наук… Медицина — самая трудная из наук. Не только вследствие бесконечного множества болезней, а потому, что никакие элементы не могут быть точно рассчитаны, но всегда устанавливаются и расцениваются приближенно. И на это способен лишь гений, врач, коему помогает то, что я называю чутьем опыта и что есть одно из самых утонченных свойств, которые могут быть присущи людям.

Доктор Ф.П. Гааз

Когда уходит эпоха, трудно подводить ее итоги в некрологе, трудно передать ощущение интенсивности, с которой жил Андрей Иванович Воробьев. Попробую перечислить что-то, что имеет продолжение сегодня в нашей жизни.

Каждое 1 сентября Андрей Иванович встречал новых ординаторов и аспирантов Гематологического научного центра (ГНЦ) Российской академии медицинских наук (РАМН). Он рассаживал их в своем директорском кабинете, дверь в который всегда и для всех оставалась открытой. Расспросив каждого об имени, образовании и планах, Андрей Иванович говорил: «Не бойтесь ничего! Парни — женитесь, девки — рожайте, учитесь. Никого не дадим в обиду. Я никому не позволю бить по рукам врача, принимающего решение». И пересказывал им Гиппократа о том, почему «врач-философ равен Богу» и почему так важно помнить о «презрении к деньгам». Он показывал портретную галерею своих учителей: Януша Корчака, Марину Бриллиант, Грегора Менделя, Николая Вавилова, Иосифа Кассирского — это была его семья, и он принимал в нее новых детей-докторов.

Если вы читаете этот текст на компьютере, конечно, лучше сразу перейти на сайт https://aivorobiev.ru/ и продолжить «разговор» с самим Андреем Ивановичем Воробьевым. Но, может быть, эти отрывки тронут сердце знавших Андрея Ивановича. Разбирая кровать, на которой Андрей Иванович провел последние 22 мес., я вспоминал, что первое, о чем он меня попросил, принимая на работу, было конструирование кровати для тяжело больного человека. На конструкцию, что теперь стоит в сарае, Андрей Иванович ни разу не пожаловался, но как она непохожа на то, что поручалось мне 35 лет назад…

Вот что досталось нам от А.И. Воробьева:

  • Андрей Иванович был пионером и идеологом протокольной многокомпонентной химиотерапии в онкогематологии нашей страны. А.И. Воробьев осуществил первое в СССР излечение детского лимфобластного лейкоза, применив программу Total Therapy, дополнив опубликованные протоколы интратекальным введением цитостатиков для лечения и профилактики нейролейкоза. Это было в 70-е годы ХХ века. В начале XXI века в отделении гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН под руководством Андрея Ивановича была начата работа, приведшая к лучшим в мире результатам в лечении лимфосарком на «доморощенной» модификации блоков NHL BFM-90. В 2019 г. многоцентровым рандомизированным контролируемым проспективным исследованием были подтверждены результаты одноцентрового исследования, начатого в 2002 г.: 94 % выздоровлений при диффузной В-крупноклеточной лимфоме в группе высокого риска!
  • Анализ морфологических диагностических препаратов лечащим врачом-гематологом был начат в СССР школой А.Н. Крюкова и И.А. Кассирского, а на Западе — плеядой выдающихся гематологов, которые первые научились излечивать лейкозы. Это были врачи, которые услышали, что родители их маленьких пациентов говорят: «Мы знаем, что наш ребенок умрет, но если вы можете узнать что-то, чтобы помочь другим детям, пожалуйста, попытайтесь». В триумфе развития гематологии была принципиальна ведущая роль врача-клинициста, «знающего про пациента все». Уважающий себя гематолог последней трети ХХ века сам выполнял диагностическую биопсию, красил и смотрел цитологический препарат под микроскопом. Но гистологию специалисты-патологи во всем мире крепко держат в своих руках. Сопоставление морфологической (цитологической и гистологической) картины клеточного субстрата болезни в сочетании с результатами других диагностических исследований создавало то многомерное пространство, где Андрей Иванович Воробьев узнавал «образ болезни». Ученики и последователи Школы продолжают рассматривать и пациента, и клеточный субстрат болезни со всех сторон, т. к. именно целлюлярная патология остается основой медицины.
  • А.И. Воробьев создал одну из самых авторитетных научных клиник нашей страны — Гематологический научный центр РАМН (ныне — Национальный медицинский исследовательский центр гематологии). Тут уж ни убавить, ни прибавить. Как не вспомнить, что именем Дональда Пинкеля, создателя и первого директора знаменитой больницы St. Juda в Мемфисе (США), при жизни назвали новый корпус?
  • Андрею Ивановичу принадлежит концепция «гиперкоагуляционного синдрома» как предстадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). ДВС — одно из самых универсальных состояний, открытых медициной ХХ века. А.И. Воробьев вместе с З.С. Баркаганом и коллективом ГНЦ научились его диагностировать и лечить. В ХХI веке этот синдром оказался центральным звеном в патогенезе COVID-19. О диагностике ДВС Андрей Иванович говорит на первой странице www.aivorobiev.ru. Послушайте спокойный голос, заметьте слова про «вирусный гриппозный миокардит»… Нестрашно, что вам КАЖЕТСЯ, что вы все это ДАВНО ЗНАЕТЕ. Не так уж давно — вам это рассказал Воробьев.
  • Андрей Иванович добился первой живой видеодемонстрации картины, которую он видел в микроскоп. Ни в России, ни на международных выставках не было того качества изображения, которое необходимо, чтобы обсуждать морфологию на большом экране во время утренних конференций ГНЦ и на занятиях с курсантами кафедры гематологии. Благодаря этому достижению были записаны морфологические разборы, которые теперь доступны всем в Интернете («Морфология нормальной крови» и «Морфология лимфатических опухолей», www.aivorobiev.ru, лекции А.И. Воробьева на youtube.com).
  • «Руководство по гематологии», 3 издания. Андрей Иванович был активнейший автор и бессменный редактор. «Руководство» не устарело — оно отражает цельный взгляд врача.
  • Андрей Иванович был учителем трех поколений отечественных гематологов. Некролог в международном журнале «Leukemia» называет А.И. Воробьева гигантом и создателем современной гематологии России. Большое видится на расстоянии? Увидим ли мы эти оценки на русском языке? Как сказано, «не бывает пророк без чести, разве только в отечестве своем и в доме своем» (Мф 13:57).
  • Последним публичным заявлением А.И. Воробьева было письмо руководству РФ о необходимости реформы законодательства, в первую очередь касающегося тюрьмы, о которой он помнил каждый день своей сознательной жизни: «Почти треть всех заключенных в РФ осуждена и отбывает срок по “наркотическим статьям”. Сейчас, когда один из них — Иван Голунов — освобожден, время вспомнить об остальных и задать вопрос: кто еще мог быть незаконно арестован, был осужден, получил несопоставимое с виной наказание… В 2004 г. был образован Независимый экспертно-правовой совет по проблемам злоупотребления психоактивными веществами, я был его председателем… по итогам работы на свободу вышли и были декриминализированы 36 тысяч человек…»

Выше всех наград А.И. Воробьев ценил медаль «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.», полученную им 60 лет спустя. А на вручении медали «Спешите делать добро» в 2012 г. Андрей Иванович заявил:

«…Бесчеловечная суть этого факта — лишения человека жизни по решению суда — противопоставляет законы страны одному из самых главных положений Библии, определившему юридические основы государств новой эры, христианской эры, где важнейшим постулатом было “не убий”.

В нашей стране, отмеченной в совсем недалеком прошлом, когда она находилась под властью Джугашвили-Сталина, сотнями тысяч безвинно расстрелянных по суду, вопрос о смертной казни является особенно болезненным.

Наказание смертью исключает саму возможность эффективного пересмотра следственного дела, и власть получает возможность скрывать настоящего преступника за спиной невинно осужденного и уничтоженного…

Важнейшим способом получения показаний от подследственного служит совершенно противозаконная, но широко применяемая в нашей стране система пыток. Хотя в соответствии с положениями Уголовного кодекса обвиняемый не обязан давать показания против себя, его “физическими мерами воздействия” — пытками — сплошь и рядом вынуждают к таким показаниям, равно как и безответственными обещаниями следователей, подменяющих объективное расследование опорой на “сотрудничество со следствием”.

Надо твердо сказать: пока в России есть пытки, результатам следствия верить нельзя, а правосудие в стране отсутствует.

Подчиненность медицинской службы мест следствия и мест заключения Министерству юстиции позволяет прокурорам и следователям отстранить независимых от тюремной администрации врачей от наблюдения за здоровьем заключенного и подследственного. В существующих у нас условиях допрашиваемый лишен возможности обратиться за медицинской помощью к врачу без чьего-либо разрешения…»

Главное, что мы постоянно видели в Андрее Ивановиче, — сосредоточенность на пациенте, благодарность учителям и решительность. И еще: он очень хорошо знал самого себя:

«…Вы теряете больную — зовите Воробьева. Потому что, когда его, этого цепного пса, спускают, он уже ничего не видит. У него кровавые глаза, он бросается на смерть, он ее будет рвать, забыв обо всем. Это, конечно, особое состояние — вдохновение у постели больного. Оно очень много значит…»

Напряженный, как струна, он говорил: «Брось все и занимайся только этим». При этом ему было важно не только дело, но и каждый человек, с которым он работал, каждый член его семьи… Мы все были очень ему нужны.

Нам будет трудно без Андрея Ивановича Воробьева.

Н.Е. Шкловский-Корди,

канд. биол. наук,

помощник академика А.И. Воробьева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ


Мои воспоминания о работе с А.И. Воробьевым

В середине июня этого года ушел из жизни выдающийся врач, академик Андрей Иванович Воробьев — человек, проживший без малого почти век (ему бы исполнилось в этом году 92 года). Жизнь его была полна лишений, невзгод и потерь, но вопреки всему этому он сумел достичь значимых достижений и побед, одно перечисление которых заняло бы не одну страницу.

В опубликованных за эти дни многочисленных статьях, памятных воспоминаниях в Интернете на сайте https://aivorobiev.ru/media.php, скорбных соболезнованиях справедливо говорилось о громадном вкладе А.И. Воробьева в развитие отечественного здравоохранения, медицинской науки и формирование активного гражданского общества.

Мне посчастливилось на протяжении многих десятков лет работать сначала рядом с ним, затем под его руководством. Слово «посчастливилось» — здесь не гипербола. Я знал это и так чувствовал всегда. Значит ли это, что работать с ним было легко? Нет, конечно. Более того, работать с А.И. Воробьевым было трудно, временами — очень. Планка требований к своим товарищам по работе всегда была высока, но именно поэтому практически все задачи, которые он ставил (прежде всего, себе и, соответственно, своим сотрудникам), успешно решались. Не знаю, как у других, но меня в работе с ним всегда сопровождало чувство постоянного продвижения вперед, реального вклада в дело излечения ранее неизлечимых состояний или заболеваний.

Расскажу о некоторых фактах его плодотворной работы, непосредственным участником или свидетелем которых я был.

Осень 1988 г. А.И. Воробьев почти год, как работает директором Всесоюзного гематологического научного центра (ВГНЦ — такое название получил после его прихода бывший Центральный ордена Ленина институт переливания крови — ЦОЛИПК). Я только что избран по конкурсу руководителем несуществующего отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Строительство будущего помещения в новом корпусе еще продолжается, врачебный и сестринский коллективы формируются. Андрей Иванович вызывает меня к себе и предлагает «посмотреть и, если сочту нужным, поправить кем-то подготовленную “Инструкцию по применению переливаний крови”. Срок: «Ну, пару дней вам хватит, коллегия Минздрава, где ее надо утвердить, дней через 10. До этого надо будет показать рецензентам. Так что не затягивайте!» Забираю домой, читаю и понимаю, что ее всю надо переписывать, ибо текст идеологически устарел и не соответствует тем новым возможностям заготовки компонентов крови, которые уже тогда в наиболее продвинутых медицинских учреждениях страны применялись на практике. Возвращаюсь к Андрею Ивановичу, говорю об этом. «Так вы и переделывайте, кто вам мешает». К заседанию коллегии Минздрава новая редакция была подготовлена, рецензии получены, докладывал на коллегии Андрей Иванович сам, получил одобрение. С этого момента в стране уже официально началась и продолжается до сих пор эра компонентного применения компонентов крови. Инструкция эта уже трижды переиздавалась, в нее вносились поправки, соответствующие развитию клинической трансфузиологии и медицинской техники, но принципы, заложенные в ней, остаются неизменными.

После работы группы сотрудников ВГНЦ в Ереване по оказанию помощи пострадавшим в Спитакском землетрясении (декабрь 1988 г.) А.И. Воробьев в феврале 1989 г. собрал специально ученый совет ВГНЦ, на котором руководитель нашей группы проф. Ю.Н. Андреев рассказал о методах и результатах нашей деятельности. И хотя сам Андрей Иванович все дни нашей работы (8.12. — 26.12.1988 г.) был постоянно в курсе всех событий, инициировал написание «Временной инструкции по терапии синдрома длительного сдавливания» (другой нет до сих пор), более внимательного слушателя на этом заседании не было. Тогда же в заключение он сказал то, что сегодня кажется уже вполне очевидным: «В отличие от Н.И. Пирогова мы должны сегодня говорить о необходимости соблюдения принципа во время массовых техногенных или стихийных катастроф: не больного к врачу, а врача к больному. Не надо перекладывать на плечи пострадавших тяготы транспортировки. Нужны мобильные госпитали с запасами трансфузионных сред, необходимым набором оборудования и специально подготовленным персоналом». Так рождалась медицинская служба нынешнего МЧС.

Осенью 1989 г. А.И. Воробьев задумался об организации отделения неотложной гематологической помощи, характер работы которого был бы преимущественно выездной. Толчком к этому послужили неоднократные вызовы наших гематологов в медицинские учреждения Москвы на «неуправляемую кровоточивость или кровотечения в родах». Вначале была мысль сделать такое подразделение в рамках уже существующего отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Потом, после обсуждений, решили делать такое отделение самостоятельным и пригласить к сотрудничеству (отчасти финансовому) Департамент здравоохранения Москвы, благо чаще всего вызовы были из московских клиник или родильных домов. Начиная с 1990 г. отделение заработало, доклады врачей этого отделения на утренних конференциях в ГНЦ становились одними из самых драматических. Постепенно были выработаны алгоритм и тактика работы на месте или экстренной транспортировки к нам в реанимационное отделение. Бригаду оснастили оборудованием для проведения плазмафереза и исследования гемостаза, запасом свежезамороженной плазмы и, несколько позже, препаратами факторов свертывания крови. Характер работы бригады все больше становился трансфузиологическим, а не чисто гематологическим. Реальным доказательством эффективной работы этой службы в Москве послужило резкое (в 2–3 раза) сокращение экстренно выполняемых экстирпаций матки в послеродовой период в связи с острым массивным маточным кровотечением.

В один из выходных дней в начале 1999 г. раздается у меня дома телефонный звонок.

— Да, Андрей Иванович, здравствуйте!

— Вы очень заняты?

— Да нет.

— Можете приехать ко мне домой?

— Да, конечно.

— Хорошо, жду.

Приезжаю. Андрей Иванович сидит за письменным столом, что-то пишет. Поворачивается ко мне и говорит:

— Вы знали, что у нас в стране материнская смертность в несколько раз выше, чем в странах Европы и США?

— Нет, не знал.

— Я об этом вчера услышал от американского миллиардера Сороса. Надо срочно обобщить опыт нашей бригады и написать инструкцию. Я вот здесь набросал (протягивает мне пару листков, плотно им исписанных). Беритесь за работу.

Результатом этого дня стали утвержденные Минздравом РФ методические рекомендации «Трансфузиологическая помощь при лечении острой массивной кровопотери у родильниц», изданные тиражом 2000 экземпляров за счет средств ГНЦ и бесплатно разосланные в количестве 1000 во все родовспомогательные учреждения страны. Андрей Иванович впоследствии с гордостью говорил, что в 2000-е годы единственным положительным показателем в медицинской статистике страны было снижение материнской смертности. Сейчас этот показатель соответствует уровню европейских стран.

Не уверен в том, что многие в стране знают, что благодаря А.И. Воробьеву была продлена плодотворная жизнь таким известным людям, как нобелевский лауреат Виталий Лазаревич Гинзбург, великий театральный режиссер Юрий Петрович Любимов. Куда более известна его ведущая роль в лечении и операции Бориса Николаевича Ельцина. И при этом, будучи ведущим терапевтом «сильных мира сего», он принципиально никогда ни с кем из них не говорил о каких-либо проблемах своего учреждения.

И конечно, вспоминая А.И. Воробьева, нельзя не сказать о его неоценимом вкладе в развитие морфологического направления в отечественной онкогематологии — продолжение школы А.Н. Крюкова и А.И. Кассирского. Но об этом намного лучше меня могут написать его ученики-гематологи. Я же хочу еще рассказать о его вкладе в становление коагулологической службы в стране. Я не знаю, он ли нашел в провинции Зиновия Соломоновича Баркагана или З.С. Баркаган нашел в столице А.И. Воробьева, но не могу отказать себе в удовольствии процитировать самого З.С. Баркагана: «Представленные в книге данные неоднократно обсуждались на ежегодных декадниках по актуальным вопросам внутренней патологии, проводимых кафедрой гематологии ЦИУ врачей (заведующий — академик АМН СССР проф. А.И. Воробьев), где в живом общении и дискуссиях оттачивались новые идеи, устранялись неясности и уточнялись диагностические и лечебные рекомендации, ускорялось внедрение в практику всего полезного». Написано это в мае 1987 г. в предисловии ко 2-му изданию книги З.С. Баркагана «Геморрагические заболевания и синдромы». Могу только подтвердить: вот так оно и было. Когда я пришел к А.И. Воробьеву с идеей организовать в ГНЦ самостоятельную круглосуточно работающую коагулологическую лабораторию, то не только не встретил отказа, а наоборот, получил больше, чем просил.

В последние годы А.И. Воробьев читал курсантам три лекции: «Острая массивная кровопотеря», «Сепсис» и «Диссеминированное внутрисосудистое свертывание». Слушал я их неоднократно, они никогда не повторялись. И я уверен, что-то в них может со временем устареть, но их глубина, яркость и своеобразие изложения останутся навечно.

Непосредственно у себя в кабинете Андрей Иванович проводил занятия с курсантами и ординаторами по морфологии онкогематологических заболеваний. Очень часто начинал свой рабочий день с утренней конференции в отделении реанимации. Его клинические разборы реанимационных больных всегда поражали нестандартностью мышления, постоянным поиском фактов, помогающих найти выход из тупиковой ситуации.

И в заключение приведу такой эпизод из повседневной жизни академика А.И. Воробьева.

Лето. Конец рабочего дня. Пора расходиться по домам. Выхожу из его кабинета и вижу, что пришедший на работу дежурный по Центру (это были, как правило, отставные военные, для которых распорядок превыше всего) убеждает какую-то женщину, что рабочий день закончился и академик уже снял халат. Рядом с ней молодой парень. Я прошу ее зайти ко мне. Выясняется, что она направлена к нам из достаточно квалифицированного учреждения на срочную консультацию, т. к. ее единственному сыну поставили диагноз «острый лейкоз». Зная А.И. Воробьева, спрашиваю: «Стекла с собой? Давайте». Беру их и захожу к А.И. Воробьеву. Он действительно уже без халата. Говорю: «Андрей Иванович, тут такая история. Мальчику поставили острый лейкоз, прислали к вам, мать за дверью в истерике, а хлопец не похож на больного с таким диагнозом». Андрей Иванович молча протягивает руку, я отдаю ему стекла, он садится за микроскоп, проходит 15 с, стекла возвращаются мне со словами: «Инфекционный мононуклеоз. Все, я побежал, до завтра».

Возвращаюсь к себе в кабинет, отдаю матери мальчика стекла, говорю, что сказал академик. Она ничего не понимает: то ли плакать, то ли радоваться. Еле-еле успокоил. Много лет к Новому году получал от нее поздравления и незаслуженные благодарности. Академика она так и не встретила.

Теперь я повторю то, что уже где-то написал и опубликовал.

НМИЦ гематологии Минздрава РФ должен выступить инициатором переименования и должен называться «НМИЦ гематологии и трансфузиологии Минздрава РФ им. академика А.И. Воробьева». На фронтоне здания необходимо повесить мемориальную доску, чтобы все знали, что здесь c 1987 по 2020 г. работал выдающийся деятель отечественной медицины Андрей Иванович Воробьев. Никто так не заслужил этого, как А.И. Воробьев. Позор всем нам, его ученикам, если мы не сумеем этого сделать. Можно и улицу переименовать: более идиотского названия улицы — Первая улица Восьмого марта — вряд ли где-либо встретишь. Зато как благозвучно звучит: улица академика Воробьева. А главное, это честно и справедливо.

Кроме того, необходимо в структуре НМИЦ гематологии восстановить Институт переливания крови (сегодня правильнее его называть «Институт клинической и производственной трансфузиологии») и вспомнить, что постановлением Совнаркома в 1928 г. этому институту (первому в мире — общепризнанный факт) было присвоено имя А.А. Богданова — человека, по инициативе которого он и был создан. Именно А.И. Воробьев, став директором ВГНЦ, нашел это постановление и восстановил историческую правду. Негоже все это забывать!

Светлая память Андрею Ивановичу Воробьеву.

В.М. Городецкий,

член-корр. РАН,

профессор, д-р мед. наук,

лауреат Государственной премии СССР


Светлой памяти Учителя, Андрея Ивановича Воробьева

Я знаю, что значит «хапать» воздух мышления в обществе учителя — это фантастически много. Потому что я нахапал от Попова, от Мясникова то, что ни в какие учебники никогда не входило и не войдет. Учитель сказал два слова, и тебя осенило…

А.И. Воробьев

15 июня 2020 г. не стало академика Андрея Ивановича Воробьева.

Андрей Иванович длительно и героически боролся с болезнью, но известие о его уходе все равно ворвалось в жизнь многих знавших его людей внезапно, горе навалилось тяжестью и безвозвратностью случившегося, словно камни рухнувшего храма.

Никакие слова не способны в полной мере отразить масштаб личности Учителя, все они лишь легкие штрихи к портрету человека, столь значимого в нашей жизни. Невозможно рассказать об Андрее Ивановиче Воробьеве, ведь каждое слово — лишь капля бескрайнего океана души столь многогранного человека, вмещавшего в себе государственное мышление, патриотизм гражданина своей страны, активную жизненную позицию, стремление всегда быть на передовой, помогая бороться с бедой, применяя опыт и возможности академического мышления для помощи людям, оказавшимся в сложных и критических ситуациях, стремление давать знания ученикам своим во всеобщее благо. В Андрее Ивановиче сконцентрировано необыкновенное безграничное человеколюбие, стремление успеть сделать как можно больше для помощи и спасения жизни страждущих, жизни как главного мерила всех ценностей. Основные душевные качества — безграничная добросердечность, добродетельность, созидательный альтруизм в сочетании с глубокой человеческой мудростью и врожденной интеллигентностью в высшем понимании этого слова.

Андрей Иванович Воробьев — заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии, академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии СССР, лауреат премии Людвига Нобеля, выдающийся терапевт, ведущий ученый в области фундаментальных и клинических проблем гематологии, онкогематологии, физиологии кроветворения, радиационной физиологии и медицины, талантливый педагог, руководитель научной школы отечественных гематологов, крупный организатор здравоохранения, автор более 400 научных работ, 15 монографий, книг, руководств, председатель правления Московского городского научного общества терапевтов, член Президиума РАН, главный редактор журнала «Гематология и трансфузиология», член редколлегии ряда отечественных и международных изданий. А.И. Воробьев — видный государственный деятель: народный депутат СССР (1987–1991 гг.), депутат Верховного Совета СССР (1991 г.), министр здравоохранения РФ (1991–1992 гг.).

За сухими строками биографии огромная активная жизнь, годы упорного самоотверженного труда, поистине революционные деяния, позволившие в трудные 1990-е годы сохранить отечественную медицинскую науку (А.И. Воробьев, будучи министром здравоохранения, подготовил и подписал знаменитый приказ № 1137, определивший развитие высокотехнологичной медицинской помощи в стране), обеспечившие создание онкогематологической клиники нового образца на базе Института гематологии и переливания крови (ныне — ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ), совершенствование системы оказания специализированной медицинской помощи больным, создание новой научной онкогематологической школы. Мудрая кадровая политика директора ГНЦ РАМН, направленная на формирование творческого коллектива, сбережение научных кадров, обладающих опытом, знаниями, развитие научных школ и направлений, создание и расширение в стране системы филиалов ГНЦ РАМН обеспечили задел профессионалов высокого уровня на многие годы вперед.

Андрей Иванович стал заведующим кафедрой гематологии и трансфузиологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования в 1971 г., принял руководство творческим коллективом врачей ученых-единомышленников, тем самым осуществив желание Иосифа Абрамовича Кассирского, возглавлявшего кафедру ранее. Кафедра стала центром развития гематологии в стране. Понимая важность совершенствования образования врачей-гематологов, сотрудники кафедры внедрили в систему преподавания ежегодные конференции, получившие название гематологических декадников, на которых докладывались и обсуждались самые последние, новые и перспективные достижения в области отечественной и зарубежной гематологии. Благодаря просветительской деятельности кафедры в стране была внедрена программная терапия острых лейкозов, профилактика нейролейкоза интратекальными введениями противоопухолевых лекарственных препаратов.

Под руководством А.И. Воробьева впервые в мире разработана система биологической дозиметрии.

В 1987 г. Андрей Иванович Воробьев возглавил Институт гематологии и переливания крови. В то время коечный фонд составлял всего лишь 40 мест. За несколько лет Андрею Ивановичу удалось расширить его до 270 коек. На базе института в 1989 г. впервые в стране он создал специализированное отделение анестезиологии и реанимации гематологического профиля. Под руководством А.И. Воробьева разработана новая тактика трансфузионной терапии острой массивной кровопотери в акушерстве, благодаря которой материнская смертность в России снизилась более чем в 2 раза. В Москве создана мобильная выездная гематологическая служба, базировавшаяся в ГНЦ. Разработана новая схема терапии краш-синдрома, позволившая оказывать эффективную помощь и сохранять поврежденные конечности, избегая ампутаций у жертв землетрясений и чрезвычайных ситуаций, тактика обеспечения трансфузионными средами при чрезвычайных ситуациях. Созданы системы интенсивной терапии и специфического реанимационного пособия в условиях глубокого подавления костномозгового кроветворения, позволившие существенно интенсифицировать противоопухолевую химиотерапию. Опираясь на данную тактику, группа сотрудников созданного А.И. Воробьевым отделения гематологии и интенсивной терапии ГНЦ под его руководством разработала и реализовала эффективные методы лечения агрессивных лимфом, составила уникальный атлас лимфатических опухолей, сопоставляющий особенности цитологической и гистологической картин лимфом (сейчас это направление продолжают лишь несколько из его учеников).

Помимо клинических гематологических отделений в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ были открыты кардиологическое отделение с ангиографической операционной, диспансерное отделение для больных гемофилией, стационар дневного пребывания больных, отделение полиорганной патологии и гемодиализа. Существенно расширена клинико-лабораторная база: создана лаборатория цитогенетики, генной инженерии, гуморального иммунитета, функциональной морфологии гемобластозов, круглосуточно работающая коагулологическая служба, экспресс-лаборатория при отделе анестезиологии и реанимации и многие другие.

А.И. Воробьев — создатель первого в стране производства VIII и IX факторов свертывания крови.

К середине 1990-х годов ГНЦ превратился в многопрофильное федеральное научно-исследовательское учреждение c надежной клинической базой, мощным современным клинико-диагностическим оборудованием, уникальным коллективом ученых и клиницистов различного профиля, которых объединяли высокий профессионализм и самоотдача в работе.

Андрея Ивановича любил коллектив кафедры, коллектив ГНЦ, и многие, многие люди отвечали взаимностью на свет, доброту и мудрость, которые он дарил. Хотелось бы оставить несколько фраз, не строго официальных, а в звучании своем сливающихся с тонкой и ранимой душой Учителя. В то же время они звучные и призывные, как и его бескомпромиссное стремление одержать победу над болезнями, доселе считавшимися неизлечимыми, любыми способами сохранить жизнь больного. Только попытаемся, хотя и невозможно описать словами многогранность личности Андрея Ивановича, сравнимую с безграничностью океана, несоизмеримой мощью шторма, таинством глубин, а также романтичность и потрясающую красоту души во всех проявлениях, безграничную щедрость человека, дарящего радость познания мира, внутреннюю свободу, делающую нас сильнее!

Казалось, он работал сутками напролет, не щадя себя, был напряжен, как струна, но всегда излучал доброту. И еще мы всегда чувствовали, что нужны ему, знали, что дороги, что он нас ценит…

«Спешите делать добро!» — часто цитировал Андрей Иванович слова Федора Петровича Гааза, и они стали нашим девизом.

Светлая Вам память, дорогой наш Учитель!

 

Вся жизнь — натянутой струной,

Бескомпромиссный смертный бой.

Болезней Врач разит немало:

Недавно гибнущий больной

Вновь Вашей воскрешен рукой

И жизнь спешит начать сначала!

 

Учитель и ученики в стремлении спасти больного,

Андрей Иванович, не ново

Вам к свету нас вести, наверх,

С недугом мудростью сражаться,

Не позволяя пасть и сдаться,

С святою верою в успех!

 

Учителя благодаря,

Боюсь несовершенства слога,

Но молвил Гиппократ не зря,

Он знал, что Врач подобен Богу!

 

С.К. Кравченко,

канд. мед. наук,

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ,

доцент кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ


Read in PDF

The Use of Checkpoint Inhibitors in Classical Hodgkin’s Lymphoma during the COVID-19 Pandemic (Pirogov Medical Center’s Experience)

VO Sarzhevskii, EA Demina, NE Mochkin, AA Spornik, AA Mamedova, EG Smirnova, AE Bannikova, AA Samoilova, VS Bogatyrev, OYu Bronov, YuA Abovich, VYa Melnichenko

NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery, 70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203

For correspondence: Vladislav Olegovich Sarzhevskii, MD, PhD, 70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203; Tel.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

For citation: Sarzhevskii VO, Demina EA, Mochkin NE, et al. The Use of Checkpoint Inhibitors in Classical Hodgkin’s Lymphoma during the COVID-19 Pandemic (Pirogov Medical Center’s Experience). Clinical oncohematology. 2020;13(3):307–15 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-307-315


ABSTRACT

Background. Currently, there are neither systematic data nor clinical guidelines for checkpoint inhibitor immunotherapy in cancer patients in the context of the COVID-19 pandemic. In this respect classical Hodgkin’s lymphoma (cHL) is no exception. The article deals with the experience of Pirogov Medical Center (NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery) in PD-1-inhibitor immunotherapy in relapsed/refractory cHL in the context of the COVID-19 pandemic. The authors endeavour to cover matters of current interest concerning immunotherapy and differential diagnosis of pulmonary adverse events emerging in the context of new realities in providing medical care to cancer patients.

Aim. To assess feasibility and safety of checkpoint inhibitor immunotherapy in relapsed/refractory cHL in the context of the COVID-19 pandemic.

Materials & Methods. This is a retrospective analysis of adverse events of therapy and COVID-19 mortality, and incidence in 50 cHL patients who received immunotherapy at the Pirogov Medical Center in the period of spring COVID-19 pandemic in 2020.

Results. During the reported period (from March 11, 2020, when the COVID-19 pandemic was declared, to May 25, 2020) the group of 50 cHL patients showed relatively low overall incidence rate of newly diagnosed immune-mediated adverse events (14 %; n = 7). Severe adverse events were identified in 2 (4 %) patients. Bacterial infection incidence was 6 % (n = 3). Clinical signs of corona virus confirmed by subsequent laboratory COVID-19 tests were observed in 2 (4 %) patients. One patient died due to the non-COVID-19-associated reason. The main issue the center’s staff was faced with was the need for differential diagnosis between drug-induced (as well as immune-mediated) pulmonitis and COVID-19-associated pneumonia.

Conclusion. The retrospective analysis reveals that PD-1-inhibitor immunotherapy in cHL patients during the COVID-19 pandemic is a feasible method of therapy, but it requires high awareness. Special focus should be given to clinical and radiological similarities of COVID-19-associated pneumonia and pulmonitis as a complication of immunotherapy.

Keywords: classical Hodgkin’s lymphoma, immunotherapy, PD-1-inhibitors, COVID-19 pandemic.

Received: May 29, 2020

Accepted: June 28, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Coronavirus W.H.O. WHO; 2020. COVID-19. [Internet] Available from: https://who.sprinklr.com. (accessed 28.05.2020).

  2. Стопкороновирус.рф. [электронный документ] Доступно по: https://стопкоронавирус.рф. Ссылка активна на 28.05.2020.[Stopcoronavirus.rf. [Internet] Available from: https://стопкоронавирус.рф (accessed 28.05.2020) (In Russ)]

  3. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335–7. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30096-6.

  4. Zhang L, Zhu F, Xie L, et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2000 (in press). doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.296.

  5. Petrelli F, Ardito R, Borgonovo K, et al. Haematological toxicities with immunotherapy in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2018;103:7–16. doi: 10.1016/j.ejca.2018.07.129.

  6. Finkel I, Sternschuss M, Wollner M, et al. Immune-related neutropenia following treatment with immune checkpoint inhibitors. J Immunother. 2020;43(2):67–74. doi: 10.1097/CJI.0000000000000293.

  7. Choi J, Lee SY. Clinical characteristics and treatment of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Immune Netw. 2020;20(1):e9. doi: 10.4110/in.2020.20.e9.

  8. Stroud CR, Hegde A, Cherry C, et al. Tocilizumab for the management of immune mediated adverse events secondary to PD-1 blockade. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(3):551–7. doi: 10.1177/1078155217745144.

  9. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Nat Acad Sci. 2020;117(20):10970–5. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

  10. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

  11. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  12. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  13. D’Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administration: Adverse Events. Transfus Med Rev. 2008;22(4):280–90. doi: 10.1016/j.tmrv.2008.05.005.

  14. Rochefoucauld J, Noel N, Lambotte O. Management of Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients: A Patient-Centred Approach. Intern Emerg Med. 2020. doi: 10.1007/s11739-020-02295-2.

  15. Diamantopoulos P, Gaggadi M, Kassi E, et al. Late-onset Nivolumab-Mediated Pneumonitis in a Patient With Melanoma and Multiple Immune-Related Adverse Events. Melanoma Res. 2017;27(4):391–5. doi: 10.1097/CMR.0000000000000355.

Breakthrough Hemolysis as a Challenging Issue in Targeted Therapy of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (Resolution of Expert Panel)

ЭКСПЕРТЫ:

Ирина Александровна Вилюм — ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, член отделения ISPOR, член Ассоциации специалистов в области оценки технологии здравоохранения, г. Санкт-Петербург.

Мария Алексеевна Виноградова — канд. мед. наук, руководитель отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, г. Москва.

Татьяна Семеновна Капорская — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Иркутск.

Татьяна Семеновна Константинова — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург.

Александр Дмитриевич Кулагин — д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург.

Галина Борисовна Кучма — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, Оренбургский государственный медицинский университет, г. Оренбург.

Елена Алексеевна Лукина — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения орфанных заболеваний, НМИЦ гематологии, г. Москва.

Елена Алексеевна Михайлова — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, НМИЦ гематологии, г. Москва.

Валентина Захаровна Молоствова — заместитель главного врача по терапии, клинический руководитель отделения гематологии и химиотерапии, Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева, г. Хабаровск.

Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, г. Москва.

Ольга Дмитриевна Сердюк — руководитель отделения гематологии, Краевой клинический онкологический диспансер № 1, г. Краснодар.


20 декабря 2019 г. в Москве состоялся совет экспертов, в ходе которого ведущие специалисты обсудили актуальную проблему прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне современной таргетной терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) с целью дальнейшего улучшения результатов лечения в России. Собранию совета экспертов предшествовало дистанционное анкетирование специалистов по реальной клинической практике длительной антикомплементарной терапии ПНГ.

В совещании приняли участие гематологи федеральных и региональных центров: Мария Алексеевна Виноградова, Татьяна Семеновна Капорская, Татьяна Семеновна Константинова, Александр Дмитриевич Кулагин, Галина Борисовна Кучма, Елена Алексеевна Лукина, Елена Алексеевна Михайлова, Валентина Захаровна Молоствова, Вадим Вадимович Птушкин, Ольга Дмитриевна Сердюк, а также специалист в области оценки технологий здравоохранения Ирина Александровна Вилюм.

Советом экспертов были рассмотрены следующие аспекты патогенетической терапии ПНГ:

  • причины недостаточной эффективности таргетной терапии ПНГ;
  • проблема прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне современной терапии ПНГ;
  • клинико-экономические последствия прорывного гемолиза у пациентов с ПНГ, получающих терапию экулизумабом;
  • клиническая тактика в случае прорывного гемолиза и возможные пути улучшения таргетного контроля гемолиза при ПНГ.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким клональным заболеванием крови, характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, угрожающими жизни тромбозами и другими тяжелыми осложнениями.

С 2012 г. в России современным методом терапии внутрисосудистого гемолиза при ПНГ является использование экулизумаба, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента системы комплемента. Длительность лечения экулизумабом у ряда больных ПНГ в России превышает 7 лет.

По данным отечественных и зарубежных публикаций, около 1/3 пациентов с ПНГ имеет лишь субоптимальный ответ на терапию экулизумабом. Основной вклад в недостаточную эффективность экулизумаба при ПНГ вносят следующие причины и механизмы: прорывной внутрисосудистый гемолиз, экстраваскулярный гемолиз (опсонизация эритроцитов с фенотипом ПНГ за счет активного связывания фрагментов C3 и последующее повышенное разрушение эритроцитов в селезенке и печени) и нарушения кроветворения (недостаточность костного мозга, клональная эволюция).

Накопленный опыт антикомплементарной терапии позволил включить в новую редакцию «Клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПНГ» следующие термины.

Прорывной гемолиз — это утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в т. ч. с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ.

Фармакокинетический прорывной гемолиз (ФК) развивается у пациентов с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба за 1–4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе.

Фармакодинамический прорывной гемолиз (ФД) связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого пациента.

Эксперты, представляющие федеральные центры и крупные регионы России, обсудив результаты проведенного анкетирования, а также опираясь на современные данные НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова о долгосрочной эффективности терапии экулизумабом, сделали следующие выводы.

  • В реальной клинической практике до 30 % пациентов с ПНГ имеют субоптимальный контроль гемолиза и нуждаются в коррекции терапевтической тактики.
  • ФК прорывной гемолиз является частой причиной недостаточной эффективности экулизумаба при ПНГ.
  • До 15 % пациентов с ПНГ демонстрируют ФК прорывной гемолиз. Коррекция лечения в этом случае предполагает сокращение интервала между введениями стандартной дозы 900 мг экулизумаба до 10–12 дней или увеличение дозы до 1200 мг каждые 14 дней. Уменьшение интервала между введениями до 12–10 дней остается более доступной опцией в реальной клинической практике (у каждого второго пациента возникает необходимость сокращения интервала), но создает ряд неудобств в связи с графиком инфузий препарата. Данная тактика позволяет добиться контроля прорывного гемолиза не у всех пациентов, у около 30 % больных требуется увеличение дозы до 1200 мг. У небольшой группы пациентов с ФК/ФД прорывным гемолизом (~10 %) приходится одновременно сокращать интервал и повышать дозу экулизумаба до 1200–1500 мг.

Эксперты наблюдали развитие симптомов и осложнений при возникновении прорывного гемолиза (утомляемость, слабость, боль в животе, эпизоды острого повреждения почек, тромбозы). До 50 % пациентов, по мнению экспертов, нуждаются в гемотрансфузиях в связи с прорывным гемолизом. В ряде регионов из-за ограниченного доступа к экулизумабу нет возможности ни увеличить дозу, ни сократить интервал. В таких случаях потребность в гемотрансфузиях повышается. Прорывной гемолиз зачастую требует госпитализации пациентов в стационар и назначения дополнительной терапии для стабилизации состояния.

Эксперты приняли во внимание результаты фармакоэкономического анализа последствий прорывного гемолиза у пациентов с ПНГ, получающих терапию экулизумабом, подготовленного на кафедре клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. При моделировании распространенности ПНГ и учете текущих показаний патогенетическая терапия экулизумабом в России, в т. ч. с использованием биоаналога, требует значительных средств бюджета — до 13,5 млрд рублей в год. Показано, что коррекция терапии при развитии прорывного гемолиза (увеличение дозы, сокращение интервалов между введениями или одновременное использование подобных приемов) закономерно влечет за собой рост затрат на патогенетическую терапию в 1,8 раза в расчете на 1 пациента. Для снижения издержек предложено начинать коррекцию терапии с увеличения дозировки экулизумаба как более экономичного подхода и только при сохранении случаев прорывных гемолизов использовать тактику сокращения интервалов. Дополнительно отмечено, что использование пролонгированного ингибитора С5-компонента комплемента, отличного по фармакокинетическим характеристикам, может быть способом решения проблем, связанных с экономическими последствиями развития эпизодов прорывного гемолиза при терапии экулизумабом. Эксперты рекомендовали продолжить изучение этого вопроса и провести дополнительный анализ.

Принимая во внимание актуальность проблемы прорывного гемолиза и развитие таргетного контроля гемолиза при ПНГ, эксперты обсудили результаты ключевых клинических исследований нового пролонгированного ингибитора С5-компонента комплемента равулизумаба по сравнению с экулизумабом у взрослых пациентов с ПНГ и пришли к следующим выводам.

  1. В случае ФК прорывного гемолиза может быть рекомендовано использование пролонгированного ингибитора комплемента для улучшения таргетного контроля внутрисосудистого гемолиза и профилактики развития угрожающих жизни осложнений ПНГ.
  2. Равулизумаб может быть рекомендован для лечения ПНГ у 10–15 % пациентов, испытывающих ФК прорывной гемолиз. Равулизумаб сохраняет эффективность, равную экулизумабу, при более редком режиме введения (1 раз в 2 мес.). Он быстро (к концу первой инфузии) и стойко (С5 < 0,5 мкг/мл) ингибирует свободный С5 на протяжении 52-недельного периода. В исследованиях равулизумаба не зарегистрированы случаи ФК прорывного гемолиза, связанные с уровнем свободного C5 ≥ 0,5 мкг/мл, а перевод пациентов с экулизумаба на равулизумаб приводил к существенному уменьшению частоты ФК прорывного гемолиза, что, вероятно, обусловлено улучшением контроля свободного С5. Редкие события ФД прорывного гемолиза на фоне лечения равулизумабом связаны с развитием инфекции. Эффективное лечение инфекции купирует эпизод и не приводит к отказу от лечения.
  3. Равулизумаб может быть рекомендован к включению в «Клинические рекомендации по диагностике и лечению ПНГ» с момента регистрации в России.
  4. Терапия равулизумабом может служить индивидуальным показанием к назначению в следующих клинических группах пациентов: работающие пациенты, профессиональная деятельность которых не позволяет регулярные пропуски работы (каждые 14 дней); пациенты, проживающие на отдаленных территориях, что резко затрудняет проведение внутривенных инфузий каждые 14 дней; пациенты с отсутствием или резко затрудненным венозным доступом.

Read in PDF


REFERENCES

  1. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.[Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]

  2. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2018;132:2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139.

  3. De Fontbrune F, De Latour R. Ten years of clinical experience with eculizumab in patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Semin Hematol. 2018;55(3):124–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.04.001.

  4. Lee JW, de Fontbrune FS, Lee LWL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133(6):530–9. doi: 1182/blood-2018-09-876136.

  5. Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. 2019;133(6):540–549. doi: 10.1182/blood-2018-09-876805.

  6. Hill A, Piatek CI, de Latour RP, et al. Breakthrough Hemolysis in Adult Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treated with Ravulizumab: Results of a 52-Week Extension from Two Phase 3 Studies. Blood. 2019;134(Suppl 1):952. doi: 10.1182/blood-2019-128929.

Pharmacokinetics, Safety, and Tolerance of Anagrelide, the First Domestic Generic, Compared with Reference Drug

SK Zyryanov1,2, VV Chistyakov1, OI Butranova1, ES Stepanova1, OG Potanina1, RA Abramovich1

1 RUDN University, 6 Miklukho-Maklaya str., Moscow, Russian Federation, 117198

2 Municipal Clinical Hospital No. 24, 10 Pistsovaya str., Moscow, Russian Federation, 127015

For correspondence: Olga Igorevna Butranova, MD PhD, 6 Miklukho-Maklaya str., Moscow, Russian Federation, 117198; Tel.: +7(903)376-71-40; e-mail: butranova-oi@rudn.ru, butranovaolga@mail.ru

For citation: Zyryanov SK, Chistyakov VV, Butranova OI, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerance of Anagrelide, the First Domestic Generic, Compared with Reference Drug. Clinical oncohematology. 2020;13(3):346–53. (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-346-353


ABSTRACT

Background. Anagrelide is used for the treatment of essential thrombocythemia. This drug selectively affects thrombocytes without inducing pronounced myelosuppression, which provides a satisfactory safety profile.

Aim. To compare pharmacokinetics and to assess bioequivalence of two anagrelide drugs for oral administration in healthy volunteers.

Materials & Methods. Open, randomized, two-period, two-sequence, crossover study comparing pharmacokinetics and bioequivalence of anagrelide included 30 volunteers. The participants received a single dose of either test or reference drug, depending on the study period. Serial blood samples for pharmacokinetic analysis were collected within 12 hours after drug administration. Plasma anagrelide concentration was measured by high-performance liquid chromatography/mass spectrometry. Pharmacokinetic parameters were analyzed by non-compartmental method. ANOVA analysis of variance was used for assessing the difference between the mean values of the AUC0-t, AUC0-∞ and Cmax pharmacokinetic parameters at 5 % significance level.

Results. The mean values of maximum concentration (Сmax) after a single dose of anagrelide were 12.68 ± 2.99 ng/mL and 12.46 ± 3.15 ng/mL for test and reference drugs, respectively. Relative bioavailability was 1.16 ± 0.18. The AUC0-12 mean values calculated by anagrelide concentrations after a single dose of test and reference drugs were 30.38 ± 7.0 ng • h/mL and 28.78 ± 7.50 ng • h/mL, respectively, and the AUC0-∞ mean values were 31.13 ± 7.15 ng • h/mL and 29.55 ± 7.61 ng • h/mL, respectively. The assessment of main vital functions and laboratory parameters did not reveal any effect of the drugs on the health status of trial participants.

Conclusion. Pharmacokinetic profile of the test drug (generic anagrelide) did not considerably differ from that of reference drug, which indicates in vivo bioequivalence of it. The assessment of drug safety yielded satisfactory tolerance; no serious adverse events have been reported.

Keywords: anagrelide, generic, bioequivalence, essential thrombocythemia, safety, tolerance.

Received: February 19, 2020

Accepted: May 25, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(10):1193–207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157.

  3. Rungjirajittranon T, Owattanapanich W, Ungprasert P, et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019;19(1):184. doi: 10.1186/s12885-019-5387-9.

  4. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94–108. doi: 10.1002/ajh.24607.

  5. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi: 10.1038/s41408-017-0041-8.

  6. Ianotto JC, Curto-Garcia N, Lauermanova M, et al. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review. Haematologica. 2019;104(8):1580–8. doi: 10.3324/haematol.2018.200832.

  7. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(1):133–43. doi: 10.1002/ajh.25303.

  8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.

  9. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-443770.

  10. Samuelson B, Chai-Adisaksopha C, Garcia D. Anagrelide compared with hydroxyurea in essential thrombocythemia: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):474–9. doi: 10.1007/s11239-015-1218-2.

  11. Ito T, Hashimoto Y, Tanaka Y, et al. Efficacy and safety of anagrelide as a first-line drug in cytoreductive treatment-naive essential thrombocythemia patients in a real-world setting. Eur J Haematol. 2019;103(2):116–23. doi: 10.1111/ejh.13265.

  12. Besses C, Zeller W, Alvarez-Larran A, et al. Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide hydrochloride in young (18–50 years) and elderly (≥ 65 years) patients with essential thrombocythemia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50(11):787–96. doi: 10.5414/CP201711.

  13. Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al. Pharmacokinetics of a Novel Anagrelide Extended-Release Formulation in Healthy Subjects: Food Intake and Comparison With a Reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(2):123–31. doi: 10.1002/cpdd.340.

  14. Petrides PE, Gisslinger H, Steurer M, et al. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Ther. 2009;31(2):386–98. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008.

  15. Okamoto S, Miyakawa Y, Smith J, et al. Open-label, dose-titration and continuation study to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of anagrelide in treatment-naive Japanese patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2013;97(3):360–8. doi: 10.1007/s12185-013-1265-4.

Early Response and Long-Term Outcomes of Ruxolitinib Therapy in Myelofibrosis: Multicenter Retrospective Study in 10 Centers of the Russian Federation

EG Lomaia1, NT Siordiya1, OM Senderova2, OE Ochirova3, EB Zhalsanova3, AYu Furtovskaya1, GP Dimov4, MG Pozina4, OYu Li5, KB Trizna6, MA Mikhalev7, EV Sokurova8, AA Otmorskaya9, AS Khazieva10, VV Ust’yantseva11, YuD Rogovaya1, AYu Zaritskey1

1 VA Almazov National Medical Research Center, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341

2 Irkutsk Regional Clinical Hospital, 100 Yubileinyi microdistrict, Irkutsk, Russian Federation, 664049

3 NA Semashko Republican Clinical Hospital, 12 Pavlova str., Ulan-Ude, Russian Federation, 670031

4 Municipal Clinical Hospital No. 1, 16 Vorovskogo str., Chelyabinsk, Russian Federation, 454048

5 Sakhalin Regional Clinical Hospital, 430 Mira pr-t, Yuzhno-Sakhalinsk, Russian Federation, 693004

6 Tomsk Regional Clinical Hospital, 96 Ivana Chernykh str., Tomsk, Russian Federation, 634063

7 Krasnoyarsk Interdistrict Clinical Hospital No. 7, 4 Akademika Pavlova str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660003

8 Vladivostok Polyclinic No. 4, 5 Voropaeva str., Vladivostok, Russian Federation, 690000

9 Regional Clinical Hospital, 1 Lyapidevskogo str., Barnaul, Russian Federation, 656024

10 Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, 3A Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022

11 Railway Clinical Hospital, the Chelyabinsk Railway Station, 41 Tsvillinga str., Chelyabinsk, Russian Federation, 454000

For correspondence: Nadiya Tamazovna Siordiya, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341; e-mail: siordian@list.ru

For citation: Lomaia EG, Siordiya NT, Senderova OM, et al. Early Response and Long-Term Outcomes of Ruxolitinib Therapy in Myelofibrosis: Multicenter Retrospective Study in 10 Centers of the Russian Federation. Clinical oncohematology. 2020;13(3):335–45 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345


ABSTRACT

Aim. To assess the efficacy of targeted therapy with ruxolitinib in patients with myelofibrosis in real clinical practice in Russia. To determine the prognostic value of spleen reduction in the early stages of ruxolitinib treatment and its effect on overall survival.

Materials & Methods. The present retrospective study was based on the data of 10 centers of Russia. It included 56 myelofibrosis (primary or post-polycythemic and post-thrombocythemic) patients who received ruxolitinib. The median age of patients was 56 years (range 26–76 years). Most of them (59 %) were considered intermediate-1 risk according to DIPSS and had massive splenomegaly (80 %), and constitutional symptoms (86 %). The initial drug dose was 30 mg per day in 64 % of cases, and the level of thrombocytes was ≥ 200 × 109/L in 61 % of patients. The spleen size was evaluated by palpation.

Results. By the start of data collection most of patients (79 %) had been treated with ruxolitinib. In no case therapy was withdrawn for the reason of drug toxicity. On ruxolitinib constitutional symptoms were reversed in 70 %, 87 %, and 98 % of patients by months 1, 3 and 6, respectively. In 36 % and 46 % of patients by months 3 and 6, respectively, ≥ 50 % decrease in spleen size was observed. Overall, in 31 % and 27 % of cases the size of the spleen decreased by less than 25 % by months 3 and 6, respectively. The factors affecting the changes in spleen size have not been identified. The probability of overall survival by years 2 and 5 of follow-up was 97 % and almost 70 %, respectively. This parameter was significantly affected by the extent of spleen size reduction by month 3 of follow-up as well as by its initial size.

Conclusion. Ruxolitinib shows high efficacy for both decrease of general myelofibrosis symptoms and reduction in spleen size. The extent of spleen reduction is an important prognostic factor. In patients with insufficient spleen reduction an increase in drug dose is advisable. If it is not possible, alternative methods of treatment should be sought.

Keywords: myelofibrosis, ruxolitinib, spleen size changes, constitutional symptoms, overall survival.

Received: January 31, 2020

Accepted: May 15, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T, et al. One Thousand Patients With Primary Myelofibrosis: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.

  2. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514–22. doi: 10.3324/haematol.12828.

  3. Harrison CN, Mesa RA, Kiladjian JJ, et al. Health-related quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol. 2013;162(2):229–39. doi: 10.1111/bjh.12375.

  4. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/NEJMoa1110557.

  5. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.

  6. Miller CB, Komrokji RS, Mesa RA, et al. Practical Measures of Clinical Benefit With Ruxolitinib Therapy: An Exploratory Analysis of COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(8):479–87. doi: 10.1016/j.clml.2017.05.015.

  7. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.

  8. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  9. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.

  10. Джакави® (инструкция по медицинскому применению). Novartis Pharma, AG (Швейцария). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi Ссылка активна на 15.05.2020.[Jakavi® (package insert). Novartis Pharma, AG, Switzerland. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi__38878. (accessed 15.05.2020) (In Russ)]

  11. Verstovsek S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 2012;120(6):1202–9. doi: 10.1182/blood-2012-02-414631.

  12. Vannucchi AM, Kantajian HM, Kiladjian JJ, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.

  13. Mesa RA, Verstovsek S, Gupta V, et al. Effects of ruxolitinib treatment on metabolic and nutritional parameters in patients with myelofibrosis from COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(4):214–21.e1. doi: 10.1016/j.clml.2014.12.008.

  14. Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib: an independent study on 408 patients with myelofibrosis. Oncotarget. 2017;8(45):79073–86. doi: 10.18632/oncotarget.18674.

  15. Palandri F, Tiribelli M, Benevolo G, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in intermediate-1 IPSS risk myelofibrosis patients: Results from an independent study. Hematol Oncol. 2018;36(1):285–90. doi: 10.1002/hon.2429.

  16. Palandri F, Catani L, Bonifacio M, et al. Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis: impact of age and genotype. A multicentre study on 291 elderly patients. Br J Haematol. 2018;183(1):35–46. doi: 10.1111/bjh.15497.

  17. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi A, et al. Fedratinib (FEDR) in myelofibrosis (MF) patients previously treated with ruxolitinib (RUX): A reanalysis of the JAKARTA-2 study. HemaSphere. 2019;3:671–72. doi: 10.1097/01.hs9.0000564100.83392.c9.

  18. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Comorbidity and Personalized Treatment of Multiple Myeloma in Real Clinical Practice

NV Skvortsova1, IB Kovynev1, KV Khalzov1, TI Pospelova1, IN Nechunaeva2

1 Novosibirsk State Medical University, 52 Krasnyi pr-t, Novosibirsk, Russian Federation, 630091

2 Municipal Clinical Hospital No. 2, 21 Polzunova str., Novosibirsk, Russian Federation, 630051

For correspondence: Nataliya Valer’evna Skvortsova, MD, PhD, 52 Krasnyi pr-t, Novosibirsk, Russian Federation, 630091; Tel.: 8(905)955-59-91; Fax: 8(383)279-94-06; e-mail: nata_sk78@mail.ru

For citation: Skvortsova NV, Kovynev IB, Khalzov KV, et al. Comorbidity and Personalized Treatment of Multiple Myeloma in Real Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2020;13(3):322–34 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-322-334


ABSTRACT

Aim. To study incidence and structure of comorbidity in multiple myeloma (MM) patients depending on their age; to determine its effect on overall survival, efficacy, and safety of the first-line therapy in real clinical practice.

Materials & Methods. Overall, 369 patients with newly diagnosed MM were enrolled in the trial from January 2012 to December 2017. Among them there were 134 men and 235 women hospitalized at the Unit of Hematology in the Novosibirsk Municipal Clinical Hospital No. 2. Median age of patients was 67 years (range 32–82 years).

Results. The analyzed patients were divided into three age groups: the first group of young/middle age (32–59 years) (n = 105), the second group of elderly patients (60–74 years) (n = 186), and the third group of old age (≥ 75 years) (n = 78). In each patient prior to chemotherapy the comorbidity spectrum was identified and CIRS-G, CCI, and MCI comorbidity scores were calculated. Patients with newly diagnosed MM in real clinical practice prove to have high and increasing with age comorbidity incidence (91 % in patients of young/middle age, 97,7 % and 100 % in patients of elderly and old age, respectively). Comorbidity significantly reduces overall survival (OS) of MM patients. Important OS predictors are rhythm and conduction disorder (odds ratio, OR, 2.762; < 0.002), chronic pancreatitis (OR 1.864; < 0.001), exogenous constitutive obesity (OR 1.948; < 0.002), chronic obstructive pulmonary disease (OR 2.105; < 0.021), chronic kidney disease, stage С4–С5 (OR 2.255; < 0.003), and chronic heart failure, functional class II (OR 1.915; < 0.002). Highest importance in predicting OS, efficacy, and tolerance to chemotherapy in MM patients is attached to MCI score (OR 3.771; < 0.001). MM patients with high risk by MCI are characterized by lower rate and depth of response to the first-line therapy, shorter time before the first relapse, higher incidence of non-hematologic toxicity of grade ≥ 3, and therapy withdrawal or drug dose reduction.

Conclusion. Comorbidity assessment in MM patients is important for outcome prediction and treatment planning.

Keywords: multiple myeloma, comorbidity, comorbidity scores, overall survival, personalized treatment.

Received: April 2, 2020

Accepted: June 18, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Plummer С, Driessen C, Szabo Z, et al. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(3):26. doi: 10.1038/s41408-019-0183-y.

  2. National Cancer Institute. Cancer stat facts: myeloma 2017. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html (accessed 12.05.2020).

  3. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0) 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/С5х11.pdf (accessed 12.05.2020).

  4. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975–2014, Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014 (accessed 12.05.2020).

  5. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  6. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.

  7. Bianchi G, Munshi NC. Pathogenesis beyond the cancer clone(s) in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3049–58. doi: 10.1182/blood-2014-11-568881.

  8. Liwing J, Uttervall K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: Starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol. 2014;164(5):684–93. doi: 10.1111/bjh.12685.

  9. Bringhen S, Mateos MV, Zweegman S, et al. Age and organ damage correlate with poor survival in myeloma patients: Meta-analysis of 1435 individual patient data from 4 randomized trials. Haematologica. 2013:98(6):980–7. doi: 10.3324/haematol.2012.075051.

  10. Costa LJ, Brill IK, Omel J, et al. Recent trends in multiple myeloma incidence and survival by age, race, and ethnicity in the United States. Blood Adv. 2017;1(1):282–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2016002493.

  11. Hsu P, Lin T, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2015;94(50):1–7. doi: 10.1097/MD.0000000000002305.

  12. Holmstrom MO, Gimsing P, Abildgaard N, et al. Causes of early death in multiple myeloma patients who are ineligible for high-dose therapy with hematopoietic stem cell support: A study based on the nationwide Danish Myeloma Database. Am J Hematol. 2015;90(4):E73–E74. doi: 10.1002/ajh.23932.

  13. Chen YK, Han SM, Yang Y, et al. Early mortality in multiple myeloma: Experiences from a single institution. Hematology. 2016;21(7):392–8. doi: 10.1080/10245332.2015.1101969.

  14. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28(5):1122–8. doi: 10.1038/leu.2013.313.

  15. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(7):1616–8. doi: 10.1038/leu.2015.33.

  16. Williams GR, Mackenzie A, Magnuson A, et al. Comorbidity in Older Adults with Cancer. J Geriatr Oncol. 2016;7(4):249–57. doi: 1016/j.jgo.2015.12.002.

  17. Романова Е.В. Влияние коморбидности на эффективность лечения пациентов с множественной миеломой. Сибирский медицинский журнал. 2015;134(3):54–7.[Romanova EV. The effect of comorbidity on the efficacy of treatment in patients with multiple myeloma. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2015;134(3):54–7. (In Russ)]

  18. Юрова Е.В., Семочкин С.В. Множественная миелома, осложненная сопутствующей кардиологической патологией. Гематология и трансфузиология. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146.[Yurova EV, Semochkin SV. Multiple myeloma complicated by concomitant cardiological pathology. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146. (In Russ)]

  19. Zhong Y-P, Zhang Y-Z, Liao A-J, et al. Geriatric Assessment to Predict Survival and Risk of Serious Adverse Events in Elderly Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients: A Multicenter Study in China. Chin Med J (Engl). 2017;130(2):130–4. doi: 10.4103/0366-6999.197977.

  20. Palumbo A, Bringhen S, Mateos M-V, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125(13):2068–74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187.

  21. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

  22. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/jco.2005.04.242.

  23. Bila J, Jelicic J, Djurasinovic V, et al. Prognostic effect of comorbidity indices in elderly patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(7):416–9. doi: 10.1016/j.clml.2015.03.004.

  24. Onec B, Okutan H, Albayrak M, et al. Comparative Evaluation of Common Comorbidity Scores and Freiburger Comorbidity Index as Prognostic Variables in a Real Life Multiple Myeloma Population. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(4):424–30. doi: 10.1007/s12288-015-0618-y.

  25. Kim SM, Kim MJ, Jung HA, et al. Comparison of the Freiburg and Charlson Comorbidity Indices in Predicting Overall Survival in Elderly Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. BioMed Res Intern. 2014;2014:1–11. doi: 10.1155/2014/437852.

  26. Pompei P, Ales KL, Mac Kenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.

  27. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005;106(8):2912–9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004.

  28. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tb02103.x.

  29. Kaplan MH, Feinstein AR. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chron Dis. 1974;27(7–8):387–404. doi: 10.1016/0021-9681(74)90017-4.

  30. Miller M, Towers A. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). May 1991. Available from: https://www.anq.ch/fileadmin/redaktion/deutsch/20121211_CIRSG_Manual_E.pdf (accessed 12.05.2020).

  31. Engelhardt M, Dold SM, Ihorst G, et al. Geriatric assessment in multiple myeloma patients: validation of the International Myeloma Working Group (IMWG) score and comparison with other common comorbidity scores. Haematologica. 2016;101(9):1110–9. doi: 10.3324/haematol.2016.148189.

  32. Engelhardt M, Domm AS, Dold SM, et al. A concise revised Myeloma Comorbidity Index as a valid prognostic instrument in a large cohort of 801 multiple myeloma patients. Haematologica. 2017;102(5):910–21. doi: 10.3324/haematol.2016.162693.

  33. Kleber M, Ihorst G, Terhorst M, et al. Comorbidity as a prognostic variable in multiple myeloma: comparative evaluation of common comorbidity scores and use of a novel MM-comorbidity score. Blood Cancer J. 2011;1(9):e35. doi: 10.1038/bcj.2011.34.

  34. Kleber M, Ihorst G, Gross B, et al. Validation of the Freiburg Comorbidity Index in 466 multiple myeloma patients and combination with the international staging system are highly predictive for outcome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(5):541–51. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.013.

  35. Mohammadi M, Cao Y, Glimelius I, et al. The impact of comorbid disease history on all-cause and cancer-specific mortality in myeloid leukemia and myeloma – a Swedish population-based study. BMC Cancer. 2015;15(1):850. doi: 10.1186/s12885-015-1857-x.

  36. Gregersen H, Vangsted A, Abildgaard N, et al. The impact of comorbidity on mortality in multiple myeloma: a Danish nationwide population- based study. Cancer Med. 2017;6(7):1807–16. doi: 10.1002/cam4.1128.

  37. Larocca A, Bringhen S, Evangelista A, et al. A simple score, based on geriatric assessment, improves prediction of survival, and risk of serious adverse events in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood. 2013;122(21):687. doi: 10.1182/blood.v122.21.687.687.

  38. Sarfati D, Gurney J, Stanley J, et al. Cancer-specific administrative data-based comorbidity indices provided valid alternative to Charlson and National Cancer Institute Indices. J Clin Epidemiol. 2014;67(5):586–95. doi: 1016/j.jclinepi.2013.11.012.

  39. Offidani M, Corvatta L, Polloni C, et al. Assessment of vulnerability measures and their effect on survival in a real- life population of multiple myeloma patients registered at Marche Region Multiple Myeloma Registry. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2012;12(6):423–32. doi: 10.1016/j.clml.2012.06.008.

  40. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  41. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842– doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.

  42. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.[Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]

  43. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

  44. S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Available from: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14._QuickReference_5x7.pdf (accessed 12.05.2020).

  45. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.

  46. Hari P, Romanus D, Luptakova K, et al. The impact of age and comorbidities on practice and outcomes in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in the era of novel therapies. J Geriatr Oncol. 2018;9(2):138–44. doi: 10.1016/j.jgo.2017.09.007.

  47. Dimopoulos MA, Terpos E, Niesvizky R, Palumbo A. Clinical characteristics of patients with relapse multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2015;41(10):827–35. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.07.005.

  48. Dimopoulos MA, Palumbo A, Hajek R, et al. Factors that influence health-related quality of life in newly diagnosed patients with multiple myeloma aged ≥ 65 years treated with melphalan, prednisone and lenalidomide followed by lenalidomide maintenance: Results of a randomized trial. Leuk Lymphoma. 2014;55(7):1489–97. doi: 10.3109/10428194.2013.847933.

  49. Chien JW, Chen XC, Chen XZ. Carbon monoxide diffusion capacity: how low can you go for hematopoietic cell transplantation eligibility. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(4):447–53. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.509.

  50. Labonte L, Iqbal T, Zaidi MA, et al. Utility of comorbidity assessment in predicting transplantation-related toxicity following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1039–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.06.019.

Treatment of Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas in Pregnancy

YaK Mangasarova1, AU Magomedova1, ES Nesterova1, LG Gorenkova1, FE Babaeva1, RG Shmakov2, SK Kravchenko1

1 National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

2 VI Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, 4 Akademika Oparina str., Moscow, Russian Federation, 117997

For correspondence: Yana Konstantinovna Mangasarova, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

For citation: Mangasarova YaK, Magomedova AU, Nesterova ES, et al. Treatment of Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas in Pregnancy. Clinical oncohematology. 2020;13(3):316–21 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-316-321


ABSTRACT

Background. The management of aggressive lymphomas in pregnancy depends on the time of diagnosis and immunomorphological variant of tumor. The rarity of aggressive lymphomas in pregnant women, the absence of consistent approaches to the treatment of such patients, the lack of data on physical growth of children as well as the incidence of newborns’ congenital and acquired pathology make this subject of vital importance.

Aim. To analyze the treatment results in patients with newly diagnosed aggressive lymphoma at different stages of pregnancy.

Materials & Methods. From 1993 to 2020 at the National Research Center for Hematology 74 pregnant women with lymphomas were treated. Aggressive tumors were detected in 17 (23 %) of them: primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma (n = 14), anaplastic large-cell lymphoma ALK+ (n = 1), high-grade B-cell lymphoma, unspecified (n = 1), and diffuse large B-cell lymphoma (n = 1). The median age of patients was 30 years (range 21–37 years). The median pregnancy stage on the diagnosis of aggressive lymphoma was 21 weeks (range 11–32 weeks).

Results. In 1 case on the diagnosis of aggressive lymphoma at 11 weeks gestation dexamethasone 8 mg daily was administered up to the second trimester of pregnancy, afterwards the patient received polychemotherapy. On the diagnosis of aggressive lymphoma in the second (n = 13) and third (n = 2) trimesters of pregnancy the patients received polychemotherapy followed by delivery. In the third trimester of pregnancy delivery was performed with subsequent polychemotherapy in 1 patient. There were born 18 babies (1 pregnancy was multifetal): 8 girls and 10 boys.

Conclusion. As a result of the chosen tactics and the work of interdisciplinary team of doctors all patients, who completed the treatment, are followed-up in complete remission. All born babies, despite chemotherapy and perinatal complications, are alive and develop without abnormalities.

Keywords: malignant lymphoproliferative disorders, chemotherapy, primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, pregnancy.

Received: April 1, 2020

Accepted: June 22, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Lishner M, Avivi I, Apperley JF, et al. Hematologic malignancies in pregnancy: management guidelines from an international consensus meeting. J Clin Oncol. 2016;34(5):501–8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4445.

  2. Ortega J. Multiple agent chemotherapy including bleomycin of non-Hodgkin’s lymphoma during pregnancy. Cancer. 1977;40(6):2829–35. doi: 1002/1097-0142(197712)40:6<2829::aid-cncr2820400613>3.0.co;2-i.

  3. Amit O, Barzilai M, Avivi I. Management of hematologic malignancies: special considerations in pregnant women. Drugs. 2015;75(15):1725–38. doi: 10.1007/s40265-015-0464-0.

  4. Perez CA, Amin J, Aguina LM, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma during pregnancy. Case Rep Hematol. 2012;2012:1–3. doi: 10.1155/2012/197347.

  5. Lee EJ, Ahn KH, Hong SC, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma in pregnancy may be associated with preterm birth. Obstet Gynecol Sci. 2014;57(6):526–9. doi: 10.5468/ogs.2014.57.6.526.

  6. Decker M, Rothermundt C, Hollander G, et al. Rituximab plus CHOP for treatment of diffuse large B-cell lymphoma during second trimester of pregnancy. Lancet Oncol. 2006;7(8):693–4. doi: 1016/s1470-2045(06)70797-5.

  7. Fiascone S, Datkhaeva I, Winer ES, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):240–3. doi: 10.3109/10428194.2015.1049168.

  8. Evens AM, Advani R, Lossos IS, et al. Lymphoma in pregnancy: excellent fetal outcomes and maternal survival in a large multicenter analysis. Blood. 2011;118(21):94. doi: 1182/blood.v118.21.94.94.

  9. Шмаков Р.Г., Ахмедова А.И., Полушкина Е.С. и др. Современные принципы ведения беременности у пациенток с лимфомами. Акушерство и гинекология. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48.[Shmakov RG, Akhmedova AI, Polushkina ES, et al. Modern principles of pregnancy management in patients with lymphomas. Akusherstvo i ginekologiia. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48. (In Russ)]

  10. Мангасарова Я.К., Барях Е.А., Воробьев В.И. и др. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных. Терапевтический архив. 2014;86(7):53–8.[Mangasarova YaK, Baryakh EA, Vorob’ev VI, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):53–8. (In Russ)]

  11. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. Eur J Cancer. 2006;42(2):126–40. doi: 10.1016/j.ejca.2005.10.014.

  12. Sica A, Vitiello P, Papa A, et al. Use of Rituximab in NHL Malt Type Pregnant in I° Trimester for Two Times. Open Med (Wars). 2019;14:757–60. doi: 10.1515/med-2019-0087.

  13. Cohen-Kerem R, Nulman I, Abramow-Newerly M, et al. Diagnostic radiation in pregnancy: perception versus true risks. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(1):43–8. doi: 10.1016/S1701-2163(16)32039-4.

  14. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol. 2005;6(5):328–33. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70169-8.

  15. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al. Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol. 2013;14(7):e275–e282. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70589-2.

  16. Testa AC, De Blasis I, Di Legge A, et al. Burkitt’s lymphoma of the breast metastatic to the ovary diagnosed during pregnancy. Ultras Obstet Gynecol. 2013;42(3):364–6. doi: 10.1002/uog.12533.

  17. El-Messidi A, Patenaude V, Abenhaim HA. Incidence and outcomes of women with non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy: A population-based study on 7.9 million births. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(4):582–9. doi: 10.1111/jog.12597.

  18. Framarino-dei-Malatesta M, Sammartino P, Napoli A. Does anthracycline-based chemotherapy in pregnant women with cancer offer safe cardiac and neurodevelopmental outcomes for the developing fetus? BMC Cancer. 2017;17(1):777. doi: 10.1186/s12885-017-3772-9.

  19. Peterson C, Lester DR Jr, Sanger W. Burkitt’s lymphoma in early pregnancy. J Clin Oncol. 2010;28(9):e136–e138. doi: 10.1200/JCO.2009.24.6355.

  20. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma. 2001;2(3):173–7. doi: 10.3816/clm.2001.n.023.